專利名稱：：顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種包括非脂質(zhì)載劑的顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物，其用途以及其制造方法。
背景技術(shù)：
：人消費用水包油乳液廣泛用在食品工業(yè)中。由于乳液具有非均相本性，因此所有乳液基本上都是不穩(wěn)定的。上述乳液時常存在的問題為物理儲存穩(wěn)定性，另一個問題是微生物的降解。因此，各種水包油乳液常在使用前短時間內(nèi)來制備，而不是儲存很長時間。上述缺陷特別阻礙了其在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，在該應(yīng)用領(lǐng)域，對純度、儲存過程中的可接受降解過程以及便于用戶使用的要求基本上比食品領(lǐng)域更苛刻。發(fā)明目的本發(fā)明試圖通過提供一種用于制備水包油乳液的方案來克服上述問題中的一個或數(shù)個，所述方案長期儲存穩(wěn)定，并且易于在藥學(xué)工業(yè)中所用的標(biāo)準(zhǔn)化和非標(biāo)準(zhǔn)化工業(yè)過程中操作。通過如下本發(fā)明的內(nèi)容、其優(yōu)選實施方式以及所附的權(quán)利要求書顯然得到本發(fā)明的其它目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物，所述組合物包括顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑和在所述載劑上的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑，當(dāng)與水性接枝接觸時所述乳液能從所述載體上釋放出來，從而形成在所述介質(zhì)中的水包油乳液。本發(fā)明的藥理學(xué)活性試劑可以是任何適于以水包油乳液形式施予的試劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，本發(fā)明組合物的微粒尺寸由所述載體的微粒尺寸來決定，所述組合物基本上由多個微粒組成，每個微粒包括僅有水包油乳液粘著于其上的單個載劑微粒。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，本發(fā)明組合物的微粒尺寸由兩個或更多個微粒的容量來決定，每個微粒包括水包油乳液粘著于其上從而形成更大聚集體的單個載劑微粒。優(yōu)選本發(fā)明的顆粒狀脂質(zhì)組合物會自由流動，從而能夠在藥學(xué)工業(yè)屮所用的設(shè)備中進行加工。根據(jù)本發(fā)明的基本方面，本發(fā)明組合物的微粒的平均重量優(yōu)選為10mg或更輕，更優(yōu)選為lmg或更輕，最優(yōu)選為0.1mg或更輕。根據(jù)本發(fā)明的另一基本方面，較大尺寸的載劑被用于使木發(fā)明組合物的微粒的平均重量大于5mg或10mg或甚至50mg。本發(fā)明的重要方面在于，所述載劑不能溶于水包油乳液中或以其它方式實質(zhì)上被所述乳液影響，這是水包油乳液在儲存時基本上維持不變并且在與水性介質(zhì)接觸時從所述載劑中釋放出來的前提條件。本發(fā)明的水包油乳液包括非極性脂質(zhì)和油脂乳化劑。用于摻入本發(fā)明組合物中的適當(dāng)水包油乳液(包括非極性脂質(zhì)和油脂乳化劑)公開在美國專利6,517,883(Herslof等)、6,355,693(Herslof等)和5,688,528(Carlsscm等)中，上述專利文獻通過引用插入本文。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，水包油乳液包括藥學(xué)上可接受賦性劑，諸如抗氧化劑、著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明的非極性脂質(zhì)優(yōu)選為甘油三酸酯，其在室溫下為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)，選自天然油、半合成油和合成油。天然油優(yōu)選主要由如下組成，即超過卯重量°/。為，優(yōu)選超過95重量％為，丙三醇棕櫚酸酯、丙三醇油酸酯、丙三醇亞油酸酯、丙三醇亞麻酸酯和丙三醇硬脂酸酯。最優(yōu)選的是棕櫚油及其等價糖果用油脂，諸如椰子油、棕櫚核油、可可脂；部分氫化的大豆油；部分氫化的油菜籽油；向日葵油及其等價液體植物油，諸如大豆油、油菜籽油、紅花油、橄欖油、玉米油、落花生油、亞麻子油、米糠油和芝麻油；動物脂肪和油、諸如魚油、乳脂、豬油、牛脂、其餾分及其混合物。非極性脂質(zhì)與乳化劑的重量比優(yōu)選為6:1至60:1，更優(yōu)選匁10:1至30:1。本發(fā)明的油脂乳化劑可以是天然的或合成的原料，包括半合成原料。特別優(yōu)選的乳化劑選自甘油一酸酯和甘油二酸酯，具體為月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、其混合物及其酸酯，具體為其乙酸酯；脫水山梨醇酯和聚山梨酸酯；聚丙三醇酯；蔗糖酯；丙二醇單脂肪酸酯；乳酸酯、琥珀酸酯、水果酸酯；卵磷脂；特異性膜脂質(zhì)，諸如磷脂、半乳糖脂和神經(jīng)鞘脂類。本發(fā)明的乳化劑優(yōu)選選自含有磷脂的原料，諸如大豆卵磷脂，和含有半乳糖脂的原料，諸如經(jīng)分餾的燕麥油，其中最優(yōu)選含有半乳糖脂的原料。優(yōu)選含有半乳糖脂的原料包括20重量％至30重量％的半乳糖脂(主要是二半乳糖二酰基丙三醇(digalactodiacylglycerol))和10重量％至15重量％的其它極性脂質(zhì)。本發(fā)明的載劑優(yōu)選為植物原料或無機原料。優(yōu)選地，載劑能夠至少通過胃腸道的上部而基本上未發(fā)生變化。根據(jù)一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的載劑基本上不溶于水，但與水接觸會溶脹。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，木發(fā)明的載劑部分或全部溶于水中。優(yōu)選的載劑包括淀粉、經(jīng)改性的淀粉(諸如預(yù)膠凝淀粉)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、纖維素衍生物(諸如羥甲基丙基纖維素和甲基纖維素)、甘露醇、山梨醇、無水乳糖、活性碳、其它來自植物的材料(諸如來自燕麥糠、米殼、磨碎種粒等)、樹膠(諸如阿拉伯樹膠)、膠質(zhì)、黃原膠和角叉膠。除了有機載劑材料以外，用在藥學(xué)工業(yè)中的無機載劑材料，諸如氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣二水合物、無定性硅土，可用在某些應(yīng)用中。還可以使用合成聚合物的微?；虬ê铣删酆衔锏奈⒘Ｗ鳛檩d劑，諸如聚(y羥基丁酸酯)、聚乳酸酯、聚乙交酯、聚(丙交酯，乙交酯)和甲基丙烯酸酯。美國專利6，268，434公開的聚合物無紡材料等也可用作載劑。使用本發(fā)明載劑材料的混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。原則上，任何藥學(xué)上可接收的固體顆粒狀載劑材料都可以使用，條件是所述材料不會與水包油乳液以不可逆方式發(fā)生相互作用(至少沒有發(fā)生實質(zhì)程度的相互作用)，這會抑制所述水包油乳液在與水性接觸時釋放出來，以形成在所述水性介質(zhì)中的水包油乳液。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包括0.1重量％至90重量％的水包油乳液和10重量％至99.9重量％的載劑；更優(yōu)選地，包括0.5重量。/。至60重量％的水包油乳液和99.5重量％至40重量％的載劑；甚至更優(yōu)選地，包括0.5重量％至40重量％，最優(yōu)選至30重量％的水包油乳液和60重量％,最優(yōu)選70重量％至99.5重量％的載劑。本文中的術(shù)語"水性介質(zhì)"包括水和諸如氯化鈉的鹽和/或諸如葡萄糖的有機化合物的水性溶液，以及胃液。優(yōu)選地，組合物與水性介質(zhì)在低于75'C，更優(yōu)選低于50'C，甚至更優(yōu)選低于40'C，最優(yōu)選在約35。C的溫度下接觸時，釋放多于50重量％，更優(yōu)選多于75重量％的水包油乳液。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，本發(fā)明的組合物與水性介質(zhì)接觸所形成乳液的平均微粒尺寸(數(shù)均)大于與同一種介質(zhì)接觸用于制備本發(fā)明組合物所用乳液的平均微粒尺寸，超過部分小于30%，優(yōu)選小于15%，最優(yōu)選小于10%。本發(fā)明還公開了一種制備顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物的方法，所述組合物包括顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑和水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑，所述乳液被置于所述載劑上并且當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時能夠從所述載劑中釋放出來，從而形成在所述介質(zhì)中的水包油乳液，所述方法包括如下步驟(a)提供液體形式的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑；(al)或者提供液體形式的水包油乳液和藥理學(xué)活性試劑；(a2)使所述試劑溶解和/或分散在(al)乳液中；(b)提供顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑；(c)將(a)或(a2)中的水包油乳液在一段時間內(nèi)添加到所述載劑中，同時攪拌所述載劑，以得到所述顆粒狀脂質(zhì)組合物。優(yōu)選在30'C至75'C的溫度下提供水包油乳液。還優(yōu)選將載劑和在添加乳液過程中由載劑形成的產(chǎn)物冷卻，從而使所述載劑和產(chǎn)物的溫度低于30'C。本發(fā)明的方法可以包括如下額外步驟(d)例如通過篩分由所述顆粒狀脂質(zhì)組合物中分離出一部分限定尺寸的微粒。本發(fā)明的組合物可原樣用作例如藥物，例如被裝入藥袋中，所述藥袋含有一定量所述組合物。對于給藥，患者打開藥袋，將其中所容物倒入大口杯或飲水玻璃杯中的適當(dāng)體積水中，等待形成乳液，并將其服下。或者，一定量的本發(fā)明組合物可被裝入可吞咽的凝膠或其它膠囊中。根據(jù)本發(fā)明進一步優(yōu)選的方面，一定量的本發(fā)明組合物與藥學(xué)賦性劑混合，該混合物被裝入片劑壓機中，以生產(chǎn)藥片。藥學(xué)賦性劑優(yōu)選包括易于在水溶液(包括胃液)中崩解的壓片助劑。為了這個目的，片劑可以包括崩解劑，諸如羥基乙酸淀粉納、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮?？梢砸猿Ｒ?guī)方式，例如通過糖包衣，對片劑進行包衣，從而使其更易吞咽。因為它們對水性介質(zhì)的敏感性，注意在涂敷糖包衣以前在片劑上提供密封，諸如提供常規(guī)片膠、HPMC和聚乙酸乙烯基鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalatePVAP)密封。在壓縮(優(yōu)選直接壓縮)形成片劑的過程中，為了盡可能保持與藥學(xué)賦性劑混合的本發(fā)明組合物的物理結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選使用低壓縮力，從而使片劑具有約2kp至約10kp，更優(yōu)選具有約2kp至6kp的抗碎強度。根據(jù)進一步優(yōu)選的方面，具有如下形式的本發(fā)明組合物包有腸衣自由流動微粒或上述微粒的自由流動聚集體、裝有上述微?；蚓奂w的凝膠或其它膠囊或由上述微粒或聚集體形成的片劑。自由流動的微粒或聚集體優(yōu)選在流體床反應(yīng)器上包衣。適當(dāng)?shù)哪c衣，諸如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯基鄰苯二甲酸酯、三乙醇胺醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基醋酸纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸的共聚物，將延長本發(fā)明組合物和胃酸之間的接觸，并且/或者保護胃粘膜免受組合物中各組分的刺激。本發(fā)明還公開了將藥理學(xué)活性試劑施予患者的方法，所述方法包括(p)使得形成水包油乳液；(:)使患者吞咽步驟中形成的乳液。施予方法可以包括額外的步驟I:例如通過過濾從水包油乳液中分離載劑，從而將所述載劑保持在過濾器中；如果所述載劑的比重分別大于水或水性介質(zhì)的比重，則將所述載劑沉淀出來；如果所述載劑的比重分別小于水或水性介質(zhì)的比重，則將其撇去?，F(xiàn)在通過大量非限制性實施方式更詳細(xì)地描述本發(fā)明。具體實施例方式本文中所有百分率和比率以重量計。示例性非脂質(zhì)載劑材料。表1中列出了大量市面上可得示例性非脂質(zhì)載劑材料。表1.非脂質(zhì)載劑材料<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>Veghel，Netherlands;2Stockholm，Sweden;jDartfort，Kent,UK;DecaturIL,U.S.A.;5Frankftirt(Main),Germany;6BridgewaterNJ,U.S.A.;7CranburyNJ，U.S.A.;8NewCastleDE，U.S.A.;9RoquetteGmbH，F(xiàn)rankflirt，Germany;10RothschildWI,U.S.A.;uDiv.ofHerculesInc.,WilmingtonDE，U.S.A。實施例1制備本發(fā)明組合物的示例性方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明中所用的水包油脂質(zhì)乳液通過如下方法制備采用強力機械混合器，諸如T18ULTRA-TURRAX(IKAWerkeGmbH&Co.KG,Staufen,Germany)，將一定量的己溶解了和/或分散了藥學(xué)活性試劑的油(諸如棕櫚油)，乳化劑(諸如經(jīng)分餾的燕麥油)和水混合?；蛘?，藥學(xué)活性試劑可以溶解在和/或分散在油、乳化劑和水的任意一種之中，或者在混合階段時溶解和/或分散在形成的水包油脂質(zhì)乳液中。將一定量的乳液滴加到在玻璃燒瓶中的一定量載劑中，同時每隔一段時間緩緩搖動燒瓶。添加結(jié)束后，采用刮勺攪拌混合物，直到外觀為均相。實施例2本發(fā)明苯妥英組合物的制備方法。將苯妥英粉末(5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，一種抗癲癇藥物；3.0g)加入水包油乳液中，其中100ml水包油乳液由40g棕櫚油、3gEB05004K半乳卵磷脂(galactolecithin)(LTPLipidTechnologyProviderAB，Karlshamn,Sweden)和57ml水制成，同時采用T18ULTRA-TURRAX⑧裝置進行攪拌。攪拌10分鐘后，將混合物倒入300g微晶纖維素(AvicelPH102,載劑)中同時用手?jǐn)嚢琛K狀產(chǎn)物冷卻至5'C，放入連接到搖動機上的大型篩布No.14篩網(wǎng)(篩孔1.4mm)中同時手動使較大的聚集體篩分/瓦解。將顆粒狀產(chǎn)品儲存在冰箱中。患有癲癇癥成人的日常維持劑量通常為約300mg苯妥英。該劑量可以通過如下方式給予患者將10g顆粒狀產(chǎn)品倒入含有約200ml水的容器(諸如杯子或飲用玻璃杯)中，從而釋放出水包油乳液和藥物，并使患者飲用所形成的混濁產(chǎn)品。如果硫酸鈣二水合物或無定型硅土作為載劑替代纖維素，則上述載劑的高比重使它們沉淀在容器中，結(jié)果患者易于輕輕倒出所容物或?qū)⑷萜鞯箍战咏撞?，同時避免攝入載劑。根據(jù)本發(fā)明施予苯妥英對胃腸道具有有益影響，因為已知苯妥英與其它類型的藥物一樣如果長期有規(guī)律的服用會剌激胃腸道粘膜。實施例3.適于摻入藥理學(xué)活性試劑的本發(fā)明組合物的制備方法(a)將由40%的棕櫚油和3%的EB05004K半乳卵磷脂制成的水包油乳液以3:7的比率加入Aerosi1⑧200(批次3722AA-2(Degussa))中同時緩緩攪拌。得到粉末狀產(chǎn)物。(b)將由40%的棕櫚油和3%的EB05004K半乳卵磷脂制成的水包油乳液以1:1的比率加入羥丙基甲基纖維素(HPMC，PharmaCoat615批次307412Shin-EtsuChemicalCo，Ltd.,Japan)同時緩緩攪拌。得到粉末狀產(chǎn)物。實施例4.由實施例3的粉末狀產(chǎn)物釋放水包油乳液將10g單獨產(chǎn)物(a或b)倒入100ml水中，同時用手?jǐn)嚢琛?a)在添加水(22'C)后開始10分鐘期間所觀察到的釋放很少。與此相反，在60°C溫度的水中，釋放良好。顯微鏡觀察到，存在較大和較小的油滴以及聯(lián)合區(qū)域。在629g下進行輕度離心，使得底層為硅膠微粒，中間層為小顆和較大顆油狀微粒，并且頂層帶較少白色。微量離心得到底層、清澈的中間層和發(fā)白的頂層。(b)在添加水(22°C)后開始10分鐘期間所觀察到的釋放很少。可以看見大塊液體材料。在60°C釋放良好，但比組合物(a)慢。顯微鏡觀察到各種尺寸的幾顆微粒。在629g下進行輕度離心，得到不透明的液體，其中白色頂層具有眾多微粒。在14000g下進行微量離心，正如在輕度離心一樣得到兩相；未觀察到底層。權(quán)利要求1.一種顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物，所述組合物包括顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑和在所述載劑上的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑，當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時所述乳液能從所述載劑上釋放出來，從而形成在所述介質(zhì)中的水包油乳液。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物的微粒尺寸由所述載劑的微粒尺寸來決定，所述組合物基本上由多個微粒組成，各個微粒包括僅有水包油乳液粘著于其上的單個載劑微粒。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其為自由流動形式的組合物。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物的微粒尺寸由兩個或更多個微粒的容量來決定，各個微粒包括僅有水包油乳液粘著于其上從而形成更大聚集體的單個載劑微粒。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其為自由流動形式的組合物。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述載劑不溶于所述水包油乳液中。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述水包油乳液包括非極性脂質(zhì)和油脂乳化劑。8.如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的組合物，其中，所述水包油乳液包括一種或更多種藥學(xué)上可接受賦性劑。9.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的組合物，其中，所述非極性脂質(zhì)是甘油三酸酯，其在室溫下為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)，選自天然油、半合成油、合成油及其混合物。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，大于90重量％的所述天然油為甘油棕櫚酸酯、甘油油酸酯、甘油亞油酸酯、甘油亞麻酸酯和/或甘油硬脂酸酯。11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述天然油選自棕櫚油及其等價糖果用油脂，諸如椰子油、棕櫚核油、可可脂；部分氫化的大豆油；部分氫化的油菜籽油；向日葵油及其等價液體植物油，諸如大豆油、油菜籽油、紅花油、橄欖油、玉米油、落花生油、亞麻子油、米糠油和芝麻油；動物脂肪和油、諸如魚油、乳脂、豬油、牛脂、其餾分及其混合物。12.如權(quán)利要求1至11中任意一項所述的組合物，其中，所述非極性脂質(zhì)與乳化劑的重量比優(yōu)選為6:l至60:1。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述非極性脂質(zhì)與乳化劑的重量比優(yōu)選為10:l至30:1。14.如權(quán)利要求1至13中任意一項所述的組合物，其中，所述乳化劑選自天然乳化劑和合成乳化劑，包括半合成乳化劑，和其混合物。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述乳化劑選自甘油一酸酯和甘油二酸酯，具體為月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸，其混合物及其酸酯，特別是其乙酸酯；脫水山梨醇酯和聚山梨酸酯；聚丙三醇酯；蔗糖酯；丙二醇單脂肪酸酯；乳酸酯、琥珀酸酯、水果酸酯；卵磷脂；特異性膜脂質(zhì)，諸如磷脂、半乳糖脂和神經(jīng)鞘脂類；及其混合物。16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述乳化劑選自含有磷脂的原料，諸如大豆卵磷脂。17.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述乳化劑選自含有半乳糖脂的原料，諸如經(jīng)分餾的燕麥油。18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述含有半乳糖脂的原料包括20重量％至30重量％的半乳糖脂和10重量％至15重量％的其它極性脂質(zhì)。19.如權(quán)利要求1至18中任意一項所述的組合物，其中，所述載劑源自植物或無機物。20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中，所述載劑選自淀粉，經(jīng)改性的淀粉，諸如預(yù)膠凝淀粉，微晶纖維素，粉末狀纖維素，纖維素衍生物，諸如羥甲基丙基纖維素和甲基纖維素，甘露醇，山梨醇，無水乳糖，活性碳，其它來自植物的材料，諸如來自燕麥糠、米殼、磨碎種粒等的原料，樹膠，諸如阿拉伯樹膠，膠質(zhì)，黃原膠和角叉膠。21.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中，所述載劑選自氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣二水合物、無定型硅土。22.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中，所述載劑包括合成聚合物。23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述合成聚合物包括聚(y羥基丁酸酯)、聚乳酸酯、聚乙交酯、聚(丙交酯，乙交酯)和甲基丙烯酸酯。24.如權(quán)利要求1至23中任意一項所述的組合物，其中，所述載劑能夠通過胃腸道的上部而基本上未發(fā)生改變。25.如權(quán)利要求1至24中任意一項所述的組合物，其中，所述載劑基本上不溶于水中，但可以與水接觸溶脹。26.如權(quán)利要求1至24中任意一項所述的組合物，其中，所述載劑部分或全部溶于水中。27.如權(quán)利要求1至26中任意一項所述的組合物，所述組合物包括0.1重量％至90重量％的水包油乳液和10重量％至99.9重量％的載劑。28.如權(quán)利要求27所述的組合物，所述組合物包括0.5重量％至60重量％的水包油乳液和40重量％至99.5重量％的載劑。29.如權(quán)利要求27所述的組合物，所述組合物包括0.5重量％至40重量％的水包油乳液和60重量％至99.5重量％的載劑。30.如權(quán)利要求27所述的組合物，所述組合物包括0.5重量％至30重量％的水包油乳液和70重量％至99.5重量％的載劑。31.如權(quán)利要求1至30中任意一項所述的組合物，所述組合物在低于75-C的溫度下與水性介質(zhì)接觸時能夠釋放超過50重量％的水包油乳液。32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其中，所述釋放溫度低于50'C。33.—種制備顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物的方法，所述組合物包括顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑和水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑，所述乳液被置于所述載劑上并且當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時能夠從所述載劑中釋放出來，從而形成在所述介質(zhì)中的水包油乳液，所述方法包括如下步驟(a)提供液體形式的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的藥理學(xué)活性試劑；(al)或者提供液體形式的水包油乳液和藥理學(xué)活性試劑；(a2)使所述試劑溶解和/或分散在(al)乳液中；(b)提供顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑；(c)將(a)或(a2)中的水包油乳液在一段時間內(nèi)添加到所述載劑中，同時攪拌所述載劑，以得到所述顆粒狀脂質(zhì)組合物。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中在3(TC至75。C的溫度下添加水包油乳液。35.如權(quán)利要求34所述的方法，所述方法包括將所述載劑和在添加乳液過程中由所述載劑形成的產(chǎn)物冷卻，從而將所述載劑和產(chǎn)物的溫度保持在低于3(TC。36.如權(quán)利要求33至35中任意一項所述的方法，所述方法包括步驟(d)，由所述顆粒狀脂質(zhì)組合物中分離出一部分限定尺寸的微粒。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述分離通過篩分。38.如權(quán)利要求33至37中任意一項所述的方法，所述方法包括步驟(e)，對所述顆粒狀脂質(zhì)組合物進行包衣。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，提供在所述組合物上的所述包衣為腸衣或糖衣。40.如權(quán)利要求1至32中任意一項所述組合物作為藥物的用途。41.一種藥袋，所述藥袋裝有權(quán)利要求1至32中任意一項所述的組合物。42.—種膠囊，所述膠囊狀有權(quán)利要求1至32中任意一項所述的組合物。43.—種制備藥學(xué)片劑的方法，所述方法包括(i)將權(quán)利要求1至32中任意一項所述的組合物與藥學(xué)賦性劑干混，從而形成自由流動的混合物；(ii)將所述混合物添加到片劑壓機中；(iii)壓縮所述混合物，以形成片劑。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中，控制步驟(iii)中的壓縮力，從而使片劑具有約2kp至約10kp的抗碎強度。45.如權(quán)利要求43或44所述的方法，所述方法包括步驟(iv)，對所述片劑進行包衣。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中，提供在所述片劑上的所述包衣為腸衣或糖衣。47.—種將藥理學(xué)活性試劑施予患者的方法，所述方法包括(o)使權(quán)利要求1至32中任意一項所述組合物與水或水性介質(zhì)接觸；(p)使得所述組合物形成水包油乳液；(q)使患者吞咽步驟(p)中形成的乳液。48.如權(quán)利要求47所述的方法，所述方法包括額外的步驟(r)，從所述水包油乳液中分離所述載劑。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，通過沉淀所述載劑進行分離。50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，通過過濾以使所述載劑保留在過濾器上進行分離'51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，通過將所述載劑撇去進行分離。全文摘要本發(fā)明公開了一種顆粒狀脂質(zhì)藥學(xué)組合物，所述組合物包括顆粒狀固體非脂質(zhì)載劑和在所述載劑上的水包油乳液。所述乳液包括溶解的或分散的藥理學(xué)活性試劑。所述水包油乳液當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時從所述載劑上釋放出來，從而形成在所述介質(zhì)中的水包油乳液。本發(fā)明還公開了制備所述組合物和含有所述組合物的片劑的方法；公開了裝有所述組合物的藥袋和膠囊；公開了所述組合物和所述片劑作為藥物的用途；并公開將所述組合物施予患者的方法。文檔編號A61K9/48GK101365491SQ200680033824公開日2009年2月11日申請日期2006年9月11日優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日發(fā)明者安娜·科恩菲爾德特,本格特·赫斯勒夫,波爾·廷瓦爾申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司