專利名稱：新結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼、其制備方法及其制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼、其制備方法及其在制備藥物中的用 途。
背景技術(shù)：
鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)，其化學(xué)物質(zhì)名為N- (3-乙炔苯 基)-[6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示。鹽酸埃羅替尼是FDA批準(zhǔn)的用于治療非小細(xì)胞腫瘤的藥物。它能治療和預(yù)防與酪 氨酸激酶如表皮成長因子受體有關(guān)的疾病，如癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌，直腸癌，耐受性 非小細(xì)胞肺癌，胰癌，卵巢癌，頭癌或頸癌。US5747498公開了埃羅替尼及其制備方法。埃羅替尼有多個固體形態(tài)，具有不同的結(jié)晶結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如熔點(diǎn)，X-射線衍射 圖，紅外吸收圖譜，NMR譜。一種固體形態(tài)產(chǎn)生不同的熱學(xué)效應(yīng)，如熔點(diǎn)、TGA，DSC用于區(qū) 別不同的晶型。埃羅替尼多晶型的發(fā)現(xiàn)提供一種機(jī)會改進(jìn)活性藥物合成的效率，通過穩(wěn)定 的埃羅替尼固體形式，改善流動性，溶解性。因此對埃羅替尼的各種固體形態(tài)的研究很多。 W001/34574公開了鹽酸6，7_雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉_4_基]-(3-乙炔苯基) 胺的兩種晶型，晶型A和晶型B，該篇文獻(xiàn)實(shí)施例中描述了純晶型A、B以及其混合物的制備 方法。US2004/0162300公開了鹽酸埃羅替尼的第三種晶型，晶型E的制備，在此文件中，僅 制得結(jié)晶的鹽酸埃羅替尼物質(zhì)(晶型E)。W096/30347中公開了鹽酸埃羅替尼的制備方法 及其在制備治療超增生性疾病中作為藥的用途，其中實(shí)施例20描述了鹽酸埃羅替尼通過相 應(yīng)的埃羅替尼游離堿溶解在三氯甲烷和乙醚后，在用IM鹽酸乙醚溶液滴定，而沉淀出其鹽酸 鹽產(chǎn)物。得到的產(chǎn)物熔點(diǎn)為228-230°C，該數(shù)值與US2004/40162300實(shí)施例4中所描述的鹽 酸埃羅替尼晶型B的熔點(diǎn)相近。CN101016266A公開了無定形的鹽酸埃羅替尼極其制備方法。 W02009/002538公開了埃羅替尼的無定形和多種晶型，其制備方法以及由晶型轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。不少文件中教導(dǎo)了許多藥物的無定形和晶體形態(tài)展現(xiàn)出不同的溶解度和不同的 生物利用度，從而產(chǎn)生更高的生物活性。對有些治療病癥，一種生物利用度也許優(yōu)于另一種 生物利用度。一般情況下，結(jié)晶形態(tài)的藥物在上述性質(zhì)上優(yōu)于無結(jié)晶形態(tài)，具有較好的物理 和化學(xué)穩(wěn)定性，在制劑方面有很大益處。因此仍需要對埃羅替尼的多種固體形態(tài)進(jìn)行研究。 本發(fā)明的目的在于提供一種新的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼。其在X射線粉末衍射圖(見圖 1)5. 6 士 0. 1，9. 8 士 0. 1，11. 3 士 0. 1，18. 8 士 0. 1，22. 8 士 0. 1，23. 5 士 0. 1，
24. 2士0. 12 θ位置有特征峰。以期通過提供一種新的固體形式，為尋找更穩(wěn)定的、更適宜制 劑的埃羅替尼固體形式創(chuàng)造機(jī)會。本發(fā)明的另一目的在于提供一種該新的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼的制備方法。已有文獻(xiàn)報道的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼多是通過溶劑法制得，而本發(fā)明則是通 過凍干法制得新的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼。冷凍干燥是指低溫、低壓、無液化的干燥，通 過升華從凍結(jié)物中去除水分或其他溶劑，使樣品達(dá)到干燥的過程。干燥時間視凍干機(jī)的效 率，樣品裝量及性質(zhì)等而定。相比于溶劑法，凍干結(jié)晶法方法更簡單，易操作。新的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼制備方法如下埃羅替尼鹽酸鹽，用與水混溶的低 熔點(diǎn)有機(jī)溶劑或其混合物溶解，再加入水，攪拌均勻，冷凍干燥得到新結(jié)晶形態(tài)的埃羅替 尼鹽酸鹽。所述的低熔點(diǎn)是指在冷凍干燥中能夠升華揮發(fā)的溶劑。更具體來講，在-40 至-60°C，0. 01至Imbar下冷凍干燥。更優(yōu)選地在_53°C，0. 5mbar下冷凍干燥。上述方法中的有機(jī)溶劑為與水混溶的低熔點(diǎn)的醇類、酮類、醚類、腈類、呋喃類或 其混合物。優(yōu)選地為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈或其混合物。更優(yōu)選地為乙腈。


圖1實(shí)施例1產(chǎn)物的X射線粉末衍射2實(shí)施例2產(chǎn)物的X射線粉末衍射圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取IOg埃羅替尼鹽酸鹽，用150毫升乙腈溶解，再加入500毫升水，攪拌使溶液均 勻澄清，用液氮浴凍成固體。樣品在冷凍干燥機(jī)上，在溫度_53°C，壓力0. 5mbar下冷凍24 小時即可得到新結(jié)晶形態(tài)的埃羅替尼鹽酸鹽(灰白色結(jié)晶性粉末)。其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如下Peak List
權(quán)利要求
一種結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征在于，其在其X射線粉末衍射圖5.6±0.1，9.8±0.1，11.3±0.1，18.8±0.1，22.8±0.1，23.5±0.1，24.2±0.12θ位置有特征峰。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形態(tài)的埃羅替尼鹽酸鹽方法，其特征在于，埃羅 替尼鹽酸鹽，用與水混溶的低熔點(diǎn)有機(jī)溶劑或其混合物溶解，再加入水，攪拌均勻，冷凍干 燥得到新結(jié)晶形態(tài)的埃羅替尼鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在-40至-60°C，0.01至Imbar條件下冷 凍干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在_53°C，0.5mbar條件下冷凍干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為與水混溶的低 熔點(diǎn)的醇類、酮類、醚類、腈類、呋喃類或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙 腈、四氫呋喃或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙腈。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種新的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其制備方法。埃羅替尼鹽酸鹽用乙腈溶解，再加入水，攪拌使溶液均勻澄清，冷凍干燥即得新結(jié)晶形態(tài)的埃羅替尼鹽酸鹽，優(yōu)選冷凍條件為-40至-60℃，0.01至1mbar，更優(yōu)選凍干條件為-53℃，0.5mbar.所的結(jié)晶形態(tài)的鹽酸埃羅替尼在X射線粉末衍射圖5.6±0.1，9.8±0.1，11.3±0.1，18.8±0.1，22.8±0.1，23.5±0.1，24.2±0.12θ位置有特征峰。
文檔編號C07D239/94GK101987834SQ201010200498
公開日2011年3月23日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者徐安佗, 袁建棟 申請人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司