一種含有鹽酸厄洛替尼的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種含有鹽酸厄洛替尼的藥物組合物及制備 方法。
【背景技術】
[0002] 厄洛替尼（Erlotinib，CAS183321-74-6)，是一種作用于表皮生長因子受體 (EGFR)的小分子化合物。EGFR表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面，并在特定腫瘤細胞特 別是非小細胞肺癌（NSCLC)細胞中存在過度表達，厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體 (EGFR)相關的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化，通過抑制在癌細胞中過度表達的EGFR而達到 抑制癌細胞生長的效果。
[0003] 厄洛替尼由0SI制藥（現(xiàn)屬安斯泰來制藥）開發(fā)，其制劑產品于2004年首次在美 國上市，商品名為特羅凱（Tarceva)，臨床用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)的 治療，產品有效成分為厄洛替尼鹽酸鹽。
[0004]
[0005] 盡管鹽酸厄洛替尼屬于有機鹽類化合物，但其溶解度依然不佳，屬于低溶解 度-高通透性化合物。專利CN200480004381. 5實施例6公開了鹽酸厄洛替尼的溶解情況， 各晶型在pH= 1的介質中的溶解度均在0.2%以下，含水緩沖液中的溶解度在0.02 %以 下，以多晶型B的溶解度最低。因此，在制劑過程中需要通過處方設計和/或制劑工藝以達 到提高鹽酸厄洛替尼溶出性能的目的。
[0006] 據(jù)報道，原研制劑處方中通過加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉（SDS)以達到提高 溶出的目的，但是根據(jù)中國專利CN201310051789. 9公開的信息，如需達到原研市售產品的 溶出性能，在原研公開的制劑處方基礎上，還需要進一步將有效成分通過粉碎控制D90在 10μm以下。本領域公知，微粉化生產對設備要求高，對環(huán)境污染極大，且微粉化的粉體在 儲存過程中極易結塊，不利于后續(xù)生產。因此，在專利CN201310051789. 9中，發(fā)明人通過在 處方中添加占處方質量比例的〇. 25~5%的特定表面活性劑以提高藥物的溶出速率。但所 述表面活性劑為粘稠液體，在與活性成分、其他輔料混合時很容易出現(xiàn)結塊，并使得混合不 均勻。另外，所述表面活性劑的加入也使得物料在干法制粒時容易粘滾軸，進而影響制粒的 進程。
[0007] 中國專利CN201210429880. 5公開了一種鹽酸厄洛替尼藥物組合物，通過制備固 體分散體以達到提高制劑溶出性能的目的，所得藥物組合物具有溶出性能好，穩(wěn)定高等特 點。但是，固體分散體的制備工藝步驟繁瑣，制備難度較高，規(guī)?；a中對設備及人員素 質要求較高。
[0008] 另外，為了避免仿制制劑與原研制劑因生物不等效而導致藥品質量和療效不一 致，在藥品開發(fā)中通常還需要對仿制制劑與原研制劑進行不同介質中的溶出曲線相似性評 價。對相似性的評價多采用f2因子比較法，具體計算公式如下：
[0009]f2 = 50 ·log{[1+ (1/η)Σt =，（Rt-Tt)2]。.5 · 100}
[0010] 其中n為取樣時間點個數(shù)，Rt為參比樣品在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次在t 時刻的溶出度值。
[0011] 當f2數(shù)值在50~100范圍時，兩種制劑溶出曲線相似，當兩種制劑在不同介質中 的溶出曲線均相似時，可在體內實現(xiàn)生物等效。
[0012] 中國專利CN201310731093. 0中發(fā)明人通過在處方中添加二氧化硅來提高鹽酸厄 洛替尼固體制劑的溶出，且在制劑過程中對二氧化硅進行單獨過篩處理。市售的藥用二氧 化硅（如膠態(tài)二氧化硅和微粉硅膠）的松密度小，通常在0. 029~0. 042g/cm3之間，若進行 過篩處理，易出現(xiàn)粉塵飛揚，造成環(huán)境污染，并對工作人員健康造成損害。單獨過篩處理也 會使得二氧化硅因靜電作用而聚集成球狀，不利于在后續(xù)工藝中達到良好的混合效果。另 外，依據(jù)專利公開的處方及制備方法所得的藥物組合物在其他介質（如水）中的溶出曲線 與原研市售產品不相似，對應其制劑生物等效性結果可能不理想。
[0013] 因此，采用盡可能簡單、易執(zhí)行的生產工藝，制備得到與原研市售產品在不同溶出 介質中溶出曲線相似的鹽酸厄洛替尼藥物組合物，進而實現(xiàn)質量和療效與原研產品一致， 控制用藥風險，仍然是需要解決的技術問題。本發(fā)明從解決現(xiàn)有技術存在的不足出發(fā)，通 過大量對制劑處方及制劑工藝的篩選，得到了一種鹽酸厄洛替尼藥物組合物，該藥物組合 物具有制備工藝簡單、溶出性能好、穩(wěn)定性高等特點，且在生產中無需對原輔料進行特殊處 理（如微粉化處理、預過篩處理等），適合工業(yè)化大生產。

【發(fā)明內容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種鹽酸厄洛替尼藥物組合物，該 藥物組合物溶出性能好、穩(wěn)定性高，且在生產制備過程中無需對原輔料進行特殊處理（如 微粉化處理、預過篩處理等），生產工藝簡單。
[0015] 上述有益效果由以下通過以下方案實現(xiàn)：
[0016] -種鹽酸厄洛替尼藥物組合物，由鹽酸厄洛替尼及藥用輔料組成，其特征在于所 述藥用輔料選自填充劑、崩解劑、增溶劑、助流劑、潤滑劑中的至少一種；所述填充劑為乳 糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇等中的一種或兩種以上的混合物；所述崩解劑為羧甲 基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或兩種以上的混合物；所述增溶劑為 十二烷基硫酸鈉、吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或兩種以上的混合物；所述助流 劑為二氧化硅、預膠化淀粉等中的一種或兩種以上的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸 鎂、滑石粉等中的一種或兩種以上的混合物；所述藥物組合物采用干法制粒的方法制備，所 述干法制粒中的大片密度為0. 9~1. 2g/cm3。
[0017] 由于鹽酸厄洛替尼對濕熱不穩(wěn)定，使用常規(guī)的濕法制粒容易產生雜質，從而影響 藥物組合物的質量，而處方組成又不適合干粉直壓。因此多采用干法制粒的方法制備鹽酸 厄洛替尼藥物組合物。
[0018] 本領域普通技術人員普遍認為制劑處方（如輔料種類、性質、配比等）及制劑過程 (如粉碎程度、制粒方法、壓片壓力等）均可以影響制劑產品在各介質中的溶出性能。
[0019] 對于本發(fā)明所述的鹽酸厄洛替尼藥物組合物，組合物處方和干法制粒中的大片密 度共同影響組合物的溶出性能。具體的，發(fā)明人通過大量實驗出人意料的發(fā)現(xiàn)，對于鹽酸厄 洛替尼藥物組合物，當大片密度為〇. 9~1. 2g/cm3時，有助于藥物組合物在各個介質中的 溶出性能綜合可達到最佳。所述大片是指干法制粒過程中將藥物和輔料混勻后由適宜的 設備壓制而成的片狀物。通常情況下，大片經過再破碎成大小適宜的顆粒，整粒后加入潤滑 劑等混合后壓片即得制劑。具體的，對于鹽酸厄洛替尼藥物組合物，體現(xiàn)為當大片密度小于 0. 9g/cm3時，對應大片過于松軟，整粒過篩后細粉過多，使得顆粒流動性欠佳，導致壓片所 得片重差異大，且所得藥物組合物在PH4. 0的緩沖液介質中與原研市售產品溶出曲線不相 似。而當大片密度大于1. 2g/cm3時，所得大片過于緊致，所得顆粒過大，在后續(xù)整粒過程中 相當部分不能通過整粒篩網(wǎng)，導致物料的浪費。當大片密度處于〇. 9~1. 2g/cm3時，大片 致密程度適中，在整粒過程中易于得到適合后續(xù)制備過程的顆粒，所得制劑在各介質中溶 出性能適中，與原研市售產品相似度高。所述大片密度采用重量法檢測，即測定均勻長方形 大片的長度、寬度、厚度及重量，計算得到大片密度。
[0020] 更具體的，所述大片密度優(yōu)選1. 0~1.lg/cm3,對應的，所得制劑具有更好的溶出 效果和穩(wěn)定性。
[0021] 在生產中，可以通過控制壓輪間距和壓輪轉速控制大片的密度，具體的，在一個優(yōu) 選的方案中，當