專利名稱：一種口腔局部用貼片的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項(xiàng)發(fā)明涉及一種蜂膠制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域當(dāng)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍是一種臨床上極為常見的口腔粘膜疾病，具有病程長，難以治愈等特點(diǎn)；流行病調(diào)查資料顯示口腔潰瘍的分辨率約為20％，患病人數(shù)巨大。目前的研究表明口腔潰瘍的發(fā)病原因極為復(fù)雜，有多種因素可能導(dǎo)致口腔潰瘍的發(fā)生微生物感染、遺傳因素、自身免疫性病變等。在口腔的潰瘍的治療方面，目前主要采用抗生素、維生素、止痛片等進(jìn)行治療，但是由于難以確診病因，療效往往不佳。
在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對潰瘍性疾病有豐富的處方和治療方法，但是給藥載體往往不合理，難以發(fā)揮最佳的治療效果，如中藥多采用散劑，患者用藥后，藥物在創(chuàng)面的停留時(shí)間較短，同時(shí)患者用藥也很不方便；此外，傳統(tǒng)的藥方組成復(fù)雜，使用量大，安全性不明確等因素也限制了其使用。因此，采用現(xiàn)代制劑載體，制成適于潰瘍治療的局部用制劑，可以極大的改善其治療效果。本項(xiàng)發(fā)明在此方面做出努力，并獲得較好結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
蜂膠是蜜蜂用于構(gòu)建蜂巢的一種多功能物質(zhì)，采集于植物嫩芽的樹脂，并混入蜜蜂自身分泌物以及少量蜂蠟加工而成的粘膠狀混合物。化學(xué)成分研究表明蜂膠含有50～55％的樹脂或香脂、25～35％的蜂蠟、10％的揮發(fā)性物質(zhì)、5％花粉、5％的其他有機(jī)物和礦物質(zhì)。
人類利用蜂膠已有長久的歷史，資料記載，公元前300年左右，古埃及人就把蜂膠作為防腐劑使用；古希臘時(shí)代即以蜂膠用于緩解炎癥；我國明代的《本草綱目》記述了蜂膠治療牙痛以及殺菌防腐方面的功效，中國藥典2005版已收載蜂膠。
目前蜂膠在保健食品、藥品、化妝品以及日化領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，這主要?dú)w結(jié)于蜂膠的下述藥理藥效作用1、較強(qiáng)的廣譜抗菌作用；2、抗病毒作用；3、蜂膠中的酚性物質(zhì)具備較強(qiáng)的抗氧化作用；4、免疫調(diào)節(jié)作用；5、抗炎作用。
目前市場上的蜂膠產(chǎn)品沒有主要針對口腔潰瘍治療的制劑，具有藥品生產(chǎn)批文、用于口腔科的含有蜂膠的制劑有蜂膠酊劑、蜂膠牙泰、蜂膠口腔膜劑。上述制劑在治療口腔潰瘍方面存在著下述不足1、藥物在口腔的停留時(shí)間短，停留時(shí)間最長的膜劑也不超過10min；2、藥物在局部創(chuàng)面的有效濃度較低，療效不顯著；3、蜂膠口腔膜劑的載體材料與潰瘍面相容性較差，刺激性較強(qiáng)；4、蜂膠活性成分屬于疏水性物質(zhì)，藥物在創(chuàng)面的釋放需要得到改善。
針對上述不足，我們選擇口腔貼片作為制劑載體研制了蜂膠用于口腔潰瘍治療的貼片。
一、蜂膠原料來源及其預(yù)處理蜂膠來源于市售產(chǎn)品，包括蜂膠及其提取物；蜂膠提取物系采用目前常規(guī)方法制得，主要采用低極性溶媒提取、精制后得到，同時(shí)以適當(dāng)?shù)姆椒撊ャU等重金屬后得到的產(chǎn)物。
用于蜂膠中的活性物質(zhì)黃酮及類黃酮物質(zhì)多為苷元形式存在于蜂膠當(dāng)中，此類物質(zhì)極性相對較低，水溶性較差，為了改善有效物質(zhì)在創(chuàng)面的釋放，提高蜂膠對口腔潰瘍的治療效果，需要對蜂膠進(jìn)行下述處理1、微粒化處理物料經(jīng)微?；幚砗?，可以極大的提高表面積，增加與溶媒的接觸面積，從而提高其溶出速度。
蜂膠及其提取物的微粒化處理，采用目前較常用的方法進(jìn)行，如高速氣流粉碎機(jī)、氣流渦旋微粉機(jī)、氣流微粉磨以及球磨機(jī)等；此外微粒化還可以采用將蜂膠溶解于適當(dāng)?shù)娜苊?，采用高速噴霧干燥制成微粒。
在蜂膠微?；^程當(dāng)中，加入適量表面活性劑，有助于降低顆粒間的靜電作用，減少顆粒聚集，并提高制劑的溶出、釋放；表面活性劑可以選擇十二烷基硫酸鈉、吐溫、脂肪酸蔗糖酯等。
2、制成固體分散體將難溶性物質(zhì)制成固體分散體可以極大的改善其溶出和釋放，對黃酮類物質(zhì)其改善效應(yīng)更是顯著，如水飛薊素制成固體分散體后溶出度和生物利用度均大幅上升。制成固體分散體后，藥物以接近分子狀態(tài)存在于分散體中，溶解熱顯著降低；蜂膠中含有的水難溶性黃酮較為適合制成固體分散體，載體材料選擇目前較為常用的磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆以及卡泊普等。
制法采用常規(guī)辦法進(jìn)行制備，具體參照實(shí)施例。
二、蜂膠口腔貼片制備制劑處方篩選粘貼片作為口腔粘膜給藥制劑載體應(yīng)用已有多年，適合的制劑賦形劑包括各種線狀或交聯(lián)狀的聚合物，必須具有良好的生物黏附特性保證在口腔當(dāng)中停留足夠長的時(shí)間。
按照常規(guī)制劑方法制成口腔粘貼片，經(jīng)過預(yù)試結(jié)合相關(guān)粘貼片的研究資料，發(fā)現(xiàn)與蜂膠具有良好相容性高分子生物材料有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、卡波普(Carbopol)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉，在某些處方當(dāng)中使用不同比例的上述材料可以獲得最好的粘附時(shí)間。
在粘貼片的制備工藝當(dāng)中主要考察下述指標(biāo)黏附時(shí)間體外測定制劑與口腔粘膜相似材料的黏附時(shí)間，黏附時(shí)間不低于30min，測定方法參照文獻(xiàn)方法(Joumal Of Pharmaceutical Sciences.2004，932927～2935)藥物溶出度溶出介質(zhì)，0.5％SDS溶液；30min內(nèi)蜂膠中的標(biāo)示性物質(zhì)白楊素(Chrysin)和高良姜素(Galangin，norizalpinin)溶出量不低于50％；白楊素和高良姜素的含量測定方法參照中國藥典2005版方法。
粘膜刺激性按照常規(guī)辦法，觀察制成貼片對兔口腔粘膜的刺激性。
蜂膠粘貼片制備制劑處方

制法(采用常規(guī)片劑制備方法)取經(jīng)高速氣流粉碎機(jī)處理后得到的微粒化蜂膠提取物(SDS在微?；^程當(dāng)中加入)，取處方當(dāng)中的賦形劑，過120目篩，與主藥混勻，壓片，每片重55mg，即得。
按照上述制劑處方得到的粘貼片的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)如下

三、蜂膠口腔貼片療效評價(jià)參照文獻(xiàn)方法，造模評價(jià)蜂膠粘貼片對口腔潰瘍的治療作用，試驗(yàn)動(dòng)物模型參照李前進(jìn)等所述模型(安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002；37327～328)；陽性對照藥物為醋酸地塞米松貼片、蜂膠口腔膜劑。試驗(yàn)結(jié)果如下不同藥物治療3天后潰瘍面積變化

從上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，蜂膠粘貼片對醋酸所致口腔潰瘍具有顯著的治療效果，優(yōu)于蜂膠膜劑，這與蜂膠貼片在創(chuàng)面較長的駐留時(shí)間密不可分；甲硝唑貼片由于僅對真菌性感染有效，對化學(xué)性所致潰瘍無效。蜂膠貼片療效優(yōu)于醋酸地塞米松的治療效果。
四、與現(xiàn)有蜂膠產(chǎn)品相比制成的蜂膠口腔局部用貼片顯示了下述優(yōu)勢1、療效得到極大改善，口腔貼片最大程度的發(fā)揮了蜂膠對口腔潰瘍的治療作用；2、減少了用藥量，由于蜂膠口腔貼片在創(chuàng)面的停留時(shí)間顯著增長，可以減少用藥次數(shù)，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生；
3、由于制劑載體與創(chuàng)面接觸緊密，有效成分極少釋放至口腔當(dāng)中，較好的掩蓋了蜂膠的苦味，改善患者用藥順應(yīng)性；4、口腔貼片的生產(chǎn)工藝較為簡單，生產(chǎn)成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于膜劑；5、蜂膠口腔貼片對潰瘍面具有較好的隔離保護(hù)作用，減少其他因素對潰瘍面的刺激。
在蜂膠的制劑處方當(dāng)中，為改善制劑的療效和患者的用藥順應(yīng)性，可以加入適量的輔助治療物質(zhì)如MgCl2、冰片等；同時(shí)為消除滲入口腔當(dāng)中的主藥的不良口感，可以選擇加入適量矯味劑或清涼劑，如薄荷腦、薄荷醇等。此外，為減少藥物在口腔中的磨噬，減少藥物向口腔的滲漏以及延長制劑在創(chuàng)面的停留時(shí)間，可以將口腔貼片朝向口腔一層加入保護(hù)層(以疏水性材料制得)，制成雙層片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、蜂膠固體分散體的制備1取蜂膠提取物干粉100g，大豆磷脂50g，加入500ml乙醇，熱回流至全部樣品溶解，濾過，取濾液，噴霧干燥，即得蜂膠固體分散體。
實(shí)施例2、蜂膠固體分散體制備2蜂膠提取物20g、PEG 6000 50g，取載體材料加熱熔融，加入蜂膠提取物，迅速攪拌、混合均勻，置于-20℃速冷，放置，取出粉碎，即得。
實(shí)施例3、蜂膠固體分散體制備3取蜂膠提取物10g、聚乙烯吡咯烷酮5g、SDS 0.5g，加入100ml乙醇，加熱至全部溶解，減壓揮去溶媒，即得。
實(shí)施例4、蜂膠口腔貼片制備1制劑處方

制法取蜂膠固體分散體10g(載體材料為PVP)，與其他輔料混合均勻，直接壓片即得。
實(shí)施例5、蜂膠口腔貼片制備2制劑處方

制法取蜂膠，微?；幚磉^300目篩；將蜂膠細(xì)粉與處方中的其余輔料混合，壓片，即得。
實(shí)施例6、蜂膠口腔貼片制備3(雙層片)

制法取蜂膠提取物過100目篩，與SDS混勻，加入其余輔料，混合均勻，壓片，得到含藥層；取丙烯酸樹脂5.0g，加入二氧化鈦0.7g，鄰苯二甲酸二辛酯、色素適量，以95％乙醇溶解，混勻，用噴膜機(jī)將保護(hù)層涂布于含藥層表面，干燥，即得雙層片。
實(shí)施例7、蜂膠口腔貼片制備7

制法取蜂膠提取物與泊洛沙姆制成固體分散體，粉碎過200篩，加入其余輔料，混合均勻，壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種中藥口腔局部用貼片，其特征在于每單元?jiǎng)┝科瑒┊?dāng)中含有主藥蜂膠或蜂膠提取物5～200毫克，具有粘附作用的生物材料5～200毫克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔局部用貼片，其特征在于所述片劑能夠粘附于口腔潰瘍創(chuàng)面，粘附時(shí)間不低于30分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述口腔局部用貼片，其特征在于所述片劑中尚包含有其他藥學(xué)上必須的賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述口腔局部用貼片，其特征在于所述具有粘附作用的生物材料可以選自，但不限于羥丙基甲基纖維素、卡波普、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述口腔局部用貼片，其特征在于所述蜂膠或蜂膠提取物采用下述任一種方法進(jìn)行處理，是適于制劑成型性要求或提高療效的要求(1)取主藥蜂膠或蜂膠提取物，適當(dāng)方法進(jìn)行微?；幚恚粌?yōu)選微?；蟮漠a(chǎn)物平均粒徑低于20微米。(2)蜂膠或蜂膠提取物與適宜載體材料制成固體分散體，載體材料優(yōu)選磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一種或數(shù)種。(3)取蜂膠或蜂膠提取物制成固體分散體，再經(jīng)微?；幚?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述口腔局部用貼片，其特征在于所述其他藥學(xué)上可以接受的賦形劑包括填充劑、助流劑，填充劑可以選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物；助流劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述口腔局部用貼片，其特征在于所述粘貼片包括普通單層片，或雙層片。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的口腔局部用貼片，其特征在于所述雙層片包括含藥的粘附層和不溶于水的保護(hù)層。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔局部用貼片，其特征在于含有一定比例的清涼劑，每單元?jiǎng)┝科瑒┖?～50毫克清涼劑；清涼劑可以選自冰片、薄荷醇、薄荷腦當(dāng)中的一種或數(shù)種的混合物。
10.一種含有蜂膠或蜂膠提取物的中藥口腔局部用貼片在口腔潰瘍防治當(dāng)中的應(yīng)用。
全文摘要
本項(xiàng)發(fā)明公開一種口腔潰瘍治療制劑，系含有具有黏附作用的輔料制成的片劑，改制劑在潰瘍創(chuàng)面水化后與創(chuàng)面緊密接觸，明顯延長藥物在潰瘍處的駐留時(shí)間，充分發(fā)揮藥物的治療效果；同時(shí)對創(chuàng)面具有隔離保護(hù)作用，患者可以較為方面的自行上藥。
文檔編號A61K35/56GK1698659SQ20051007733
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者張帆 申請人:張帆