一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵捌渲苽浞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵扇缦掳凑罩亓堪俜?jǐn)?shù)計(jì)的組分組成：鹽酸?？颂婺?～50%，填充劑10～40%，崩解劑10～55%，酸化劑10～50%，粘合劑0.1～15%，潤(rùn)滑劑及助流劑0.1～20%。本發(fā)明所述分散片與普通片比較，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵胁缓砻婊钚詣?，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分鐘內(nèi)即可崩解完全。采用本發(fā)明方法制備的鹽酸埃克替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，體內(nèi)分布迅速，質(zhì)量穩(wěn)定，口感好，其制備方法簡(jiǎn)單易行，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵捌渲苽浞椒?br> 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵捌渲苽浞椒?。
[0002]發(fā)明背景
[0003]據(jù)2008年4月我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的中國(guó)第三次全國(guó)死因調(diào)查顯示，惡性腫瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又為腫瘤死因的首位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的22.7%，并呈明顯上升趨勢(shì)，過(guò)去30年上升了 46.5%。英國(guó)名腫瘤學(xué)家R.Peto預(yù)言:如果得不到及時(shí)控制，到2025年我國(guó)每年肺癌人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。
[0004]腫瘤的分子祀向治療(Molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物能特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，從而從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，是近年來(lái)最具有活力、倍受關(guān)注的領(lǐng)域。分子靶向藥物主要有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族抑制劑等。
[0005]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為上皮細(xì)胞表面表達(dá)的170千道爾頓(kDa)膜結(jié)合蛋白質(zhì)。EGFR屬于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子受體家族。EGFR為生長(zhǎng)促進(jìn)致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個(gè)成員，據(jù)信在人類許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中觀察 到了 EGFR增強(qiáng)的表達(dá)。致癌基因的ERBB家族編碼四種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的跨膜受體，即 EGFR、HER-2/neu (erbB2)、HER_3 (erbB3)和 HER-4 (erbB4)。臨床上，已有報(bào)告腫瘤中的ERBB致癌基因擴(kuò)增和/或受體過(guò)度表達(dá)與疾病的復(fù)發(fā)和患者預(yù)后差相關(guān)，以及與療法的響應(yīng)相關(guān)(L.Harris 等，1999, Int.J.Biol.Markers, 14:8-15 和 J.Mendelsohn 和J.Baselga, 2000, Oncogene, 19:6550-6565)。
[0006]EGF或TGF- a與EGFR的結(jié)合激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并且導(dǎo)致細(xì)胞增殖。EGFR分子的二聚、構(gòu)象變化和內(nèi)化起傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的作用，引起細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。影響生長(zhǎng)因子受體功能調(diào)節(jié)或?qū)е率荏w和/或配體過(guò)度表達(dá)的遺傳學(xué)改變，引起細(xì)胞增殖。另外，已經(jīng)確定EGFR在細(xì)胞分化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的增強(qiáng)、蛋白質(zhì)分泌、新血管形成、癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑和放射線的入侵、轉(zhuǎn)移和耐藥性方面起作用(M.-J.0h等，2000，Clin.Cancer Res.，6:4760-4763)。
[0007]鹽酸埃克替尼(Icotinib Hydrochloride)為口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由中國(guó)貝達(dá)藥業(yè)(Beta)開發(fā)，于2011年6月由CFDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。臨床前研究顯示，鹽酸?？颂婺崾且环N高效特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。在對(duì)85種激酶的篩查中，鹽酸?？颂婺峥蓮?qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶均無(wú)明顯的抑制作用。
[0008]近期的兩項(xiàng)I / II a期臨床試驗(yàn)對(duì)于鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及安全性進(jìn)行了研究。該藥與國(guó)外目前已上市的兩個(gè)藥吉非特尼和鹽酸厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但具有更好的安全性。
[0009]現(xiàn)市場(chǎng)所售僅為鹽酸?？颂婺崞胀ㄆ涫褂玫陌聞┌砻婊钚詣?，對(duì)機(jī)體有一定的刺激性，本發(fā)明提供的鹽酸?？颂婺岱稚⑵瑫r(shí)也提高了其生物利用度。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供一種新的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，是根據(jù)現(xiàn)有的鹽酸埃克替尼普通片存在的添加表面活性劑對(duì)機(jī)體有刺激、生物利用度不高等問(wèn)題。本發(fā)明提供一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，采用酸化劑將其包裹或互相包裹，從而達(dá)到包埋的效果，并且經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)將各組分篩選到本發(fā)明所述的重量比，得到的分散片質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，體內(nèi)分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分鐘內(nèi)能夠崩解完全，且本品不含表面活性劑，可減小對(duì)機(jī)體刺激。
[0011]一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其包含如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分:鹽酸埃克替尼5~50%，填充劑10~40%，崩解劑10~55%，酸化劑10~50%，粘合劑0.1~15%，潤(rùn)滑劑及助流劑0.1~20%。
[0012]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分:鹽酸?？颂婺?5%，填充劑30%，崩解劑30%，酸化劑10%，粘合劑2%，潤(rùn)滑劑及助流劑3%。
[0013]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
[0014]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵渲?，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或它們的混合物。
[0015]在其中一些實(shí)施方案,本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述酸化劑為朽1檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸溶液中的一種或它們的混合物。
[0016]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
[0017]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的鹽酸埃克替尼分散片，其中，所述潤(rùn)滑劑及助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
[0018]另一方面，本發(fā)明涉及一種鹽酸埃克替尼分散片的制備方法，其包括如下步驟:(1)將鹽酸?？颂婺岷退幱幂o料分別過(guò)篩；粘合劑溶于濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再將處方量的酸化劑溶于含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)鹽酸埃克替尼采用步驟(1)所制的酸液包埋后與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，制成軟材；(3)將軟材過(guò)14~30目篩、40~60°C干燥，14~30目整粒；(4)加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；(5)壓片，制成鹽酸?？颂婺岱稚⑵?br> [0019]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述鹽酸?？颂婺岱稚⑵闹苽浞椒ǎ渲校襟E
(2)中所述用酸液包埋是將鹽酸?？颂婺崤c酸液通過(guò)流化床包埋，或者是將鹽酸埃克替尼與酸液一起放入膠體磨中剪切，再干燥。
[0020]本發(fā)明所述鹽酸?？颂婺岱稚⑵奶幏奖壤⒎峭ㄟ^(guò)教材或其他參考資料所得，而是通過(guò)大量符合規(guī)定的試驗(yàn)方案所得，所制成的分散片進(jìn)行了質(zhì)量研究，符合《中國(guó)藥典》2010版二部關(guān)于分散片及其它自定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。研究中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)方案的溶出度明顯已有的普通片劑。[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
[0022](1)本發(fā)明將鹽酸?？颂婺嶂瞥煞稚⑵瑒┬?，屬于全球首創(chuàng)，這樣可以提高其生物利用度；
[0023](2)本發(fā)明在鹽酸?？颂婺岱稚⑵苽渲胁捎盟峄瘎┨幚砗笾屏＃蟠筇岣咂渖锢枚?；
[0024](3)本發(fā)明制成的分散片劑型，與普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在2分鐘內(nèi)可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性質(zhì)穩(wěn)定；
[0025](4)本發(fā)明制成的分散片劑型，制作過(guò)程中沒(méi)有使用表面活性劑增溶，減少對(duì)機(jī)體刺激，降低了藥物的不良反應(yīng)，增加了病人的順應(yīng)性。
[0026]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0027]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實(shí)例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個(gè)供應(yīng)商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0028]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場(chǎng)上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。
[0029]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤(rùn)濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽(yáng)離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽(yáng)離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤(rùn)濕劑的實(shí)施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0030]本發(fā)明還可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學(xué)穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來(lái)源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實(shí)施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
[0031]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過(guò)壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進(jìn)行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時(shí)釋放涂覆劑。包衣對(duì)最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Opadry龍。
[0032]本發(fā)明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。
[0034]實(shí)施例1
[0035]鹽酸?？颂婺?50g
[0036]乳糖120g
[0037]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g
[0038]羧甲淀粉鈉50g
[0039]羥丙甲基纖維素4g
[0040]微粉硅膠15g
[0041]硬脂酸鎂1Og
[0042]水60g
[0043]95% 乙醇 122g
[0044]制成1000 片。
[0045]制備方法:
[0046]步驟1:將已粉碎的鹽酸?？颂婺岷退幱幂o料分別過(guò)120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到70%。
[0047]步驟2:按處方量將鹽酸?？颂婺?、乳糖、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠混合均勻，加入步驟I中所述羥丙甲纖維素溶液制成軟材。
[0048]步驟3:將步驟2中所制軟材過(guò)18目篩制粒，50°C干燥，水分為2.7%，18目篩整粒。
[0049]步驟4:將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0050]步驟5:半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得鹽酸?？颂婺岱稚⑵?。
[0051]實(shí)施例1分散片外觀光滑，分散性符合相關(guān)規(guī)定，但是溶出度較差。
[0052]實(shí)施例2
[0053]鹽酸?？颂婺?50g
[0054]乳糖80g
[0055]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14g
[0056]羧甲淀粉鈉20g
[0057]羥丙甲基纖維素4g
[0058]檸檬酸100g
[0059]微粉硅膠15g
[0060]硬脂酸鎂7.5g[0061]水250
[0062]95% 乙醇 125g
[0063]制成1000 片。
[0064]制備方法:
[0065]步驟1:將已粉碎的鹽酸埃克替尼和藥用輔料分別過(guò)120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達(dá)到70%。另取上述的羥丙甲基纖維素溶液50g，加入170g水，加入檸檬酸混合均勻。
[0066]步驟2:處方量鹽酸埃克替尼與步驟I中檸檬酸液經(jīng)過(guò)流化床酸液包埋后與處方量乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠混合均勻，加入步驟I中所述剩余羥丙甲纖維素溶液制成軟材。
[0067]步驟3:將步驟2中所制軟材過(guò)16目篩制粒，50°C干燥，水分為2.5%，16目篩整粒。
[0068]步驟4:將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0069]步驟5:半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得鹽酸埃克替尼分散片。
[0070]實(shí)施例2加入了酸化劑，減少了崩解劑的量，并且在實(shí)施例1的基礎(chǔ)上工藝加以優(yōu)化，先酸化處理后再制粒，發(fā)現(xiàn)分散片外觀光滑，溶出度較好，但是分散性一般，在3min內(nèi)不能完全崩解。
[0071]實(shí)施例3
[0072]鹽酸?？颂婺?50g
[0073]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40g
[0074]羧甲淀粉鈉40g
[0075]羥丙甲基纖維素3.5g
[0076]檸檬酸100g
[0077]微粉硅膠15g
[0078]硬脂酸鎂7.5g
[0079]水250
[0080]95% 乙醇 125g
[0081]制成1000 片。
[0082]制備方法同實(shí)施例2。
[0083]實(shí)施3增加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉含量，分散片分散性符合2010版藥典要求，并且溶出度較好。
[0084]實(shí)施例4
[0085]實(shí)施例4與實(shí)施例3處方相同，選用不同酸化包埋方式，即鹽酸?？颂婺岷退峄瘎┤芤悍湃肽z體磨剪切，再噴霧干燥。分散片的各項(xiàng)指標(biāo)與實(shí)施例3處方所制分散片無(wú)顯著
性差異。
[0086]實(shí)施例5
[0087]鹽酸?？颂婺?50g
[0088]乳糖80g
[0089]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g
[0090]羧甲淀粉鈉50g[0091]淀粉3.5g
[0092]檸檬酸70g
[0093]蘋果酸30g
[0094]微粉硅膠15g
[0095]硬脂酸鎂7.5g
[0096]水370g
[0097]制成1000 片。
[0098]制備方法:
[0099]步驟1:將已粉碎的鹽酸?？颂婺岷退幱幂o料分別過(guò)120目篩，淀粉加水制成淀粉衆(zhòng)。取制備好的淀粉衆(zhòng)50g,攪拌加入180g水,然后加入檸檬酸,混合均勾。
[0100]步驟2:處方量鹽酸埃克替尼與步驟I中部分酸液經(jīng)過(guò)流化床酸液包埋后與處方量乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉鈉、微粉硅膠、蘋果酸混合均勻，加入步驟I中所述剩余的淀粉漿制成軟材。
[0101]步驟3:將步驟2中所制軟材過(guò)24目篩制粒，60°C干燥，水分為2.8%，24目篩整粒。
[0102]步驟4:將步驟3中制得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0103]步驟5:半成品檢測(cè)，確定片重，壓片，即得鹽酸埃克替尼分散片。
[0104]實(shí)施例5用淀粉替代羥丙甲基纖維素，其余不變，發(fā)現(xiàn)在同等壓力條件下壓片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版藥典分散片標(biāo)準(zhǔn)。
[0105]實(shí)施例6
[0106]鹽酸?？颂婺?50g
[0107]淀粉80g
[0108]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g
[0109]羧甲淀粉鈉50g
[0110]羥丙甲基纖維素3g
[0111]草酸100g
[0112]微粉硅膠15g
[0113]硬脂酸鎂8g
[0114]水250g
[0115]95% 乙醇 125g
[0116]制成1000 片。
[0117]制備方法同實(shí)施例2。
[0118]實(shí)施例6將填充劑變化，用淀粉代替乳糖，并將草酸代替檸檬酸，分散片與實(shí)施例3所制分散片無(wú)顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0119]實(shí)施例7
[0120]鹽酸?？颂婺?50g
[0121]糖粉80g
[0122]交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g
[0123]羧甲淀粉鈉50g
[0124]羥丙甲基纖維素3.5g[0125]檸檬酸100g
[0126]微粉硅膠15g
[0127]硬脂酸鎂7.5g
[0128]水250g
[0129]95% 乙醇 125g
[0130]制成1000 片。
[0131]制備方法同實(shí)施2。
[0132]實(shí)施例7將填充劑變化，用糖粉代替乳糖，其余與實(shí)施例3同，分散片與實(shí)施例3所制分散片無(wú)顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0133]實(shí)施例8
[0134]鹽酸?？颂婺?50g
[0135]淀粉80g
[0136]交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮25g
[0137]羧甲淀粉鈉50g
[0138]羥丙甲基纖維素3.5g
[0139]蘋果酸100g
[0140]微粉硅膠15g
[0141]硬脂酸鎂7.5g
[0142]水255g
[0143]95% 乙醇 120g
[0144]制成1000 片。
[0145]制備方法同實(shí)施例7。
[0146]實(shí)施例8所制分散片外觀光滑、溶出度好，分散性比采用檸檬酸的分散片稍差，但較采用草酸的分散片要好。
[0147]生物測(cè)試
[0148](一)表1為鹽酸?？颂婺岱稚⑵褪袌?chǎng)所售鹽酸埃克替尼普通片的溶出度比較結(jié)果。
[0149]參照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XC 二法)。
[0150]表1鹽酸?？颂婺岱稚⑵c市場(chǎng)所售普通片累積百分溶出度比較
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其包含如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分:鹽酸?？?。尼5~50%，填充劑10~40%，崩解劑10~55%，酸化劑10~50%，粘合劑0.1~15%，潤(rùn)滑劑及助流劑0.1~20%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分:鹽酸?？颂婺?5%，填充劑30%，崩解劑30%，酸化劑10%，粘合劑2%，潤(rùn)滑劑及助流劑3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸埃克替尼分散片，其中，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉中的一種或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸溶液中的一種或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸埃克替尼分散片，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵?，其中，所述潤(rùn)滑劑及助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、二氧化硅 、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
8.—種權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述鹽酸?？颂婺岱稚⑵闹苽浞椒?其包括如下步驟:(I)將鹽酸?？颂婺岷退幱幂o料分別過(guò)篩；粘合劑溶于濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再將處方量的酸化劑溶于含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)鹽酸埃克替尼采用步驟(1)所制的酸液包埋后與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，制成軟材；⑶將軟材過(guò)14~30目篩、40~60°C干燥，14~30目整粒；⑷加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；(5)壓片，制成鹽酸?？颂婺岱稚⑵?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸?？颂婺岱稚⑵闹苽浞椒?，其中，步驟(2)中所述用酸液包埋是將鹽酸?？颂婺崤c酸液通過(guò)流化床包埋，或者是將鹽酸?？颂婺崤c酸液一起放入膠體磨中剪切，再干燥。
【文檔編號(hào)】A61K47/22GK103784412SQ201410017279
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月15日
【發(fā)明者】彭宗玉, 李然, 鄭飛波 申請(qǐng)人:青島市腫瘤醫(yī)院