專利名稱：化合物及其在制備埃羅替尼中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及制藥中間體，以及他們在制備N-(3-こ炔基苯基)-6，7-ニ-(2-甲氧基こ氧基)-4-喹唑啉胺(埃羅替尼)中的用途以及制備埃羅替尼的方法。
背景技術(shù)：
[N-(3-こ炔基苯基)-6，7-ニ-(2-甲氧基こ氧基)-4_喹唑啉胺鹽酸鹽(鹽酸埃羅替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名特羅凱，Tarceva)是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，于2004年上市，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。
權(quán)利要求
1.如下結(jié)構(gòu)的化合物I:
2.如權(quán)利要求I所述的化合物I的制備方法4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲?；噭┓磻?yīng)。
3.如下結(jié)構(gòu)的化合物2
4.如權(quán)利要求3所述的化合物2的制備方法2_氨基-4，5-二 -(2-甲氧基乙氧基)苯腈和權(quán)利要求I所述的化合物1，在酸催化下環(huán)合。
5.權(quán)利要求I和/或權(quán)利要求3所述的化合物，在制備埃羅替尼及其鹽中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是所述的鹽為鹽酸鹽。
7.一種埃羅替尼及其鹽的制備方法，包括如下步驟 ①4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3- 丁炔-2-醇和甲?；噭┓磻?yīng)得到如權(quán)利要求I所述的化合物I ; ②化合物I和2-氨基-4，5-二 -(2-甲氧基乙氧基)苯腈在酸催化下環(huán)合得到如權(quán)利要求3所述的化合物2 ； ③化合物2在堿作用下反應(yīng)得到埃羅替尼； ④埃羅替尼與酸反應(yīng)得到埃羅替尼鹽。
8.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于所述的4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3- 丁炔-2-醇和甲?；噭┵|(zhì)量體積比為1:1-6;甲?；噭镹，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)、N, N- 二甲基甲酰胺二乙基縮醛、N，N- 二甲基甲酰胺二丙基縮醛、N, N- 二甲基甲酰胺二異丙基縮醛、N，N- 二甲基甲酰胺二丙烯基縮醛、N，N- 二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛、N, N- 二甲基甲酰胺二異戊基縮醛、N, N- 二甲基甲酰胺二新戊基縮醛、N, N- 二甲基甲酰胺二新戊烯基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二芐基縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二環(huán)己基縮醛中的任一種；催化劑為乙酸；反應(yīng)的溶劑為非質(zhì)子極性溶劑或非質(zhì)子雙極性溶劑；反應(yīng)溫度為20-140°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子極性溶劑或非質(zhì)子雙極性溶劑為乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、脂肪族酮、取代酰胺中的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子極性溶劑或非質(zhì)子雙極性溶劑為甲苯；反應(yīng)溫度為110-115°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的制備方法，其特征在于化合物I和2-氨基-4，5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈的質(zhì)量比為I :1. 1-1.5 ;所述的酸為三氟乙酸、甲酸或乙酸中的任一種，化合物I與酸的質(zhì)量體積比為22-32 :1 ;反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)中的任一種；反應(yīng)溫度為30-140°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溶劑為甲苯；所述的酸為乙酸；反應(yīng)溫度為110-115°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟③中，化合物2與堿的質(zhì)量比為3-12 1 ;反應(yīng)的溶劑為非質(zhì)子溶劑；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的任一種；反應(yīng)溫度為50-150°C。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子溶劑為乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、脂肪族酮、取代酰胺中的任一種；堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應(yīng)溫度為110-115°C。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于非質(zhì)子溶劑為丙酮或甲苯。
16.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟④中，酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、重酒石酸中的任一種；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或六甲基磷酰三胺中的任一種；反應(yīng)溫度為0-100°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了二個新化合物，化學(xué)命名分別為(E)-N'-(3-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔)苯基)-N,N-二甲基甲脒(化合物1)，4-(3-(6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺)苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物2)。本發(fā)明還公開了這兩個化合物的制備方法4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇和甲酰化試劑反應(yīng)制得到化合物1；2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈和化合物1在酸催化下環(huán)合制得化合物2。本發(fā)明還公開了這兩化合物在制備埃羅替尼及其鹽中的用途以及具體的制備方法。本發(fā)明公開的化合物及制備方法起始原料易得，整個路線所用試劑較少，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C257/12GK102659629SQ201210124600
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月14日
發(fā)明者孔祥文, 胡祖耀, 蔡永豐 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司