專利名稱：雷尼替丁口腔潰瘍雙層貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療口腔疾病的藥物，特別是涉及一種雷尼替丁口腔潰瘍雙層粘 貼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜疾病中常見(jiàn)的潰瘍性損害疾病，發(fā)作時(shí)疼痛劇烈，灼 痛難忍。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是由于情志不遂，素體虛弱，外感六淫之邪致使肝失條達(dá)、脾失健 運(yùn)、肝郁氣滯，郁熱化火、虛火上炎熏蒸于口而患病，長(zhǎng)期的反復(fù)發(fā)作將直接影響患者整個(gè) 機(jī)體的免疫功能，引起代謝紊亂，出現(xiàn)口臭、慢性咽炎、便秘、頭痛、頭暈、惡心、乏力、精力不 集中、失眠、煩躁、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀，嚴(yán)重影響患者的工作、生活，甚至造成惡變 或癌變。避免誘發(fā)因素，潰瘍不再?gòu)?fù)發(fā)。通過(guò)正確的治療后口腔潰瘍已經(jīng)痊愈，生活中避免 誘發(fā)口腔潰瘍發(fā)作的因素，如營(yíng)養(yǎng)失衡，睡眠不足，過(guò)度疲勞，大喜大悲、精神緊張，工作壓 力大、辛辣刺激性食物等，這樣就可以避免口腔潰瘍的復(fù)發(fā)。目前，治療口腔潰瘍的藥物包括西藥類固醇激素、抗生素、口服硫酸鋅、含二性霉 素B和四環(huán)素的糖漿、左旋咪唑及激光治療等等，但由于療效、不良反應(yīng)等多方面因素的影 響，滿足不了多數(shù)患者的需求。另外，還包括含收斂殺菌藥物漱口劑、金霉素油膏及一些藥 物的膜劑等等。其中的含漱劑作用時(shí)間更短；油膏難于涂上患處；膜劑雖可貼于潰瘍面，但 一般在5分鐘左右即溶解消失，尚不夠理想。中藥包括錫類散、冰硼散等散劑，特別是冰硼 散對(duì)創(chuàng)面有強(qiáng)烈的刺激性，使用不便，而且將其涂于患處，會(huì)很快隨唾液而流失，限制了其 作用的發(fā)揮。因此開(kāi)發(fā)新型、療效高的治療口腔潰瘍藥物及其新劑型就顯得尤為重要。雷尼替丁為阻織胺H2-受體拮抗劑。能抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌，可 使胃酸減少，胃蛋白酶活性降低而且具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)本類藥物競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體， 能抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動(dòng)劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎(chǔ)胃酸及食 物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周，在內(nèi) 窺鏡檢查下，十二指腸潰瘍愈合率為77% 92%。晚飯時(shí)1次給藥療效與一日多次給藥的 療效相仿或更佳。對(duì)胃潰瘍療效發(fā)揮較慢，用藥8周愈合率為75% 88%。雷尼替丁尼扎 替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強(qiáng)4 10倍。臨床用于良性胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù) 后潰瘍、返流性食道炎及胃泌素瘤.卓-艾綜合癥等。其他胃酸分泌過(guò)多的疾病如胃腸吻 合潰瘍，反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。雷尼替丁治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，一般1 2天內(nèi)止痛，3 5天內(nèi)愈合，總有效率為 100%，而用甲硝唑等治療的對(duì)照組總有效率為85%，有顯著的差異。用法口服雷尼替丁， 150毫克/次，2次/天，或者用雷尼替丁研成細(xì)末，直接涂在潰瘍面上，3次/天，直至癥狀 消失止。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種雷尼替丁口腔潰瘍雙層粘貼片及其制備方法。本發(fā)明的雷尼替丁口腔潰瘍雙層粘貼片，一層為可溶性高分子組成含藥的粘貼 層，另一層為不溶性高分子組成的不含藥的保護(hù)層。之所以選用雷尼替丁作為對(duì)口腔潰瘍 有效的藥物，目前國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有批準(zhǔn)該藥物的生產(chǎn)。在生物粘附制劑的研究中，要使藥物能長(zhǎng)時(shí)間的粘附在粘膜位置，就要使用生物 相容性的高分子材料，這種材料常常使藥物釋放很緩慢；但藥物釋放過(guò)緩會(huì)導(dǎo)致藥物濃度 低，影響療效的發(fā)揮。因此，生物粘附制劑的研究需要解決粘附有效性和藥物療效這一對(duì)矛
盾，一般較難于兼顧。本發(fā)明處方工藝經(jīng)反復(fù)研究篩選，選擇了低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉 和卡波普(Carbopol)三種不同性質(zhì)的高分子材料為生物粘附劑和緩釋材料，使貼片粘附 在潰瘍膜部位，達(dá)到定位給藥的目的；同時(shí)使用木糖醇為致孔劑和填充劑，避免藥物釋放過(guò) 緩；最后加入適量潤(rùn)滑劑和助流劑硬脂酸鎂和滑石粉，制成雙層片劑，很好的達(dá)到了既能有 效粘附給藥部位，又能在一定時(shí)間內(nèi)(兩餐之間3 4小時(shí))完全釋放藥物的目的，同時(shí)避 免了進(jìn)食對(duì)給藥的影響，由于所用的生物高分子材料有較強(qiáng)的粘附能力，在給藥期間可飲 水，不會(huì)影響的貼片的粘附。本發(fā)明的雷尼替丁 口腔潰瘍雙層粘貼片含量為0. 1 15mg，較好為0. 5 5mg，最 佳劑量為2-;3mg。權(quán)利要求中表述的處方是各輔料用量的最佳配比，在各輔料現(xiàn)有用量的基礎(chǔ)上增 減10%的量也能達(dá)到較好的藥物釋放效果和定位粘附的能力。雙層設(shè)計(jì)，保護(hù)層選用了乙基纖維素這種常用的、在口腔PH條件下難溶解的高分 子材料，減少了藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附， 盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感，使患者更容易接受。制備過(guò)程中采用的保護(hù)層高分子材料除乙基纖維素外，還可用其他在口腔pH條 件下難溶解的高分子材料，如丙烯酸樹(shù)脂等，雖然效果上相似，但在成本上比使用乙基纖 維素遜色。所述的色素一般為食用色素，可以是紅色素、黃色素、藍(lán)色素，優(yōu)選黃色素。本發(fā)明的雷尼替丁口腔潰瘍雙層粘貼片通過(guò)如下方法制備將雷尼替丁與木糖醇，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉混合，用30 %乙醇制 粒，干燥；加入處方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸鎂，混勻后用平?jīng)_壓片，再通 過(guò)噴膜機(jī)將含有乙基纖維素和色素的溶液噴涂于藥片表面制成保護(hù)層，自然干燥即可。本產(chǎn)品參照中國(guó)藥典2000版釋放度測(cè)定方法，測(cè)定體外釋放情況，結(jié)果表明，雷尼 替丁雙層口腔粘附片能持續(xù)釋放3 4小時(shí)，可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來(lái)的疼痛。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品通過(guò)光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C )、室溫等條件下放置各10 天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(40°C、RH75% )三個(gè)月和室溫留樣對(duì)個(gè)月的穩(wěn)定性考察，其 含藥層性狀、有關(guān)物質(zhì)量、溶解性、含量等均無(wú)明顯變化。對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了粘膜刺激試驗(yàn)，采用雷尼替丁粘附片外敷對(duì)豚鼠口腔粘膜 以及完整皮膚、破損皮膚的局部刺激實(shí)驗(yàn)，觀察敷藥后豚鼠口腔粘膜、皮膚反應(yīng)。結(jié)果雷尼替丁口腔粘附片對(duì)豚鼠口腔粘膜及完整皮膚、破損皮膚敷藥后，豚鼠口 腔粘膜及背部皮膚未發(fā)現(xiàn)局部水腫及明顯紅斑反應(yīng)，與自身對(duì)照一側(cè)的皮膚相比，無(wú)明顯差異。說(shuō)明本品對(duì)粘膜沒(méi)有刺激性。本發(fā)明產(chǎn)品用于治療口腔潰瘍和粘膜炎，進(jìn)行過(guò)共計(jì)60例病人的臨床實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn) 采用隨機(jī)對(duì)照法，試驗(yàn)組(雷尼替丁口腔粘附片)40例，對(duì)照組(安慰組，空白片)20例，劑 量一次1片Omg/片)，一日4次。療程復(fù)發(fā)性口瘡4天，粘膜炎10天。結(jié)果試驗(yàn)組 與對(duì)照組總有效率分別為96%與31%。其中復(fù)發(fā)性口瘡有效率分別為96%和38%，粘膜 炎有效率分別為97%和30%。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，具有顯著的療效。本發(fā)明的劑型和現(xiàn)有的膜劑、單層貼劑相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)1、該產(chǎn)品具有一側(cè)為含藥的粘附層，另一層為不溶于水的保護(hù)層的雙層設(shè)計(jì)的特 點(diǎn)，可以減少藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡 量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。2、與現(xiàn)有劑型不同的是，該產(chǎn)品具有長(zhǎng)達(dá)3-4小時(shí)持續(xù)釋放的緩釋作用，可長(zhǎng)時(shí) 間定位于病灶部位發(fā)揮藥效，減輕潰瘍帶來(lái)的疼痛。使局部有較高的、較長(zhǎng)時(shí)間的濃度而獲 得較好的療效，從而減輕全身副作用。3、本劑型經(jīng)藥理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)粘膜無(wú)刺激性，又經(jīng)初步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，潰瘍治 療率可高達(dá)96%以上，療效顯著，是目前較理想的治療口腔潰瘍的新劑型。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例一制備雷尼替丁雙層口腔粘附片(1000片)
雷尼替丁 卡波普 木糖醇
低取代羥丙基纖維素 羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 滑石粉 乙基纖維素 紅色素制備工藝將處方量的雷尼替丁，木糖醇，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉分別過(guò)100 目篩，充分混勻，經(jīng)30目篩制粒，60°C烘干后，經(jīng)30目篩整粒，加入過(guò)100目篩的卡波普、 硬脂酸鎂、滑石粉充分混勻后，用直徑6mm平?jīng)_頭壓片即得，每片重約40mg，含氨來(lái)咕諾 0.5mg。將乙基纖維素0.8g用95%乙醇95ml溶解，加入色素lmg，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥 片表面，經(jīng)自然干燥后，形成片劑的保護(hù)層。按照中國(guó)藥典2000版釋放度測(cè)定方法檢查雷尼替丁雙層口腔粘附片的體外釋放情況，結(jié)果如下表1雷尼替丁口腔粘附片全釋放曲線
權(quán)利要求
1.雷尼替丁口腔潰瘍雙層貼片，由含藥的粘附層和不溶于水的保護(hù)層組成，其中含藥 粘附層含有0. 1 15mg的雷尼替丁、卡波普、木糖醇、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 鈉；不溶于水的保護(hù)層由乙基纖維素、食用色素組成。
2.如權(quán)利要求1所述的貼片，其中的雷尼替丁含量為0.5 5mg。
3.如權(quán)利要求1所述的貼片，其中的雷尼替丁含量為2-;3mg。
4.如權(quán)利要求1所述的貼片，其中含藥的粘附層含有雷尼替丁ang、卡波普;3mg、木糖醇 8. 5mg、低取代羥丙基纖維素8mg、羧甲基纖維素鈉17mg、硬脂酸鎂0. ang、滑石粉0. 6mg ；不 溶于水的保護(hù)層含有乙基纖維素0. 5 1. 5mg、食用色素1 2 μ g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗口腔潰瘍藥物雷尼替丁口腔粘貼片及其制備方法。該粘貼片劑分為兩層，一側(cè)為含藥的粘附層；另一層為不溶于水的保護(hù)層，以減少藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。
文檔編號(hào)A61P1/02GK102058556SQ20091022827
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者范培柱 申請(qǐng)人:天津必佳藥業(yè)集團(tuán)有限公司