專利名稱：?？颂婺猁}酸鹽晶型、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠_4鹽酸鹽及其新的晶型；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，所述化合物治療癌癥的用途以及相關(guān)的中間體化合物。
背景技術(shù)：
酪氨酸激酶受體是參與信號(hào)轉(zhuǎn)化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長(zhǎng)、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長(zhǎng)因子信號(hào)，從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會(huì)在許多主要的人體腫瘤中過(guò)度表達(dá)，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。
EGFR表達(dá)于多種類型的腫瘤細(xì)胞,和其配體EGF、TGF-a (Transforming Growth Factor-α，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α )結(jié)合后，激活細(xì)胞漿部分的激酶，導(dǎo)致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關(guān)。
在分子生物學(xué)和臨床應(yīng)用上已經(jīng)證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到臨床抗腫瘤治療效應(yīng)。
兩個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于 2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI 公司)于2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的治療。
中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1305860C(公開(kāi)號(hào))在說(shuō)明書29頁(yè)實(shí)施例15中的化合物23已經(jīng)公開(kāi)了 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4的結(jié)構(gòu)信息，該化合物是一種游離堿。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種如下結(jié)構(gòu)式I的4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的晶型II，其特征在于X射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角的譜峰
2. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的晶型III，其特征在于X-射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角譜峰
3. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-■4鹽酸鹽的晶型IV，其特征在于X-射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角譜峰
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的晶型的制備方法，其包括用極性溶劑加熱回流至完全溶解， 抽濾，冷卻，結(jié)晶，抽濾，干燥，得到其不同晶型。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中所述的極性溶劑是水、低級(jí)醇、酮、醚、酯、鹵代烷烴、烷烴、鹵代苯、脂族腈和芳香族溶劑。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其中所述的極性溶劑選自乙酸乙酯、50%乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和正丙醇。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的的晶型和藥學(xué)上可接受載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物適于口服給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑或膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述片劑或膠囊的單位劑量為 25-1025 毫克。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型的含量為1_99重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型的含量為1-70重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型的含量為10-30重量％。
14.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的非惡性過(guò)度性增生病癥、胰腺炎、腎病、腫瘤、血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病的藥物或用于哺乳動(dòng)物的內(nèi)胚細(xì)胞移植藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的非惡性過(guò)度性增生病癥是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的非惡性過(guò)度性增生病癥，胰腺炎，腎病,腫瘤, 血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病選自腫瘤血管生成、慢性發(fā)炎疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化，皮膚病如牛皮癬、及硬皮病、糖尿病所致的皮膚病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早熟視網(wǎng)膜病，與年齡有關(guān)的色斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卡波濟(jì)內(nèi)瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、結(jié)腸癌及皮膚腫瘤及它們的并發(fā)癥。
17.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物組織過(guò)度增生疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，該應(yīng)用還結(jié)合使用選自基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑、Her2的抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抗體的藥物、內(nèi)皮抑素的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，該應(yīng)用還結(jié)合使用以下抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、 烷基化劑、抗代謝物、腫瘤抗生素類、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞循環(huán)抑制劑、酶類、酶抑制劑、生物應(yīng)答修飾劑、抗激素類等。
20.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述晶型在制備用于治療或預(yù)防酪氨酸激酶功能失調(diào)所致相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該酪氨酸激酶功能失調(diào)所致相關(guān)疾病選自腦、 肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤及它們的并發(fā)癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述疾病優(yōu)選自腦癌、肺癌、腎癌、 骨癌、肝癌、膀胱癌、胸、頭頸部腫瘤、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、宮頸癌、淋巴癌或甲狀腺腫瘤及它們的并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的制備方法，及相關(guān)的中間體化合物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102911179SQ20121043837
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者王印祥, 丁列明, 譚芬來(lái), 胡云雁, 何偉, 韓斌, 龍偉, 劉勇 申請(qǐng)人:浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司