一種新的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 厄洛替尼（Erlotinib)，商品名特羅凱，是由羅氏公司開發(fā)的一種小分子靶向抗腫 瘤藥物，它是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，該藥于2004年首先被美國 FDA批準(zhǔn)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：
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[0004] 藥品中相關(guān)物質(zhì)的種類和含量，會直接影響到上市藥品的質(zhì)量和安全性。因此，對 藥品中的相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研宄具有十分重要的意義。厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)可用于厄洛替尼原料 藥及制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的質(zhì)量控制，為厄洛替尼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善及人民群眾安全用藥提 供重要的指導(dǎo)。專利CN104003946報道了一種如下式所示的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)的制備方 法，但是目前未見厄洛替尼其他相關(guān)物質(zhì)的報道。
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[0006] 本發(fā)明公開了一種新的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6,6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4' -連二喹唑啉）-4-酮（式I)，并提供了該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四 (2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二喹唑啉）-4-酮的制備方法。
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于公開一種新的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙 氧基）-4H- (3, 4' -連二喹唑啉）-4-酮，結(jié)構(gòu)如式I所示：
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[0010] 所述的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二喹 唑啉）-4-酮，其理化性質(zhì)為：白色或類白色固體，熔點為246~249,分子式為C28H 34N4O9，分 子量為570. 60。
[0011] 所述的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹唑 啉）-4_ 酮，其 ESI-MS 數(shù)據(jù)為：m/z 571. 2379 [M+H]+，593. 2194 [M+Na]+，1141. 4712 [2M+H]+， 1163. 4507[2M+Na]+。
[0012] 所述的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二喹 唑啉）-4-酮，其1H NMR 數(shù)據(jù)為：? NMR(500MHz, CDCl3) δ :9.17 (s，lH, H-Ar) ,8.19 (s，lH，H -Ar), 7. 71 (s, 1H, H-Ar), 7. 53 (s, 1H, H-Ar), 7. 27 (s, 1H, H-Ar), 6. 95 (s, 1H, H-Ar), 4. 39 (t, J =4. 7Hz, 2H, CH2O), 4. 36 - 4. 31 (m, 2H, CH2O), 4. 29 (d, J = 5. 0Hz, 2H, CH2O), 4. 16 (s, 2H, CH 20), 3. 91 - 3. 88 (m, 4H, 2CH20), 3. 85 (t, J = 4. 7Hz, 2H, CH2O), 3. 78 (t, J = 4. 7Hz, 2H, CH2O), 3. 50 (s, 3H, CH3O)，3. 49 (d, J = 0· 9Hz, 6H, 2CH30)，3. 40 (s, 3H, CH3O)。
[0013] 所述的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二喹 唑啉）-4-酮，其 13C NMR 數(shù)據(jù)為：130匪1?(1261取，〇)(：13)3:159.36，156.83，155.32，155· 26, 153. 11, 151. 15, 150. 58, 149. 48, 144. 07, 143. 61, 117. 34, 115. 24, 109. 71, 108. 12, 107. 59, 103. 36, 77. 28, 77. 03, 76. 77, 70. 72, 70. 58, 70. 50, 70. 33, 69. 04, 68. 93, 68. 90, 68. 76, 5 9. 41, 59. 34, 59. 31。
[0014] 所述的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二 喹唑啉）-4-酮，其 HSQC 數(shù)據(jù)為：9.17-153.11，8.19-143.61，7.71 - 108.12,7.53 _ 107. 59, 7. 27 - 109. 71, 6. 95 - 103. 36, 4. 39 - 68. 93, 4. 34 - 68. 76, 4. 30 - 68. 90, 4. 16 -69. 04, 3. 89 - 70. 58, 3. 89 - 70. 33, 3. 85 - 70. 72, 3. 78 - 70. 50, 3. 50 - 59. 41, 3. 49 -59. 41, 3. 49 - 59. 34, 3. 40 - 59. 31 〇
[0015] 本發(fā)明的另一目的在于公開一種厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基 乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹唑啉）-4-酮的制備方法：化合物II 6, 7-雙（2-甲氧基乙 氧基）喹唑啉-4-酮與化合物III 4-氯-6, 7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在強(qiáng)堿存 在下，在有機(jī)溶劑中加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后蒸干溶劑，所得粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化可得 6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹唑啉）-4-酮。
[0016] 其中，6, 7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮、4-氯-6, 7-雙（2-甲氧基乙氧 基）喹唑啉、強(qiáng)堿的摩爾比為1:1~3:1~5 ;反應(yīng)溫度為50~170°C ;
[0017] 所述的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)、四氫呋 喃、丙酮等的一種或兩種以上混合；所述的強(qiáng)堿為氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲 醇鈉、乙醇鈉中的一種或兩種以上混合；所述的硅膠柱色譜的流動相為二氯甲烷-甲醇、氯 仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一種或兩種以上混合；
[0018] 反應(yīng)方程式如下：
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[0020] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4'-連二喹唑啉）-4-酮為下述由6, 7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮制 備4-氯-6, 7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉反應(yīng)的副產(chǎn)物，其中，氯化試劑為三氯氧磷、氯 化亞砜、草酰氯等的一種或兩種以上混合。
[0021]
[0022] 因此，該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H- (3, 4' -連二喹 唑啉）-4-酮還可通過如下方法制備：由上述制備的4-氯-6, 7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉粗品中經(jīng)硅膠柱色譜或制備型液相分離得到該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲 氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹唑啉）-4-酮。其中，所述的硅膠柱色譜的流動相為二氯甲 烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一種或兩種以上混合；制備型液相的流 動相為乙腈-水、甲醇-水、乙腈-甲醇-水中的一種或兩種以上混合。
[0023] 本發(fā)明報道的該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4' -連二喹唑啉）-4-酮可以用作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼Χ蚵逄婺嵩纤幖爸苿┻M(jìn) 行質(zhì)量控制和研宄。
[0024] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明公開了一種新的厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7' -四 (2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -連二喹唑啉）-4-酮，并且介紹了該厄洛替尼相關(guān)物質(zhì) 6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹唑啉）-4-酮的制備方法。本發(fā)明為 厄洛替尼原料藥及制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了條件，以期進(jìn)一步為厄洛替尼 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善和提高提供一定的指導(dǎo)。
【附圖說明】
[0025] 圖1為厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹 唑啉）-4-酮的ESI-MS圖。
[0026] 圖2為厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹 唑啉）-4-酮的1H NMR圖。
[0027] 圖3為厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹 唑啉）-4-酮的13C NMR圖。
[0028] 圖4為厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹 唑啉）-4-酮的HSQC圖。
[0029] 圖5為厄洛替尼相關(guān)物質(zhì)6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-連二喹 唑啉）-4-酮的HPL