專利名稱：干擾素口腔貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干擾素制劑，具體的說涉及一種干擾素口腔貼片，該貼片用于治療病毒性感染引起的口腔疾病。
本發(fā)明還涉及該干擾素口腔貼片的制備方法。
背景技術(shù)：
干擾素(IFN)是1957年被發(fā)現(xiàn)的。它是一類分泌性蛋白，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能。干擾素(IFN)分為天然干擾素和非天然干擾素，非天然干擾素主要指基因工程IFN，基因工程IFN具有與天然IFN完全相同的生物學(xué)活性。非天然干擾素進(jìn)入體內(nèi)后，可發(fā)揮天然干擾素的作用，此過程受其他生理因子調(diào)控，而這種對調(diào)控作用是人體的正常生理過程，因而較為安全。
根據(jù)產(chǎn)生干擾素細(xì)胞來源不同、理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的差異，可分為α、β和γ三類，它們又可分為若干亞型，α-干擾素至少有20個(gè)以上的亞型。而β-干擾素則有4個(gè)亞型，至于γ-干擾素只有一個(gè)亞型。α-干擾素的亞型為IFN-α1，IFN-α2，IFN-α3等。目前我國除了干擾素α2a、α2b、α1b、γ外，尚沒有其它干擾素能夠用基因工程生產(chǎn)。
干擾素作為廣譜抗病毒，抗腫瘤并具有免疫調(diào)節(jié)功能的藥物已廣泛使用，采用的劑型主要為針劑和外用劑型。外用劑型可以直接作用于病灶部位，使用方便。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道(口含干擾素治療皰疹性口炎初步探討，廣東牙病防治，1997，5(3)48；口含干擾素片治療復(fù)發(fā)性口瘡，河南醫(yī)藥信息，2001，9(15)5-6頁；干擾素口含治療復(fù)發(fā)性口瘡臨床分析，醫(yī)藥論壇雜志，2003，24(15))34-35)干擾素局部治療皰疹性口炎及復(fù)發(fā)性口腔潰瘍較病毒唑等具有更顯著的療效，用干擾素口腔局部療法較全身療法為佳，因干擾素作用于被病毒侵襲的部位，容易到達(dá)靶細(xì)胞，可獲得較大的療效，且可避免全身應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)，其作用時(shí)間較為持久。
口腔貼片是近年開始發(fā)展起來的新劑型，并很快用于口腔潰瘍等疾病，目前口腔潰瘍貼片已經(jīng)由單層片發(fā)展到雙層片。由于用于治療口腔潰瘍的單層貼片在應(yīng)用中受到唾液的沖洗容易破裂脫落，藥物在潰瘍局部作用時(shí)間短，也給病人帶來不便，因此單層貼片有逐漸被其它類型復(fù)合貼片劑型取代的趨勢。雙層貼片由含藥物層和防水的保護(hù)層組成，它在單層貼片的基礎(chǔ)上加上一層防水的保護(hù)層，這層保護(hù)膜的應(yīng)用有利于提高藥劑的穩(wěn)定性和外觀等。
中國專利申請00132507.8公開了一種用于治療口腔潰瘍的地塞米松口腔粘貼片，該粘貼片分為兩層，一層為含藥的粘附層，一層為不溶于水的保護(hù)層。含藥的粘附層含有醋酸地塞米松和適量的卡波姆、糊精，不溶于水的保護(hù)層由丙烯酸樹脂，二氧化鈦、色素、鄰苯二甲酸二辛酯組成。
中國發(fā)明專利申請03113449.1公開了一種用于治療和預(yù)防SARS病毒感染的重組人干擾素α-2b口腔粘貼片及其制備方法。它是由重組人干擾素α-2b與羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和卡波姆均勻混合后壓制成的單層片劑。這種劑型改進(jìn)的目的是將干擾素通過口腔黏膜給藥，避免了通過肌肉或皮下給藥干擾素半衰期短、血液清除率高，到達(dá)上呼吸道的靶器官的藥物濃度低等缺陷，使得干擾素被緩慢釋放至唾液中，直接作用于口腔中的各淋巴器官，形成有效的防護(hù)屏障，同時(shí)該藥作用時(shí)間長，能起到連續(xù)的抗病毒作用。
美國專利US6372218公開了一種干擾素制劑及其制備方法。它用于治療表現(xiàn)為慢性組織變性炎癥和免疫抑制性病毒感染的腫瘤、過度過敏、自體免疫紊亂等疾病。該制劑通過使所述干擾素與口腔或咽部粘膜接觸而發(fā)揮作用，可為溶液劑，也可為適于放置在口中并溶解在唾液中的劑型，例如止咳糖、咀嚼維生素片、漱口水、糖漿、泡騰片。
目前市場上的干擾素制劑產(chǎn)品有針劑、栓劑、滴眼劑、凝膠劑等，但尚未有用于病毒性感染引起的口腔潰瘍及復(fù)發(fā)性口瘡的干擾素制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種干擾素口腔貼片，該貼片用于治療病毒性感染引起的口腔疾病，具有藥物含量準(zhǔn)確、穩(wěn)定性好、對粘膜及潰瘍面無刺激、粘附性好等優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)該貼片采用了復(fù)合膜技術(shù)，能掩蓋使用時(shí)產(chǎn)生的苦味和麻木感，還能單向釋藥，使患處藥物濃集，從而加快吸收、延長并提高療效。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供所述干擾素口腔貼片的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明所述于擾素口腔貼片由含藥的粘附層和防水的保護(hù)層組成，含藥的粘附層含有干擾素0.1×105～5.0×105IU。優(yōu)選的，所述干擾素口腔貼片的含藥量為5×104IU。
本發(fā)明所用的干擾素可以為天然干擾素或基因工程干擾素，可以是α、β、γ中的任一干擾素型別。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述干擾素為基因工程干擾素。
優(yōu)選的，本發(fā)明所述干擾素為α干擾素。
本發(fā)明提供的干擾素口腔貼片分為兩層，一層為含藥的粘附層，另一層為防水的保護(hù)層，以減少藥物向口腔粘膜的對側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜之間的雙向粘附，盡量使藥物向潰瘍面滲入和減少在口腔中的不適感。
含藥的粘附層中除含有預(yù)定劑量的干擾素藥物外，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，例如粘附材料、填充劑以及潤滑劑等，這些輔料應(yīng)從那些對干擾素藥物的活性無影響的材料中選擇。
在本發(fā)明中，粘附材料可以選自下述一種或多種卡波普、殼多糖、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉。其中優(yōu)選海藻酸鈉用于所述干擾素口腔貼片，這是由于海藻酸鈉在口腔內(nèi)粘附性好，遇水形成凝膠層，對潰瘍面具有保護(hù)作用及促進(jìn)傷口愈合的作用，且海藻酸鈉對干擾素的活性無明顯的影響。
用作本發(fā)明防水的保護(hù)層的材料也是從對干擾素活性無影響的材料中選擇，如聚乙烯醇類、丙烯酸樹脂、乙基纖維素、微晶纖維素等。其中，優(yōu)選聚乙烯醇類作為防水材料，如聚乙烯醇17-88、17-99等。最優(yōu)選的是聚乙烯醇17-88。
根據(jù)制劑的需要，在防水的保護(hù)層配方中還可以添加其他的藥用輔料，例如作為增塑劑的甘油，以及為了便于使用者識別藥物的使用方向而添加色素，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可以從那些已知的藥用輔料中進(jìn)行選擇。
本發(fā)明所述干擾素口腔貼片劑的主藥和輔料的重量配比為I、含藥層處方干擾素0.1×108～5.0×108IU乳糖 14.0g～63.0g
海藻酸鈉7.0g～56.0g硬脂酸鎂0.07g～0.7gII、保護(hù)層處方聚乙烯醇17-88 2.0g～8.0g甘油4.0g～10.0g黃色素 0.5g～2.0g制成1000片在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述干擾素口腔貼片的重量配比為每片I、含藥的粘附層干擾素 5.0×104IU乳糖49mg海藻酸鈉21.0mg硬脂酸鎂0.35mgII、防水的保護(hù)層聚乙烯醇17-88 4.0mg甘油8.0mg黃色素 1.0mg根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明所述干擾素口腔貼片的制備方法包括如下步驟I、制備干擾素凍干品，用等量遞加的方法與乳糖混合；II、加入海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后直接壓片；III、制備含有聚乙烯醇17-88、甘油和黃色素的溶液；IV、將溶液噴涂在藥片表面，干燥，形成保護(hù)層。
藥效學(xué)試驗(yàn)表明，重組干擾素α2b貼片5萬IU/只、10萬IU/只、20萬IU/只，每日1次于口腔粘膜潰瘍處給藥，連續(xù)5日，對I型單純皰疹病毒所致的豚鼠口腔粘膜潰瘍有明顯的治療作用。
刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明重組人干擾素α2b貼片10萬IU/片，1片/日，連續(xù)7日于大鼠口腔粘膜給藥，對口腔粘膜無刺激性。
過敏試驗(yàn)結(jié)果表明重組人干擾素α2b貼片在10萬IU/片的劑量下，反復(fù)接觸豚鼠口腔粘膜，無過敏反應(yīng)。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明將按照本發(fā)明制備的產(chǎn)品通過溫度25±2℃，相對濕度60±10％的條件下放置6個(gè)月的加速試驗(yàn)，溫度6±2℃的條件下放置18個(gè)月的長期試驗(yàn)，其含藥層干擾素活性無明顯變化。因此，本發(fā)明提供的干擾素口腔貼片穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明提供的干擾素口腔貼片在臨床上可用于治療病毒引起的口腔潰瘍及復(fù)發(fā)性口瘡等口腔疾病。用藥方式為口腔局部給藥，貼敷于患處，每次一貼，每日的用藥次數(shù)以及療程應(yīng)根據(jù)病人個(gè)體的患病情況而定，通常每日使用一至二次，療程為6～14天。
本發(fā)明提供的干擾素口腔貼片，具有以下積極的技術(shù)效果1、本發(fā)明提供了一種干擾素新制劑，其對單純皰疹病毒引起的口腔潰瘍具有明顯的治療作用，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可用于治療皰疹性口炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍及放療性粘膜炎。
2、利用雙層片技術(shù)，防水層采用疏水性的材料，在口腔中不溶化，能掩蓋使用時(shí)產(chǎn)生的苦味和麻木感，還能單向釋藥，避免了藥物在口腔中彌散丟失，使患處藥物濃集，從而加快吸收，延長并提高療效，減少給藥次數(shù)，提高患者的用藥順應(yīng)性。
3、藥物含量準(zhǔn)確，穩(wěn)定性良好，對粘膜及潰瘍面無刺激，尢過敏反應(yīng)。
4、制備工藝簡單，易于操作，粘附材料用量少，粘附性好，使用方便。
以下通過對本發(fā)明具體實(shí)施方式
的介紹，詳細(xì)說明但不限制本發(fā)明。
發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所用試驗(yàn)材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。
干擾素口腔貼片的制備材料來源干擾素重組人干擾素α2b溶液，深圳海王英特龍生物技術(shù)股份有限公司提供，按照《中國生物制品規(guī)程》(2000版)之“重組人干擾素α2b制造檢定規(guī)程”制備。
其它材料均為市售購買。
實(shí)施例1

I、處方(1)含藥層處方干擾素 5.0×107/IU乳糖49.0g海藻酸鈉21.0g硬脂酸鎂0.35g(2)保護(hù)層處方聚乙烯醇17-88 4.0g甘油8.0g黃色素 1.0g制成1000片II、制備方法(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的乳糖混合，過100目篩。
加入處方量的海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，黃色素1.0g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
在上述配方的基礎(chǔ)上，可以調(diào)整干擾素的量為1000片中1.0×108IU和2.0×108IU，從而分別制成5萬IU/片、10萬IU/片、20萬IU/片的干擾素貼片。
實(shí)施例2I、處方(1)含藥層處方干擾素 5.0×107IU羥丙基纖維素49.0g卡波姆 21.0g
硬脂酸鎂 0.35g(2)保護(hù)層處方聚乙烯醇17-99 4.0g甘油 8.0g黃色素1.0g制成 1000片II、制備方法(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的羥丙基纖維素混合，過100目篩。
加入處方量的卡波姆和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-99加 95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，黃色素1.0g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于約片表而，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例3I、處方(1)含藥層處方干擾素 5.0×107IU羧甲基纖維素49.0g海藻酸鈉21.0g硬脂酸鎂0.35g(2)保護(hù)層處方聚乙烯醇17-88 4.0g甘油8.0g黃色素 1.0g制成1000片II、制備方法
(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的羧甲基纖維素混合，過100目篩。
加入處方量的海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，黃色素1.0g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例4I、處方(1)含藥層處方干擾素 5.0×107IU乳糖49.0g海藻酸鈉21.0g硬脂酸鎂0.35g(2)保護(hù)層處方乙基纖維素 1.0g微晶纖維素 3.0g黃色素 1.0g硬脂酸鎂0.05g制成1000片II、制備方法(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的乳糖混合，過100目篩。
加入處方量的海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g乙基纖維素加1.0g黃色素混合，再與微晶纖維素混合均勻后，加入硬脂酸鎂。在含藥層一面壓片，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例5I、處方(1)含藥層處方干擾素 5.0×107IU羥丙基甲基纖維素46.0g卡波姆 23.0g硬脂酸鎂0.35g(2)保護(hù)層處方聚乙烯醇17-88 4.0g甘油8.0g黃色素 1.0g制成1000片II、制備方法(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的羥丙基甲基纖維素混合，過100目篩。
加入處方量的卡波姆和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，黃色素1.0g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例6I、處方(1)含藥層處方干擾素5.0×107IU
羥內(nèi)基甲基纖維素 35.0g海藻酸鈉 35.0g硬脂酸鎂 0.35g(2)保護(hù)層處方聚乙烯醇17-88 4.0g甘油 8.0g黃色素1.0g制成 1000片II、制備方法(1)制備含主藥的顆粒取制備好的干擾素凍干品，用等量遞加的方法與配方量的羥丙基甲基纖維素混合，過100目篩。
加入處方量的海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
(2)壓片用直徑7mm平重壓片即得，每片約重70mg，含干擾素5萬IU。
(3)制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，黃色素1.0g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
干擾素口腔貼片的藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例7一、試驗(yàn)材料1、藥品(1)重組人干擾素α2b貼片(簡稱α2b貼片)5萬IU/片、10萬IU/片、20萬IU/片，規(guī)格0.5×0.5cm/片，由批號20040601的重組人干擾素α2b原液配制，深圳市海王英特龍生物技術(shù)有限公司提供，按照實(shí)施例1的處方和工藝制備得到。
(2)陽性對照藥阿昔洛韋軟膏(無環(huán)鳥苷)，10g∶0.3g，由湖北成田制藥有限公司生產(chǎn)，批號20030203。
(3)空白對照等體積的基質(zhì)片，由深圳市海王英特龍生物技術(shù)有限公司提供。
2、單純皰疹病毒(ATCC VR-1544)病毒毒力TCID50＝10-5.5，由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院第三綜合實(shí)驗(yàn)室提供。
3、動物白色豚鼠若干只，雌雄各半，體重300～350g，由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心提供，許可證號SCXK-吉(吉2003-0001)。
二、試驗(yàn)方法1、劑量設(shè)計(jì)α2b貼片臨床擬用劑量5萬IU/片，1片/次，2次/日，即10萬IU/日，作為中劑量；低劑量、高劑量分別5萬IU/日和20萬IU/日。
2、HSV-I口腔粘膜潰瘍模型的制備取豚鼠若干只，留出8只作正常對照外，其余豚鼠先用消毒的帶鉤針頭在距口唇深0.5cm處鉤破2道0.5cm左右的口子，然后于破損粘膜皮下注射20μl病毒原液，再往破損粘膜表面滴注20μl病毒原液，接種病毒后注意觀察口腔粘膜的病變情況。結(jié)果接種后4天開始有60％左右的豚鼠口腔粘膜紅腫、起水皰、潰破等癥狀，至第5天時(shí)有80％以上的豚鼠出現(xiàn)上述癥狀。
3、分組及給藥于接種病毒后的第5天，剔除口腔粘膜無病變的豚鼠，將模型成功的豚鼠按病損程度均分5組模型組、阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)軟膏組、α2b貼片5萬IU/只組、10萬IU/只組、20萬IU/只組，每組8只。分別于口腔粘膜潰瘍處給予基質(zhì)片、阿昔洛韋0.1g/只、α2b貼片5萬IU/只、10萬IU/只、20萬IU/只，每日1次，連續(xù)5日。
4、觀察及評分觀察并記錄給藥前、給藥后1、2、3、4、5天各豚鼠口腔粘膜病變及恢復(fù)程度，并按如下評分標(biāo)準(zhǔn)賦分表1評分標(biāo)準(zhǔn)

5、病理學(xué)檢查于末次給藥后8小時(shí)處死豚鼠，取病灶部位的粘膜，空白對照組取相同部位的粘膜，將粘膜于10％中性福爾馬林溶液中固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE(蘇木精-伊紅染色法)染色，光鏡下觀察，進(jìn)行一般形態(tài)學(xué)描述并對口腔粘膜病變做半定量觀察。
三、試驗(yàn)結(jié)果1、肉眼觀察給藥前后豚鼠口腔粘膜病變情況接種病毒后第5天，80％左右的豚鼠口腔粘膜紅腫、起水皰、潰破等癥狀，將模型成功的豚鼠按病損程度分組后開始給藥。給藥后第3天，阿昔洛韋軟膏組、α2b貼片各劑量組豚鼠口腔粘膜潰瘍開始恢復(fù)；給藥后第4、5天，阿昔洛韋軟膏組、α2b貼片各劑量組豚鼠口腔粘膜潰瘍恢復(fù)程度明顯優(yōu)于模型組。
2、病理檢查結(jié)果結(jié)果見表2。由結(jié)果可知，α2b貼片5萬IU/只組、10萬IU/只組口腔粘膜病變均較模型組明顯減輕，其藥效與阿昔洛韋軟膏相似；α2b貼片20萬IU/只作用最明顯，其藥效優(yōu)于阿昔洛韋軟膏。
四、結(jié)論重組干擾素α2b貼片5萬IU/只、10萬IU/只、20萬IU/只，每日1次于口腔粘膜潰瘍處給藥，連續(xù)5日，對I型單純庖疹病毒所致的豚鼠口腔粘膜潰瘍有明顯的治療作用。
重組人干擾素α2b貼片刺激性試驗(yàn)實(shí)施例8一、實(shí)驗(yàn)材料1、藥品重組人干擾素α2b貼片(簡稱α2b貼片)，10萬IU/片，用批號20040601的重組人干擾素α2b原液配制，由深圳市海王英特龍生物技術(shù)股份有限公司提供，按照實(shí)施例1的處方和工藝制備得到。
2、動物大鼠30只，雌雄各半，體重170～190g，由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心提供，許可證號吉(吉2003-0001)。
二、實(shí)驗(yàn)方法1、劑量選擇選α2b貼片臨床用量10萬IU/日/片。
2、分組、給藥及觀察取豚鼠30只，均分3組空白對照組、基質(zhì)片組、α2b貼片組。給藥時(shí)將大鼠嘴撬開，白色面(露藥而)貼于腮側(cè)的口腔粘膜上，輕輕壓10～15秒，使其粘牢60min，1片/日，每口再相同部位給藥，連續(xù)給藥7天，于末次給藥后24小時(shí)處死動物，取出口腔粘膜組織，觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象。然后將取出的口腔粘膜置于10％中性福爾馬林溶液中，做病理組織學(xué)檢查。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果空白對照組、基質(zhì)片組、α2b貼片組豚鼠給藥期間，給藥部位口腔粘膜無明顯紅腫等變化，末次給藥后24小時(shí)處死動物，取出給藥部位的口腔粘膜組織各組亦無充血、紅腫等現(xiàn)象；病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，重組人干擾素α2b貼片對大鼠口腔粘膜無刺激性。
四、小結(jié)重組人干擾素α2b貼片10萬IU/片，1片/日，連續(xù)7日于大鼠口腔粘膜給藥，對口腔粘膜無刺激性。
干擾素口腔貼片的穩(wěn)定性試驗(yàn)將按照本發(fā)明制備的產(chǎn)品通過溫度25±2℃，相對濕度60±10％的條件下放置6個(gè)月的加速試驗(yàn)，溫度6±2℃的條件下放置18個(gè)月的長期試驗(yàn)，其含藥層干擾素活性無明顯變化。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的干擾素口腔貼片穩(wěn)定性良好。
實(shí)施例9加速實(shí)驗(yàn)一、加速實(shí)驗(yàn)依據(jù)按《中國藥典》(2000年版)二部附錄XIXC和《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》的規(guī)定對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物的加速實(shí)驗(yàn)，可在溫度25℃條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。我們選擇了在第1個(gè)月，第2個(gè)月，第3個(gè)月，第6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行干擾素生物學(xué)活性、外觀、溶化時(shí)間的考察。
二、加速實(shí)驗(yàn)方法1、干擾素生物學(xué)活性測定方法見《中國生物制品規(guī)程》(2000版)中《重組人干擾素α1b制造及檢定規(guī)程》附錄，用國家標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)確定效價(jià)(IU)。
2、外觀取本品(按照上述實(shí)施例1的處方和工藝制備得到)100片，按《中國藥典》(2000年版)二部附錄IA的要求進(jìn)行。
3、溶化時(shí)間按《中國藥典》(2000年版)二部附錄XC的規(guī)定進(jìn)行。
三、加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見表3。由結(jié)果可知，在25℃的條件下，保存不同時(shí)間的重組人干擾素α2b口腔貼片，三批樣品生物學(xué)活性6個(gè)月末仍在標(biāo)示量的范圍內(nèi)，未見明顯下降，其外觀性狀，溶化時(shí)間亦無明顯改變。
表3 25℃ 相對濕度60％±10％條件下的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例10長期穩(wěn)定性考察在進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，我們還對干擾素貼片樣品(按照上述實(shí)施例1的處方和工藝制備得到)進(jìn)行了2～8℃的常規(guī)考察(包裝存放)，分別于0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月進(jìn)行抽樣考察，檢測項(xiàng)目同加速實(shí)驗(yàn)。
結(jié)果見表4。由結(jié)果可知，通過對三批貼片樣品的長期穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)，本品在2～8℃條件下保存18個(gè)月，其外觀、溶化時(shí)間仍符合標(biāo)準(zhǔn)要求，效價(jià)測定仍在標(biāo)示量(5萬IU/片)的80％～150％的范圍內(nèi)。
表4三批中試產(chǎn)品2～8℃的常規(guī)穩(wěn)定性考察

以上對本發(fā)明的詳細(xì)描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求所定義的范圍。
表2α2b貼片對豚鼠病毒型口腔粘膜潰瘍的影響(x±s，n＝8)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種干擾素口腔貼片，其特征在于，該貼片分為兩層，分別為含藥的粘附層和防水的保護(hù)層，含藥的粘附層含有干擾素0.1×105～5.0×105IU。
2.如權(quán)利要求1所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述含藥的粘附層含有干擾素5.0×104IU。
3.如權(quán)利要求1所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述含藥的粘附層進(jìn)一步含選自卡波普、殼多糖、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉的一種或多種的粘附材料。
4.如權(quán)利要求3所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述粘附材料為海藻酸鈉，含量為7.0～56mg。
5.如權(quán)利要求3或4所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述含藥的粘附層進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的輔料。
6.如權(quán)利要求1所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述防水的保護(hù)層含有防水材料和藥學(xué)上可接受的輔料，其中所述防水材料為聚乙烯醇。
7.如權(quán)利要求6所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述防水材料為聚乙烯醇17-88。
8.如權(quán)利要求1所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述含藥的粘附層含有干擾素0.1×105～5.0×105IU、乳糖14.0mg～63.0mg、海藻酸鈉7.0mg～56.0mg、硬脂酸鎂0.07mg～0.7mg；所述防水的保護(hù)層含有聚乙烯醇17-88 2.0mg～8.0mg、甘油4.0mg～10.0mg、黃色素0.5mg～2.0mg。
9.如權(quán)利要求8所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述貼片的重量配比為I、含藥的粘附層干擾素5.0×104IU乳糖 49mg海藻酸鈉 21.0mg硬脂酸鎂 0.35mgII、防水的保護(hù)層聚乙烯醇17-88 4.0mg甘油 8.0mg黃色素1.0mg。
10.如權(quán)利要求1所述的干擾素口腔貼片，其特征在于，所述干擾素為基因工程α干擾素。
11.干擾素口腔貼片的制備方法，包括下述步驟1)制備干擾素凍干品，用等量遞加的方法與乳糖混合；2)加入海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后直接壓片；3)制備含有聚乙烯醇17-88、甘油和黃色素的溶液；4)將溶液噴涂在藥片表面，干燥，形成保護(hù)層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種干擾素口腔貼片及其制備方法。該口腔貼片分為兩層，一層為含藥的粘附層，另一層為防水的保護(hù)層，含藥的粘附層含有干擾素0.1×10
文檔編號A61K38/21GK1698888SQ20051007186
公開日2005年11月23日 申請日期2005年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者柴向東, 李久立, 何凌冰, 王妍, 潘韻 申請人:深圳市海王英特龍生物技術(shù)股份有限公司