專利名稱：消炎藥替尼達普鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消炎藥替尼達普鈉的合成工藝，屬于醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替尼達普鈉(tenidap sodium)是輝瑞公司開發(fā)的第一個具有抗炎和病癥緩解雙重作用的新型抗炎藥物。研究表明:替尼達普鈉不僅對環(huán)氧化酶(COX)和5 —脂氧酶(5 —L0X)具有雙重抑制活性，同時對多種炎癥因子具有調(diào)節(jié)作用(Drugs Fut, 1990,15 (9) 898 ；J.Rheumatol.1995, 34 (6), 554.);多項臨床研究證明(Arthritis Rheum, 1995, 38 (10)，1447 ；Brit J Rheumatol，1995，34 (6)，554)，無論是改善患者的生活質(zhì)量，還是延緩病癥發(fā)展，替尼達普鈉治療效果均明顯優(yōu)于非留體抗炎對照藥，具有抗類風(fēng)濕的一線藥和二線藥的特點。文獻報道替尼達普鈉關(guān)鍵中間體5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺的合成方法有多種:路線A(US4952703)
權(quán)利要求
1.本發(fā)明公開一種消炎藥替尼達普鈉的合成方法，以5-氯-2-氧代吲哚為起始原料，與對硝基氯甲酸苯酯反應(yīng)得5-氯-2-氧代吲哚-1-對硝基甲酸苯酯，再與氨的甲醇溶液反應(yīng)得關(guān)鍵中間體5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，接著同2-噻吩甲酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)得5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，最后同乙醇鈉反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)品替尼達普鈉。本方法反應(yīng)條件溫和、簡單，成本低，收率高，操作簡便，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
2.本發(fā)明所述替尼達普鈉的合成方法，在合成5-氯-2-氧代吲哚-1-對硝基甲酸苯酯(化合物2)時:以5-氯-2-氧代吲哚為原料，所用試劑包含但不限于對硝基氯甲酸苯酯、2，4-二硝基氯甲酸苯酯和氯甲酸苯酯，所用的堿包含但不限于NaH、KH、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺和吡啶等，所用溶劑包含但不限于四氫呋喃、二氧六環(huán)和乙腈等，反應(yīng)溫度在_50°C至50°C。
3.本發(fā)明所述替尼達普鈉的合成方法，在合成5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺(化合物3)時:所用溶劑包含但不限于氨-甲醇、氨-異丙醇、氨-乙醇、氨-二氧六環(huán)、氨-四氫呋喃和氨水等，反應(yīng)溫度在20°C至80°C，反應(yīng)時間在2至24小時。
4.本發(fā)明所述替尼達普鈉的合成方法，在合成5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺(化合物4)時:所用試劑為2-噻吩甲酰氯，?；呋瘎?- 二甲氨基吡啶(DMAP),所用溶劑包含但不限于DMF、四氫呋喃和二氧六環(huán)等,反應(yīng)溫度在0°C至60°C。
5.本發(fā)明所述在合成最終產(chǎn)品替尼達普鈉時:所用的堿包含但不限于甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉等，反應(yīng)溶劑包含但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、DMF和二氧六環(huán)等，反應(yīng)溫度在室溫至120°C，反應(yīng)時間在2至24小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種消炎藥替尼達普鈉的合成方法，以5-氯-2-氧代吲哚為起始原料，與對硝基氯甲酸苯酯反應(yīng)得5-氯-2-氧代吲哚-1-對硝基甲酸苯酯，再與氨的甲醇溶液反應(yīng)得關(guān)鍵中間體5-氯-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，接著同2-噻吩甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺，最后同乙醇鈉反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)品替尼達普鈉。本方法反應(yīng)條件溫和、簡單，成本低，收率高，操作簡便，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D409/06GK103242304SQ20131018986
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月21日
發(fā)明者邵東, 黃傳滿 申請人:蘇州科捷生物醫(yī)藥有限公司