專利名稱：：一種鹽酸埃羅替尼晶型a的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化工制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體地，涉及一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法。
背景技術(shù)：
：同一種元素或化合物在不同條件下生成結(jié)構(gòu)、形態(tài)、物性完全不同的的晶體的現(xiàn)象，稱為多晶型現(xiàn)象。多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在，多晶型藥物的結(jié)晶多屬于分子晶格，隨著工藝條件的不同而產(chǎn)生不同的晶型。同一藥物由于晶型的類型和純度的差異，使得藥物的物理性質(zhì)(如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)等)及穩(wěn)定性(晶型及化學(xué)穩(wěn)定性)可能存在顯著差異，因而對(duì)藥物的安全、有效性會(huì)產(chǎn)生影響。對(duì)于存在多晶型的原料藥，制備工藝的重點(diǎn)是目的晶型的制備(類型和純度)及晶型的重現(xiàn)性。因此，需在工藝中考察不同結(jié)晶條件(如不同極性、配比的重結(jié)晶溶劑，結(jié)晶速率、溫度、時(shí)間，不同的處理、干燥條件，如加料順序、攪拌速度等)下藥品的晶型差異。在不同的條件下，晶型易發(fā)生轉(zhuǎn)型，比如由不同溶劑重結(jié)晶而轉(zhuǎn)型的藥物有尼羹地平、法奠替丁、西咪替丁等藥物，改變環(huán)境溫度導(dǎo)致轉(zhuǎn)型的如曱氧氯普胺、巰基瞟呤、氯霉素、尼羹地平等。由此可見，工藝條件的選擇對(duì)制備純的、穩(wěn)定的晶型是非常重要的，也存在十分大的難度，具體過程中需要考慮工藝的難易、成本的高低以及工藝的穩(wěn)定性和可行性。在檢測(cè)是否純的晶型方面，可采用相對(duì)較方便、準(zhǔn)確的粉末X-射線衍射法(XRPD)。粉末X-射線衍射法是目前最普遍采用的進(jìn)行晶型鑒別和測(cè)定晶型純度的方法。每一種晶體的粉末X-射線衍射圖譜幾乎同人的指紋一樣，其衍射法的分布位置和強(qiáng)度高低有著自己的特征。當(dāng)樣品包含幾種晶型的混合物時(shí)，它的粉末X-衍射圖是由組成它的各種晶體衍射線加和得到的圖語。各組分衍射強(qiáng)度一般隨其含量的增加而加強(qiáng)，因此，通過粉末X-射線衍射結(jié)果，可獲得晶型變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)、是否有混晶等信息，對(duì)晶型的鑒別具有決定意義。在圖語特征明顯的情況下，使用粉末X-射線衍射法足以證明晶型的純度和類型。鹽酸埃羅替尼，英文名ErlotinibHydrochloride,化學(xué)名N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示它是美國(guó)OSI制藥公司(OSIPharmaceuticals)開發(fā)的4-氨苯基唾唑啉類口服抗肺瘤藥，2004年11月18日首次在美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療胰腺癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。研究發(fā)現(xiàn)，此藥物系小分子酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體亞型(EGFR-TK)，其作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)與底物竟?fàn)?，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其死亡。美國(guó)專利US5747498(專利權(quán)人輝瑞公司，授權(quán)日期1998年5月5日)最早描述了N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(埃羅替尼)及其鹽酸鹽形式，并在具體實(shí)施方式(實(shí)施例20)中，描述了埃羅替尼鹽酸鹽的合成方法，其中關(guān)于由埃羅替尼單體制備其鹽酸鹽的具體過程如下將埃羅替尼游離堿單體溶解在一定體積的CHCl3溶液中，用數(shù)體積的乙醚進(jìn)行稀釋，然后用l摩爾(1M)的鹽酸乙醚溶液進(jìn)行滴定，得到析出物埃羅替尼鹽酸鹽，收率71%,熔點(diǎn)228—230。C。輝瑞公司這篇專利雖然指出埃羅替尼鹽酸鹽是可作為藥用的、人體可接受的鹽的形式，但并未詳細(xì)說明其制備的鹽為何種晶型。根據(jù)另一篇美國(guó)專利US6900221(專利權(quán)人OSI制藥公司，公布日期2001年5月17日)的描述美國(guó)專利US5747498中公開的鹽酸鹽實(shí)際上含有A型多晶型物和B型的混合物，因?yàn)槠浞€(wěn)定性的部分降低(見US6900221對(duì)應(yīng)的中國(guó)同族專利CN100351241第22頁)。進(jìn)一步地，美國(guó)專利US20040162300(公布日期2004年8月19日)具體實(shí)施方式(實(shí)施例4—6)給出了晶型A、B的熔點(diǎn)、穩(wěn)定性和溶解度方面的數(shù)據(jù)，具體如下物性晶型A晶型B熔點(diǎn)(°c)205—208227—231穩(wěn)定性(溶解熱KJ/mol)"50.0—55.661.2—62.4溶解性*20.194%0.098%溶解性*30.017%0.003%求條件、在乙醇/水(45:55g/g)熱的溶液中(溫度45°C)5*條件2:水*條件3:水的緩沖溶液(pH-l)結(jié)合以上數(shù)據(jù)可以判斷，專利US5747498中所描述的埃羅替尼鹽酸鹽形式屬于A、B混晶，原因在于所得產(chǎn)物熔點(diǎn)(228—230。C)與晶型B的熔點(diǎn)(227—231。C)相近，但它的穩(wěn)定性不如純的晶型B(即由于A型多晶型物成分引起)。其后的一系列專利，如US2004/0162300、US2006/0154941等給出了埃羅替尼鹽酸鹽其他晶型的形式，如晶型E、無定型形式，雖然其中也給出了有關(guān)于晶型A的一些數(shù)據(jù)，但就如何合成純的晶型A,并未提供具體的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在
背景技術(shù)：
中所述現(xiàn)有技術(shù)(US5747498)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了工藝改進(jìn)，解決了由于現(xiàn)有技術(shù)存在工藝條件不可控、參數(shù)無法定量等技術(shù)問題，而導(dǎo)致不能穩(wěn)定地制得A晶型產(chǎn)物，容易在制備鹽酸埃羅替尼晶型A的過程中產(chǎn)生晶型B的問題，提出了一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，能夠制得純的A晶型產(chǎn)物。此方法工藝穩(wěn)定性高，操作可行可控，成本低，重現(xiàn)性高，收率高，更適合用于制備鹽酸埃羅替尼的工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明涉及的反應(yīng)式如下采用的技術(shù)方案是將埃羅替尼游離堿單體和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，然后滴加醚類的氯化氫溶液，在低溫下制得鹽酸埃羅替尼晶型A。進(jìn)一步地，具體方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將所述埃羅替尼游離堿單體和所述有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，使內(nèi)溫達(dá)到-5020。C,滴加所述醚類的氯化氫溶液，于05小時(shí)滴加完畢，滴加后繼續(xù)保溫0~12小時(shí)，過濾，濕品在常溫下烘干，即得到所述鹽酸埃羅替尼晶型A。更進(jìn)一步地，所述反應(yīng)內(nèi)溫較佳溫度為-50(TC。更進(jìn)一步地，滴加所述醚類的氯化氫溶液的時(shí)間優(yōu)選01小時(shí)。更進(jìn)一步地，滴加所述醚類的氯化氫溶液后保溫時(shí)間優(yōu)選0-2小時(shí)。進(jìn)一步地，所述埃羅替尼游離堿單體所述氯化氫的投料摩爾比為1.0:(1.0-2.0);優(yōu)選為1:(1.01-1.5);更優(yōu)選為1:(1.01-1.2)。進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑含下列之一①苯類曱苯或二曱苯；②醚類四氫呋喃、乙醚、異丙醚、苯曱醚或曱基叔丁基醚；③酮類丙酮、甲基異丁基酮、丁酮或曱基丁基酮；④烷烴類正庚烷、正戊烷、己烷、環(huán)己烷或曱基環(huán)己烷；⑤氯代烴類二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烯；酯類乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯；⑦混合溶劑二氯曱烷和甲基叔丁基醚的混合溶劑，或者氯仿和乙醚的混合溶劑。更進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選含下列之一①單一溶劑曱苯、四氫呋喃、丙酮、正庚烷、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯；②混合溶劑氯仿和乙醚體積比為5:1的混合溶劑或者二氯曱烷和曱基叔丁基醚體積比為5:l的混合溶劑；更優(yōu)選為二氯曱烷和曱基叔丁基醚體積比為5:1的混合溶劑或丙酮單一溶劑。進(jìn)一步地，所述醚類的氯化氫溶液為下列之一乙醚氯化氫溶液、苯曱醚氯化氫溶液、異丙醚氯化氬溶液或曱基叔丁基醚氯化氫溶液。更進(jìn)一步地，所述醚類的氯化氫溶液優(yōu)選為下列之一乙醚氯化氫溶液或曱基叔丁基醚氯化氫溶液；更優(yōu)選為曱基^^又丁基醚氯化氫溶液。更進(jìn)一步地，優(yōu)選的技術(shù)方案如下將所述埃羅替尼游離堿單體與所述二氯曱烷和曱基叔丁基醚體積比為5:1的混合溶劑或丙酮單一溶劑進(jìn)行混合，冷卻到-50-(TC，滴加所述曱基叔丁基醚氯化氫溶液，于0-l小時(shí)滴加完畢，滴加后繼續(xù)保溫02小時(shí)，過濾，濕品在常溫下烘干，即得到純的所述鹽酸埃羅替尼晶型A。本發(fā)明在工藝條件選擇方面，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，克服了容易產(chǎn)生混晶和晶型易發(fā)生轉(zhuǎn)變的困難。在實(shí)驗(yàn)過程中進(jìn)行跟蹤，發(fā)現(xiàn)低溫反應(yīng)后放到室溫(25~30°C)攪拌一段時(shí)間，經(jīng)粉末X-射線衍射法(XRPD)測(cè)量發(fā)現(xiàn)已有大量的晶型B生成，即產(chǎn)生大量A、B混晶，當(dāng)把溫度加熱到回流，回流一段時(shí)間后就完全變成了晶型B,因此在溫度的選擇上經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行摸索才得到本發(fā)明所述范圍，并且只有控制在本發(fā)明所述溫度范圍內(nèi)，才能制得純的A晶型。另外，滴加和保溫的時(shí)間對(duì)晶型A的制備也是有影響的。在時(shí)間的選定上進(jìn)行摸索，在滴加結(jié)束后的保溫過程中，當(dāng)把時(shí)間延長(zhǎng)后就會(huì)有混晶的現(xiàn)象出現(xiàn)。因此加料順序的控制，所加溶劑，加料速率、時(shí)間的控制對(duì)于制得純的晶型A也十分重要。制得的鹽酸埃羅替尼A晶型，A、B混晶，B晶型經(jīng)粉末X-射線衍射法(XRPD)檢測(cè)分析，得到了確認(rèn)?？傊?，本發(fā)明的有益效果為由埃羅替尼游離堿單體制得鹽酸埃羅替尼A晶型產(chǎn)物，所用工藝可行可控，操作簡(jiǎn)單、易于操作，成本低，工藝重現(xiàn)性高且比較穩(wěn)定，能夠得到純的A晶型產(chǎn)物，收率高，最高可達(dá)100%的水平，更適合用于制備鹽酸埃羅替尼的工業(yè)化生產(chǎn)，具有^(艮高的經(jīng)濟(jì)效益。圖1:實(shí)施例1制得的鹽酸埃羅替尼晶型A的粉末X-射線衍射圖譜。其中，圖i瞽中的數(shù)據(jù)列于下表:陽極Cu國(guó)波長(zhǎng)l:1.540562波長(zhǎng)2:1.544390(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1-偶合的3.000-40.000級(jí)階0.02級(jí)時(shí)1.00平寬0.300闕值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>圖2:實(shí)施例15制得的鹽酸埃羅替尼A、B混晶的粉末X-射線衍射圖譜。其中，圖譜中的數(shù)據(jù)列于下表:陽極Cu-波長(zhǎng)l:1.540562波長(zhǎng)2:1.544390(Rel強(qiáng)度0.500)范圍#1_偶合的3.000-40.000級(jí)階0.02級(jí)時(shí)1.00平寬0.300闕值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>圖3:實(shí)施例16制得的鹽酸埃羅替尼晶型B的粉末X-射線衍射圖譜。其中，圖譜中的數(shù)據(jù)列于下表陽極Cu-波長(zhǎng)l:1.540562波長(zhǎng)2:1.544390(Rel強(qiáng)度:0.500)范圍#1-偶合的3.000-40.000級(jí)階0.02級(jí)時(shí)1.00平寬0.300闕值1.0<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注以上圖譜數(shù)據(jù)列表中所寫"標(biāo)記"分別為圖1~3中心區(qū)域波段上方所標(biāo)標(biāo)記，與之一一對(duì)應(yīng)；并且與圖的刻度凄t值不相關(guān)。具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、二氯曱烷100mL和曱基叔丁基醚20mL，啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20-15。C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0mo11/1的曱基叔丁基醚氯化氫溶液14.0mL，于0~1小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫0.1~1小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL甲基叔丁基醚淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.9g，收率100%。實(shí)施例2(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、丙酮100mL，啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20~-15"，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0mol丄"的曱基叔丁基醚氯化氫溶液14.0mL,于01小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫0.11小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL曱基叔丁基醚淋洗濕品，抽干后，放入2030'C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。實(shí)施例3(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的500mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、曱苯18.5mL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-50。C，開始緩慢滴加氯化氬濃度為0.1mol丄"的笨曱醚氯化氪溶液254mL，于1.5~2.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫1.5~2.5小時(shí)，保溫畢，過濾，用10ml苯曱醚淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.7g，收率99.1%。實(shí)施例4(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、二曱苯50mL啟動(dòng)攪拌，水水冷卻至-15~-l(TC，開始緩慢滴加氯化氬濃度為1.0moll/1的乙醚氯化氬溶液26.69mL，于1.5-2.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫1.5~2.5小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL苯甲醚淋洗濕品，抽干后，放入20-3(TC真空烘箱中干燥，得千品10.8g,收率99.7%。實(shí)施例5(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、乙醚120mL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20~-15°C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0mol丄-'的乙醚氯化氳溶液14mL，于0.1-0.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫10小時(shí)，保溫畢，過濾，用lOmL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。實(shí)施例6(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、四氫呋喃lOOmL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-25~-20°C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為3.0mol丄"的甲基叔丁基醚氯化氬溶液16.95mL，于46小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫0.1-1小時(shí)，保溫畢，過濾，用lOmL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入20-30。C真空烘箱中干燥，得干品10.7g，收率97.9%。實(shí)施例7(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、環(huán)己烷80mL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-15~-10°C,開始緩慢滴加氯化氫濃度為5.0mol丄-1的曱基叔丁基瞇氯化氬溶液6.1mL，于0.5~1.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫2小時(shí)，保溫畢，過濾，用lOmL乙醚淋洗濕品，抽干后，；^/v20-30'C真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。實(shí)施例8(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、正戊烷80mL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20-15。C,開始緩慢滴加氯化氫濃度為3.0mol丄"的苯曱醚氯化氬溶液10.18mL,于l小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫2小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入203(TC真空烘箱中干燥，得干品10.9g，收率100%。實(shí)施例9(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、乙酸乙S旨100mL啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20-15'C，開始緩慢滴加氯化氬濃度為3.0mol丄"的乙醚氯化氬溶液11.02mL,于1.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫3小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.5g,收率97.8%。實(shí)施例10(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈千燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、正庚烷100mL，啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-25~-20°C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0moll/1的乙醚氯化氫溶液16.53mL，于1小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫2小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入2030'C真空烘箱中干燥，得干品10.3g，收率97.9%。實(shí)施例11(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、二氯曱烷120mL,啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20-15。C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為1.0mol丄—>的甲基叔丁基醚氯化氬溶液15.2511^，于11.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫2小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入20-3(TC真空烘箱中干燥，得干品10.9g,收率100%。實(shí)施例12(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈千燥的250mL四口燒并瓦中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、三氯曱烷100mL，啟動(dòng)攪拌，水水冷卻至-20-15'C,開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.5mol丄"的異丙醚氯化氫溶液12.2mL,于1~1.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫3小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙瞇淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得干品10.1g，收率98.3%。實(shí)施例13(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、三氯甲烷100mL和乙醚20mL，啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-50~0°C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0moll/1的乙醚氯化氯溶液14.0mL,于0.51小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫0.31小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽千后，放入2030。C真空烘箱中干燥，得千品10.9g,收率100%。實(shí)施例14(鹽酸埃羅替尼晶型A的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、丁酮lOOmL,啟動(dòng)攪拌，冰水冷卻至-20-15。C，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.0moll/1的苯甲醚氯化氬溶液15.3mL,于0.5-1.5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫3小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL苯曱醚淋洗濕品，抽干后，放入2030。C真空烘箱中千燥，得干品10.5g，收率96.1%。對(duì)比實(shí)施例實(shí)施例15(鹽酸埃羅替尼A、B混晶的制備)在潔凈千燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、三氯曱烷100mL,啟動(dòng)攪拌，于室溫下(30°C)，開始緩慢滴加氯化氫濃度為2.5mol丄-1的乙醚氯化氫溶液12.2mL，于0.5L5小時(shí)滴完，滴加畢，再保溫3小時(shí)，保溫畢，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入203(TC真空烘箱中干燥，得干品9.8g，收率92.1%。實(shí)施例16(鹽酸埃羅替尼晶型B的制備)在潔凈干燥的250mL四口燒瓶中，投入埃羅替尼游離堿單體10g、二氯曱烷100mL和曱基叔丁基醚20mL,啟動(dòng)攪拌，開始滴加氯化氬濃度為2.0mol丄"的乙醚氯化氬溶液14.0mL，于0~1小時(shí)滴完，滴加畢，加熱至回流，并保溫1小時(shí)，保溫畢，冷卻至室溫，過濾，用10mL乙醚淋洗濕品，抽干后，放入20-30。C真空烘箱中干燥，得干品10g，收率91.5%。綜上所述，本發(fā)明的鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，該方法工藝穩(wěn)定性高，操作可行可控，成本低，重現(xiàn)性高，能夠得到純的A晶型產(chǎn)物，收率高，更適合用于制備鹽酸埃羅替尼的工業(yè)化生產(chǎn)，具有^艮高的經(jīng)濟(jì)效益。需要說明的是，在本發(fā)明中提及的所有文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實(shí)施例及所運(yùn)用的技術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價(jià)形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。1權(quán)利要求1.一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征是包括以下步驟將埃羅替尼游離堿單體和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，然后滴加醚類的氯化氫溶液，得到所述鹽酸埃羅替尼晶型A，反應(yīng)過程中保持-50～20℃的內(nèi)溫。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征是包括以下步驟將所述埃羅替尼游離堿單體和所述有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，使內(nèi)溫達(dá)到-5020。C,滴加所述醚類的氯化氫溶液，于05小時(shí)滴加完畢，滴加后繼續(xù)^床溫012小時(shí)，過濾，濕品在常溫下烘干，即得到所述鹽酸埃羅替尼晶型A。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)內(nèi)溫為-500。C。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，滴加所述醚類的氯化氫溶液的時(shí)間為01小時(shí)；滴加所述醚類的氯化氪溶液后保溫時(shí)間為0~2小時(shí)。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述埃羅替尼游離堿單體所述氯化氫的投料摩爾比為1.0:(1.0-2.0)。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑含下列之一①苯類曱苯或二曱苯；②醚類四氫呋喃、乙醚、異丙醚、苯曱醚或曱基叔丁基醚；③酮類丙酮、曱基異丁基酮、丁酮或曱基丁基酮；④烷烴類正庚烷、正戊烷、己烷、環(huán)己烷或曱基環(huán)己烷；⑤氯代烴類二氯曱烷、氯仿或l,2-二氯乙烯；酯類乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸丁酯或乙酸異丙酯；⑦混合溶劑二氯曱烷和甲基叔丁基醚的混合溶劑，或者氯仿和乙醚的混合溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑含下列之一①單一溶劑曱苯、四氫呋喃、丙酮、正庚烷、二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯；②混合溶劑氯仿和乙醚體積比為5:l的混合溶劑或者二氯甲烷和甲基叔丁基醚體積比為5:l的混合溶劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述醚類的氯化氬溶液為下列之一乙醚氯化氫溶液、苯曱醚氯化氳溶液、異丙醚氯化氫溶液或曱基叔丁基醚氯化氫溶液。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征在于，所述醚類的氯化氬溶液為乙醚氯化氫溶液或曱基^k丁基醚氯化氫溶液。10.根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，其特征是包括以下步驟將所述埃羅替尼游離堿單體與二氯曱烷和曱基叔丁基醚體積比為5:1的混合溶劑或丙酮單一溶劑進(jìn)行混合，冷卻到-500。C,滴加曱基叔丁基醚氯化氫溶液，于01小時(shí)滴加完畢，滴加后繼續(xù)保溫02小時(shí)，過濾，濕品在常溫下烘干，即得到純的所述鹽酸埃羅替尼晶型A。全文摘要本發(fā)明屬于化工制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法。該方法解決了由于現(xiàn)有技術(shù)存在工藝條件不可控、參數(shù)無法定量等技術(shù)問題，而導(dǎo)致不能穩(wěn)定地制得A晶型產(chǎn)物，容易在制備鹽酸埃羅替尼晶型A的過程中產(chǎn)生晶型B的問題。具體過程為將埃羅替尼游離堿單體和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，然后滴加醚類的氯化氫溶液，在低溫下制得鹽酸埃羅替尼晶型A。該方法工藝穩(wěn)定性高，操作可行可控，成本低，重現(xiàn)性高，能夠得到純的A晶型產(chǎn)物，收率高，更適合用于制備鹽酸埃羅替尼的工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號(hào)A61P35/00GK101602734SQ20091009796公開日2009年12月16日申請(qǐng)日期2009年4月24日優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日發(fā)明者葉美其,徐建康,琦章,郭永兵申請(qǐng)人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司