專利名稱：一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療口腔疾病的藥物，特別是涉及一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片及其 制備方法。技術(shù)背景
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，也稱復(fù)發(fā)性口瘡，在口腔諸多疾病中，除了齲齒與牙周病外，就 屬復(fù)發(fā)性潰瘍最令人困擾。它常反復(fù)地侵犯口腔中，非角化性的上皮，例如唇黏膜、頰黏膜 及舌黏膜等，造成患者說話、吞咽和飲食上的困擾與不便?？谇火つぜ膊≡谂R床上是一種 常見病、多發(fā)病。因病情復(fù)雜、癥狀各異，病人容易誤診。目前臨床上常用方法多數(shù)為對癥 處理，即采用消炎止痛，控制疾病多選用激素(如強(qiáng)地松、地塞米松)及免疫抑制纖維素溶 解等方法。但其治療效果并不理想，且副作用較大，復(fù)發(fā)率高，往往使病人失去了治療的信 心，對疾病不再報有康復(fù)的希望。中醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為，口腔粘膜疾病多因七情內(nèi)傷，素體虛弱， 外感六淫之邪，致使郁熱、虛火上炎熏蒸而發(fā)。為攻克此頑疾，北京德勝門中醫(yī)醫(yī)院邀集全 國著名專家組建“中醫(yī)口腔黏膜疾病研治專家組”，在我國著名李教授、臧主任帶領(lǐng)下，針對 口腔粘膜疾病的病因、病理，潛心鉆研，攜手攻關(guān)，他們再次打破常規(guī)醫(yī)學(xué)定論，吸收中國藥 典精華，不斷與國內(nèi)中醫(yī)學(xué)界進(jìn)行了廣泛而深入的研討，累積完成大量臨床實踐，以化腐生 肌、養(yǎng)陰清毒、調(diào)理脾胃、扶正祛邪為治療原則。獨(dú)創(chuàng)了 “免疫平衡療法”.，成功地研制出 了集抗病毒、抗感染、提高免疫功能三重作用于一體的系列口腔黏膜疾病特效方劑，對治療 (口腔潰瘍、白塞氏病、扁平苔癬、慢性唇炎、灼口、干燥綜合癥等)口腔黏膜慢性疾病具有 顯著療效。一經(jīng)使用，既可在短時間內(nèi)使上萬例長期遭病痛困擾的口腔疾病患者得到康復(fù)， 各地患者紛紛來院求治。
臨床實驗證明此療法治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、白塞氏病和扁平苔蘚，一般根據(jù)患者 的病程長短、患病程度及身體狀況進(jìn)行有效治療。該療法以中醫(yī)為主，特包突出，經(jīng)過長期 的臨床觀察與研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病根源在于“濕” “熱” “毒”的范疇，認(rèn)為病機(jī)是心脾伏火、脾 失健運(yùn)、濕毒內(nèi)蘊(yùn)、心脾兩虛、瘀血阻滯、水不濟(jì)火、心火上炎所致，提出了燥濕解毒、活血化 瘀、溫補(bǔ)脾腎治療新療法。因患者對各類藥物的反應(yīng)并不同，故應(yīng)以嘗試療法的方式找出個 別適當(dāng)?shù)乃幬锱c劑量，若能在病發(fā)早期，即與給藥，可使有效控制病情的嚴(yán)重程度及縮短病 程時間。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片及其制備方法。
本發(fā)明的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，一層為可溶性高分子組成含藥的粘貼層，另 一層為不溶性高分子組成的不含藥的保護(hù)層。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片，由含藥的粘附層和不溶 于水的保護(hù)層組成，其中含藥粘附層含有0. 1 15mg的含蒲公英的提取物、卡波普、冰片、 低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的含蒲公英的提取物由薄荷1. 5 12克，蒲公英1. 5 20克，燈草5 10克，吳茱萸 10 15克組成。
本發(fā)明所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中的含蒲公英的提取物優(yōu)選含量為 0. 5 5mg0
本發(fā)明所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中的含蒲公英的提取物更加優(yōu)選含量 為 2-5mg。
本發(fā)明所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，最佳的技術(shù)方案為含藥的粘附層含有 含蒲公英的提取物5mg、卡波普:3mg、冰片8. 5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉 17mg、硬脂酸鎂0. ang、滑石粉0. 6mg ；不溶于水的保護(hù)層含有乙基纖維素0. 5 1. 5mg、食 用色素1 2yg。
本發(fā)明所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，含蒲公英的提取物的制備為將薄荷 1.5 12克(優(yōu)選1.5 5克)，蒲公英1.5 20克(優(yōu)選1. 3克)，燈草5 10克， 吳茱萸10 15克，用60-95%乙醇回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸 液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅 真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
在生物粘附制劑的研究中，要使藥物能長時間的粘附在粘膜位置，就要使用生物 相容性的高分子材料，這種材料常常使藥物釋放很緩慢；但藥物釋放過緩會導(dǎo)致藥物濃度 低，影響療效的發(fā)揮。因此，生物粘附制劑的研究需要解決粘附有效性和藥物療效這一對矛盾，一般較難于兼顧。
本發(fā)明處方工藝經(jīng)反復(fù)研究篩選，選擇了低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉 和卡波普(Carbopol)三種不同性質(zhì)的高分子材料為生物粘附劑和緩釋材料，使貼片粘附 在潰瘍膜部位，達(dá)到定位給藥的目的；同時使用冰片為致孔劑和填充劑，避免藥物釋放過 緩；最后加入適量潤滑劑和助流劑硬脂酸鎂和滑石粉，制成雙層片劑，很好的達(dá)到了既能有 效粘附給藥部位，又能在一定時間內(nèi)(兩餐之間3 4小時)完全釋放藥物的目的，同時避 免了進(jìn)食對給藥的影響，由于所用的生物高分子材料有較強(qiáng)的粘附能力，在給藥期間可飲 水，不會影響的貼片的粘附。
本發(fā)明的含蒲公英的口腔潰瘍雙層粘貼片含量為0. 1 15mg，較好為0. 5 5mg， 最佳劑量為2-;3mg。
權(quán)利要求中表述的處方是各輔料用量的最佳配比，在各輔料現(xiàn)有用量的基礎(chǔ)上增 減10%的量也能達(dá)到較好的藥物釋放效果和定位粘附的能力。
雙層設(shè)計，保護(hù)層選用了乙基纖維素這種常用的、在口腔PH條件下難溶解的高分 子材料，減少了藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附， 盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感，使患者更容易接受。
制備過程中采用的保護(hù)層高分子材料除乙基纖維素外，還可用其他在口腔pH條 件下難溶解的高分子材料，如丙烯酸樹脂等，雖然效果上相似，但在成本上比使用乙基纖 維素遜色。所述的色素一般為食用色素，可以是紅色素、黃色素、藍(lán)色素，優(yōu)選黃色素。
本發(fā)明的含蒲公英的口腔潰瘍貼片通過如下方法制備
(1)含蒲公英的提取物的制備為將薄荷8 12克，蒲公英1. 5 20克，燈草5 10克，吳茱萸10 15克，用60-95%乙醇回流，提取2_3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾， 濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
(2)含蒲公英的提取物與冰片，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉混合，用 30%乙醇制粒，干燥；加入處方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻后用平?jīng)_ 壓片，再通過噴膜機(jī)將含有乙基纖維素和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層，自然干 燥即可。
本發(fā)明所采用的各藥材的理化性質(zhì)如下
薄荷果實含揮發(fā)油為薄荷烯、羅勒烯、薄荷內(nèi)酯、薄荷內(nèi)酯醇等。還含薄荷酸。薄 荷煎劑(100%)對霍亂弧菌有較強(qiáng)抑制效力(瓊脂挖溝平板法)。10%水浸劑在試管內(nèi)對 絮狀表皮癬菌有抑制作用；用于寒證之胃痛、腹痛、胃寒惡心、嘔吐、吞酸。還可引火下行 治口舌生瘡。
蒲公英為菘藍(lán)、馬藍(lán)、蓼藍(lán)、草大青等葉中的色素。清熱解毒，涼血消斑，清瀉肝 火，息風(fēng)定驚.主治溫毒發(fā)斑，吐血衄血，熱毒瘡瘍，喉痹痄腮，咳痰帶血，驚風(fēng)抽搐。
燈草燈草性平，味甘，有解毒、祛痰、止痛、解痙以至抗癌等藥理作用。在中醫(yī)上， 燈草補(bǔ)脾益氣，滋咳潤肺，緩急解毒，調(diào)和百藥。主治咽喉腫痛，痛疽瘡瘍，胃腸道潰瘍以及 解藥毒、食物中毒等；蜜炙主治脾胃功能減退，大便溏薄，乏力發(fā)熱以及咳嗽、心悸等。
吳茱萸為漆樹科落葉灌木或小喬木植物鹽膚木，或同屬植物青麩楊葉上寄生的蟲 癭。功能斂肺澀腸，止血解毒。傳統(tǒng)主要用于久咳、久痢、自汗、盜汗等癥。現(xiàn)代藥理研究表 明，吳茱萸具收澀、抗菌、抗病毒等作用，可用于口舌生瘡的治療。
本產(chǎn)品參照中國藥典2000版釋放度測定方法，測定體外釋放情況，結(jié)果表明，含 蒲公英的提取物雙層口腔粘附片能持續(xù)釋放3 4小時，可以長時間發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶 來的疼痛。
對本發(fā)明的產(chǎn)品通過光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C )、室溫等條件下放置各10 天的影響因素試驗，加速試驗(40°C、RH75% )三個月和室溫留樣對個月的穩(wěn)定性考察，其 含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)量、溶解性、含量等均無明顯變化。
對本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了粘膜刺激試驗，采用含蒲公英的提取物粘附片外敷對豚鼠 口腔粘膜以及完整皮膚、破損皮膚的局部刺激實驗，觀察敷藥后豚鼠口腔粘膜、皮膚反應(yīng)。
結(jié)果含蒲公英的提取物口腔粘附片對豚鼠口腔粘膜及完整皮膚、破損皮膚敷藥 后，豚鼠口腔粘膜及背部皮膚未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應(yīng)，與自身對照一側(cè)的皮膚相 比，無明顯差異。說明本品對粘膜沒有刺激性。
本發(fā)明產(chǎn)品用于治療口腔潰瘍和粘膜炎，進(jìn)行過共計120例病人的臨床實驗，實 驗采用隨機(jī)對照法，試驗組(含蒲公英的提取物口腔粘附片)80例，對照組(安慰組，空白 片)40例，劑量一次1片(aiig/片)，一日4次。療程復(fù)發(fā)性口瘡4天，粘膜炎10天。結(jié) 果試驗組與對照組總有效率分別為95. 3%與31%。其中復(fù)發(fā)性口瘡有效率分別為96% 和38%，粘膜炎有效率分別為97%和30%。試驗組與對照組相比，具有顯著的療效。
具體是按以下步驟制備的
1.薄荷8 12克，蒲公英15 20克，燈草5 10克，吳茱萸10 15克，經(jīng)水煎 煮1-3次，每次2-3小時，水提液濃縮至比重1. 2-1. 4時，高速離心；
2.離心液或濃縮干燥得粗提物；
3.大孔樹脂，經(jīng)水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過 濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
本發(fā)明的劑型和現(xiàn)有的膜劑、單層貼劑相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)
1、該產(chǎn)品具有一側(cè)為含藥的粘附層，另一層為不溶于水的保護(hù)層的雙層設(shè)計的特 點(diǎn)，可以減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡 量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。
2、與現(xiàn)有劑型不同的是，該產(chǎn)品具有長達(dá)3-4小時持續(xù)釋放的緩釋作用，可長時 間定位于病灶部位發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來的疼痛。使局部有較高的、較長時間的濃度而獲 得較好的療效，從而減輕全身副作用。
3、本劑型經(jīng)藥理動物實驗證實對粘膜無刺激性，又經(jīng)初步臨床實驗證實，潰瘍治 療率可高達(dá)96%以上，療效顯著，是目前較理想的治療口腔潰瘍的新劑型。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1
1.薄荷8克，蒲公英15克，燈草5克，吳茱萸10克，經(jīng)水煎煮3次，每次2小時，水 提液濃縮至比重1.2-1. 4時，高速離心；2.離心液或濃縮干燥得粗提物；3.大孔樹脂，經(jīng)水 洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴 霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
實施例2
將薄荷12克，蒲公英20克，燈草10克，吳茱萸15克，用75%乙醇回流，提取3次， 濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹脂D301，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以 95 %乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提 取物。
實施例3
薄荷10克，蒲公英150克，燈草8克，吳茱萸15克，將薄荷10克，蒲公英150克，燈 草8克，吳茱萸15克，用95%乙醇回流，提取2次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液， 經(jīng)大孔樹脂D301，水洗脫，洗脫液脫色后濃縮，以95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空 干燥、粉碎過篩或噴霧干燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
實施例4
制備含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片(1000片)
含蒲公英的提取物0. 5g
卡波普3g
冰片8. 5g
低取代羥丙基纖維素8g
羧甲基纖維素鈉17g
硬脂酸鎂0. 2g
滑石粉0. 8g
乙基纖維素0. 5g
紅色素1. 5mg
制備工藝
將處方量的含蒲公英的提取物，冰片，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別 過100目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60°C烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過100目篩的卡 波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約40mg，含氨來咕 諾0. 5mg。將乙基纖維素0. 8g用95%乙醇95ml溶解，加入色素lmg，用噴膜機(jī)均勻噴涂于 藥片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢查含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片的 體外釋放情況結(jié)果表明該產(chǎn)品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右。
該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達(dá)到3. 6小時(n = 5)。
實施例1
制備含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片(1000片)
含蒲公英的提取物2g
卡波普4. 2g
冰片7. 5g
低取代羥丙基纖維素8. Ig
羧甲基纖維素鈉17g
硬脂酸鎂0. 3g
滑石粉0. 8g
制備工藝
將處方量的含蒲公英的提取物，冰片，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60°C烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過100目篩的卡 波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約42mg，含氨來咕 諾^iig。將乙基纖維素0. 8克用95%乙醇95ml溶解，加入色素1. 5毫克，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實施例2
制備含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片(1000片)
含蒲公英的提取物5g
卡波普3. 5g
冰片6. 5g
低取代羥丙基纖維素4. 5g
羧甲基纖維素鈉17g
硬脂酸鎂0. 2g
滑石粉0. 3g
乙基纖維素1.8g
黃色素2. 9mg
制備工藝
將處方量的含蒲公英的提取物，冰片，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60°C烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過100目篩的卡波普、硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約45mg，含氨來咕 諾5mg。將乙基纖維素0. 8克用95%乙醇95ml溶解，加入色素^iig,用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥 片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
按照中國藥典2000版釋放度測定方法檢查含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片的 體外釋放情況結(jié)果表明該產(chǎn)品可持續(xù)緩慢釋放藥物4小時左右。
該貼片在健康志愿者口腔中黏附時間平均達(dá)到3. 3小時(n = 5)。
實施例3
制備含蒲公英的提取物雙層口腔粘附片(2000片)
含蒲公英的提取物 IOg
卡波普7. 5g
冰片1. 7g
低取代羥丙基纖維素16g
羧甲基纖維素鈉 3.4g
硬脂酸鎂0. 4g
滑石粉1. 5g
乙基纖維素1. Ig
黃色素2. 4mg
制備工藝同實施例一。
權(quán)利要求
1.一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護(hù)層組成，其中含 藥粘附層含有0. 1 15mg的含蒲公英的提取物、卡波普、冰片、低取代羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的含蒲公英的提取物 由薄荷1.5 12克，蒲公英15 20克，燈草5 10克，吳茱萸10 15克組成。
2.如權(quán)利要求1所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中的含蒲公英的提取物含量為 0. 5 5mg0
3.如權(quán)利要求1所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中的含蒲公英的提取物含量為 2_5mg0
4.如權(quán)利要求1所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中含藥的粘附層含有含蒲公英的 提取物5mg、卡波普:3mg、冰片8. 5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬脂 酸鎂0. ang、滑石粉0. 6mg不溶于水的保護(hù)層含有乙基纖維素0. 5 1. 5mg、食用色素1 2 μ g0
5.如權(quán)利要求1-4所述的含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中含蒲公英的提取物的制備 為將薄荷1. 5 12克，蒲公英15 20克，燈草5 10克，吳茱萸10 15克，用60-95% 乙醇回流，提取2-3次，濾液濃縮成浸膏，加水使浸膏成混懸液，經(jīng)大孔樹脂，水洗脫，洗脫 液脫色后濃縮，以35% -95%乙醇醇沉，冰箱放置，過濾，濾餅真空干燥、粉碎過篩或噴霧干 燥得到類白色細(xì)粉狀提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含蒲公英的口腔潰瘍貼片，其中含藥粘附層含有0.1～15mg的含蒲公英的提取物、卡波普、冰片、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成；其中的含蒲公英的提取物由薄荷8～12克，蒲公英15～20克，燈草5～10克，吳茱萸10～15克組成。本發(fā)明給出的貼片藥物可充分改善局部潰瘍組織，早日修復(fù)痊愈，以達(dá)到治療的目的，此中成藥對人體無毒無害，無須煎煮，服用方便。標(biāo)本兼治，臨床療效顯著，有效率達(dá)98％。
文檔編號A61K31/045GK102028825SQ201010552480
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者寧德科, 宋德成, 王磊, 郎琳, 高永清 申請人:天津太平洋制藥有限公司