專利名稱：用于治療口腔炎癥的替硝唑口腔貼片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種以替硝唑為主要原料制成的用于治療口腔炎癥的口腔貼片。具體而言，本發(fā)明涉及一種以替硝唑為主要藥物活性成分，以生物可粘性聚合物作為藥物載體，局部和緩釋給藥的替硝唑新劑型。
背景技術：
牙齦炎和牙周炎等牙周病是口腔科的常見病和多發(fā)病，我國該病的發(fā)病率約高達70％。牙齦組織的炎癥使牙齦充血水腫、溢膿、出血和口臭，牙周支持組織的破壞可造成牙齒松動和移位，最終牙齦脫落，不但使咀嚼能力降低，影響消化功能，且有礙于美觀。牙周組織的進一步病損可影響牙體組織，發(fā)生逆行性牙髓炎和根尖周炎。炎癥擴散，常形成牙周膿腫及頜面部的間隙感染。牙周袋內的細菌和毒素進入血液，可造成菌血癥和毒血癥，引起細菌性心內膜炎、心肌炎、腎炎、關節(jié)炎和眼病。總之，牙周病對人類健康所致的危害極大。而且牙周病的患病率隨著年齡而增高，由于我國老齡人口的迅速增加，今后牙周病的患病率和嚴重程度也將日益增高。
厭氧菌感染是牙周病發(fā)病的主要原因。厭氧菌是人體內正常菌群的主要組成部分，口腔唾液中有90％屬厭氧菌，在機體抵抗力低下時，厭氧菌的感染率可高達70～90％、甚至100％?？谇谎装Y有的是厭氧菌直接感染，有的是其它原因引起而后可能再繼發(fā)厭氧菌感染。
替硝唑為硝基咪唑類衍生物，是繼目前廣泛使用的甲硝唑之后研制出的新一代高效和長效抗厭氧菌新藥，藥效是甲硝唑的2～4倍，毒副作用比甲硝唑低(過去甲硝唑是治療厭氧菌感染的首選藥物之一，雖療效確切，但用藥時間長、副作用大，常使患者不能耐受，導致未能達到有效治療)。
替硝唑國內現(xiàn)有劑型為片劑、膠囊劑、注射劑和陰道泡騰片。
目前國內臨床上治療牙周病主要使用替硝唑和甲硝唑的片劑、注射劑和醫(yī)院自制的膜劑、棒劑和糊劑等，療效肯定，且替硝唑的療效明顯高于甲硝唑。然而，現(xiàn)有技術的劑型存在多種不良反應，如替硝唑口服常釋制劑的劑量大，導致不僅有肝臟的首過效應，還可引起惡心、反酸和食欲下降等消化道不適等副作用，而替硝唑注射劑則使用不便且同樣劑量大。臨床上普遍認為局部給藥較為合理。
目前已有的治療牙周病的局部用藥主要有甲硝唑含漱液、甲硝唑口腔粘附片、華素片等。但遠遠不能滿足臨床需要，許多醫(yī)院自制了替硝唑和甲硝唑的口腔用膜劑、棒劑和含漱劑等。經分析比較，本發(fā)明人認為將替硝唑制成口腔貼片，使藥物緩慢釋放并直接作用于病變區(qū)域，既能保證局部藥物濃度，又大大減少了用藥量和副作用。該劑型比口腔科常用的棒劑和牙線便于使用(棒劑和牙線劑病人自己使用有一定困難)，比漱口液保持口腔藥物抑菌濃度時間長且易于攜帶和使用，比膜劑便于推廣。
口腔貼片是生物粘附制劑，是一類新型給藥系統(tǒng)。它用生物可粘性聚合物作為藥物載體，加強藥物與粘膜接觸的緊密度，緩慢釋放藥物，是一種具速效和延效作用，且具有載藥量少，給藥方便和避免首過效應等優(yōu)點的新劑型。

發(fā)明內容
為了克服現(xiàn)有技術的替硝唑藥物劑型在治療牙周疾病方面的上述缺陷，我們發(fā)明了替硝唑口腔貼片。
本發(fā)明的目的是提供一種具有速效和延效作用，且具有載藥量少，給藥方便和避免或減輕不良副作用等優(yōu)點的替硝唑藥物新劑型。
根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片包含藥物有效量的替硝唑、約10-80重量％的一種或多種生物粘合劑和約5.0-60重量％的一種或多種藥學上可接受的賦形劑，以所述口腔貼片的總重量計。
在根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片中，所述藥物有效量的替硝唑為替硝唑口服常釋劑量的1/5-1/100，優(yōu)選為0.005g-0.4g替硝唑/天的劑量。根據藥物活性成分的劑量確定單位片劑規(guī)格的方法為本領域技術人員所熟知。
在根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片中，替硝唑的含量占所述口腔貼片總重量的約10-40重量％，優(yōu)選約15-30重量％，更優(yōu)選22.0重量％。
在根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片中，所述生物粘合劑是作為藥物載體的生物可粘性聚合物，可選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉等及其混合物。所述生物粘合劑不僅具有較好的生物粘附性，可以直接作用于病變部位，而且隨其在口腔中逐漸溶解可以將藥物緩釋，從而在病灶周圍持續(xù)保持一定的藥物濃度。所述生物粘合劑的用量占所述口腔貼片的約10-80重量％，優(yōu)選約20-70重量％。所述生物粘合劑優(yōu)選包含約10-70重量％的羥丙基甲基纖維素和約1-40重量％的卡波姆，特別優(yōu)選包含57.1重量％的羥丙基甲基纖維素和2.2重量％的卡波姆，以所述口腔貼片的總重量計。
在根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片中，所述賦形劑包含約5.0-55重量％的選自單糖、二糖、多糖、淀粉及其混合物的填充劑，約0.2-5.0重量％的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、聚乙二醇、十八烷基富馬酸鈉及其混合物的潤滑劑，和約0.02-1.0重量％的薄荷醇，以所述口腔貼片的總重量計。所述賦形劑的用量占所述口腔貼片的約5.0-60重量％，優(yōu)選約10-40重量％。所述賦形劑特別優(yōu)選包含8.8重量％的蛋白糖、8.8重量％的乳糖、1.0重量％的硬脂酸鎂和0.1重量％的薄荷腦，以所述口腔貼片的總重量計。
根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片的制造方法為將薄荷腦研磨、過篩備用，并將為粉末形式的所述生物粘合劑和賦形劑分別過篩備用，接著根據本發(fā)明的配方取替硝唑、生物粘合劑和賦形劑混合均勻，壓制成片，即得到根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片。
根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片可具有治療和預防諸如牙齦炎和牙周炎等各種牙周疾病的用途。
相比于現(xiàn)有技術的替硝唑口服常釋劑型，根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片具有以下顯著優(yōu)點首先，通過直接施用和緩釋于局部病灶，提高并長時間保持口腔病變部位的局部藥物濃度；其次，由于局部用藥，因而大大減少了用藥劑量；最后，與替硝唑口服常釋劑型相比，根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片在保持藥物療效的同時，顯著減少了藥物副作用，并且減輕了不良反應的程度。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的解釋。
實施例1將薄荷腦研磨成粉，過篩后備用，將羥丙基甲基纖維素、蛋白糖、乳糖分別過篩，備用。取5g替硝唑、13g羥丙基甲基纖維素、0.5g卡波姆、2g蛋白糖、2g乳糖、0.03g薄荷腦、0.23g硬脂酸鎂混合均勻，之后按照常規(guī)方法壓制成片，其中每一片含有5mg的替硝唑。
實施例2將薄荷腦研磨成粉，過篩后備用，將羥乙基纖維素、蛋白糖、乳糖分別過篩，備用。取200g替硝唑、440g羥乙基纖維素、213g卡波姆943、123g蛋白糖、123g乳糖、1g薄荷腦、10g硬脂酸鎂混合均勻，之后按照實施例1的方法壓制成片，其中每一片含有5mg的替硝唑。
實施例3根據國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥臨床研究2002HL0330號批件，用高效液相色譜法對10名健康志愿者進行替硝唑口腔貼片在唾液中濃度的測定。試驗表明實施例1的替硝唑口腔貼片在牙面上的貼附時間為1.5-2.5小時，在唾液中的有效抑菌濃度(大于0.12μg/ml)可維持4小時。實施例2的替硝唑口腔貼片在牙面上的貼附時間為2-3小時，在唾液中的有效抑菌濃度(大于0.12μg/ml)可維持5小時。表明本發(fā)明的替硝唑口腔貼片的粘附和緩釋效果明顯，與傳統(tǒng)常釋口服劑型相比非常有利于發(fā)揮抑制口腔厭氧菌的作用。
實施例4以傳統(tǒng)替硝唑口服常釋片劑作為對比實施例，比較了實施例1的替硝唑口腔貼片與對比實施例的傳統(tǒng)替硝唑口服片劑的療效、用藥部位局部反應以及安全性。
試驗的基本情況將20例受試的牙周炎患者分為兩組，每組10例分別施用對比實施例的傳統(tǒng)替硝唑口服常釋片劑和實施例1的替硝唑口腔貼片，人口學及基線各項指標兩組比較無顯著差異，試驗分組均衡，沒有因為嚴重不良事件或不良事件而退出研究者。有效性分析人群在ITT分析中為兩組均為100.0％；在PP分析中替硝唑口腔貼片組為93.75％，替硝唑片組為87.50％，兩組平均為90.63％，符合統(tǒng)計學要求。受試者治療時間(5天)與研究時間(6天)、患者對研究藥物的依從性(安全性人群)大于93％。
療效主要療效指標臨床檢測總記分(齦溝出血指數(shù)+菌斑指數(shù)+牙周袋深度記分、細菌清除率)，次要療效指標(齦溝出血指數(shù)、菌斑指數(shù)、牙周袋深度、牙松動度、CFU/ml(1g))兩組用藥前后均有顯著差異，表明兩種藥物治療方法都有效。兩組之間用藥前后均無顯著差異，表明兩種藥物治療方法效果基本相同。綜合有效率在替硝唑口腔貼片組為61.33％，在替硝唑片劑口服組為54.29％，雖然統(tǒng)計學分析兩組比較P＞0.05，但前者高出7.04％，替硝唑口腔貼片在菌斑指數(shù)、牙周袋深度記分改善率方面(分別為12.93％10.43％和36.10％29.89％)略強于替硝唑口服片劑，提示替硝唑口腔貼片局部應用治療牙周炎可能比有較好的療效。
不良反應本研究中觀察到的與藥物有關的不良事件包括惡心、耳鳴、口苦、頭疼、頭暈、胃疼、失眠、蕁麻疹，在替硝唑口服片劑組發(fā)生失眠和蕁麻疹各1例次，在替硝唑口腔貼片組未發(fā)生失眠和蕁麻疹。替硝唑口腔貼片、替硝唑片劑兩組中與藥物有關的不良事件發(fā)生率均為5％，其中輕度都是3.75％，中度都是1.25％，所有不良事件歷時較短，未經處理自行緩解。兩組中都未發(fā)生嚴重不良事件。替硝唑口腔貼片、替硝唑片劑兩組治療用藥都是安全的。替硝唑口腔貼片可能引起的不良反應主要是口苦，其他不良反應與替硝唑口服片相同，而且較輕。
替硝唑口腔貼片用量本研究中使用的替硝唑口腔貼片每片含量5mg，一次每一牙位1片，每4小時一次，一天總劑量不超過20片，約為常規(guī)口服劑量的1/50，從理論上計算一天2次，每次用量可以達到100片，從實際應用分析，每次用10～20片，為常規(guī)口服劑量的1/5以下，故可用于多個牙的牙周炎治療。
綜上所述，口腔局部應用根據本發(fā)明的替硝唑口腔貼片與全身用藥同樣安全有效，而用藥量則大為減少，不良反應程度大為減輕，適合用于牙周疾病的治療。
本發(fā)明并不局限于上述實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領域技術人員在權利要求的范圍內所作出的任何改變和調整也應認為屬于本發(fā)明的范圍。
權利要求
1.一種替硝唑口腔貼片，包含藥物有效量的替硝唑、約10-80重量％的一種或多種生物粘合劑和約5.0-60重量％的一種或多種藥學上可接受的賦形劑，以所述口腔貼片的總重量計。
2.權利要求1所述的替硝唑口腔貼片，其中替硝唑的含量占所述口腔貼片總重量的約10-40重量％。
3.權利要求2所述的替硝唑口腔貼片，其中所述替硝唑的含量占所述口腔貼片總重量的22.0重量％。
4.權利要求1所述的替硝唑口腔貼片，其中所述生物粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉及其混合物。
5.權利要求1所述的替硝唑口腔貼片，其中所述生物粘合劑包含約15-70重量％的羥丙基甲基纖維素和約1.0-40重量％的卡波姆，以所述口腔貼片的總重量計。
6.權利要求5所述的替硝唑口腔貼片，其中所述生物粘合劑包含57.1重量％的羥丙基甲基纖維素和2.2重量％的卡波姆，以所述口腔貼片的總重量計。
7.權利要求1所述的替硝唑口腔貼片，其中所述賦形劑包含約5.0-55重量％的選自單糖、二糖、多糖、淀粉及其混合物的填充劑，約0.2-5.0重量％的選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、聚乙二醇、十八烷基富馬酸鈉及其混合物的潤滑劑，和約0.02-1.0重量％的薄荷腦，以所述口腔貼片的總重量計。
8.權利要求7所述的替硝唑口腔貼片，其中所述賦形劑包含8.8重量％的蛋白糖、8.8重量％的乳糖、1.0重量％的硬脂酸鎂和0.1重量％的薄荷腦，以所述口腔貼片的總重量計。
9.權利要求1所述的替硝唑口腔貼片，其中所述藥物有效量的替硝唑是0.005-0.4g替硝唑/天的劑量。
10.一種制備權利要求1的替硝唑口腔貼片的方法，其特征在于將藥物有效量的替硝唑、占所述口腔貼片的總重量約10-80重量％的一種或多種所述生物粘合劑和約5.0-60重量％的一種或多種藥學上可接受的所述賦形劑混合均勻，壓制成片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以替硝唑為主要藥物活性成分，以生物可粘性聚合物作為藥物載體，局部和緩釋給藥的替硝唑新劑型。
文檔編號A61P1/00GK1762351SQ20051010805
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權日2005年9月29日
發(fā)明者馬躍, 陳貴品 申請人:北京紫辰宣醫(yī)藥經營有限公司