一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏的制作方法
【專(zhuān)利摘要】一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏，其屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。該軟膏以蔗糖脂肪酸酯、羥丙基甲基纖維素、山崳酸甘油酯、凡士林為軟膏基質(zhì)，并通過(guò)與替硝唑研混制備的一種非溶蝕性且具有良好的熱穩(wěn)定性的緩控釋替硝唑軟膏，在37℃，100rpm體外釋放條件下溶脹并長(zhǎng)時(shí)間保持藥物以零級(jí)或近似零級(jí)釋放藥物。凡士林與人體組織適應(yīng)性好，臨床上用于組織破損的治療，并具有促進(jìn)傷口愈合的作用；蔗糖脂肪酸酯吸收體液使組合基質(zhì)溶脹并形成藥物釋放通道；山崳酸甘油酯生物相容性好，且與凡士林混合后增加了軟膏的熱穩(wěn)定性；羥丙基甲基纖維素的粘合作用，避免基質(zhì)溶蝕并促進(jìn)藥物的釋放。該軟膏適合于口腔牙周袋注射給藥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏，其屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng) 域。

【背景技術(shù)】
[0002] 緩控釋制劑是以藥物的療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)這一概念 為基礎(chǔ)發(fā)展的第三代劑型。緩控釋制劑能夠降低血藥濃度波動(dòng)，減少給藥次數(shù)，提高療效， 降低不良反應(yīng)，而且使用方便，因此越來(lái)越受到人們的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究表明： 心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、關(guān)節(jié)炎、偏頭疼等都有晝夜節(jié)律性，例如哮喘、心肌梗死等多 在凌晨發(fā)作，傳統(tǒng)的制劑不能在最危險(xiǎn)的時(shí)刻有效防治這些疾病的發(fā)生，而緩控釋制劑則 可以克服傳統(tǒng)制劑的某些缺點(diǎn)。隨著一些新輔料、新材料、新設(shè)備和新工藝的不斷涌現(xiàn)，為 緩控釋制劑的發(fā)展提供了廣闊空間。目前其理論與技術(shù)發(fā)展日趨成熟，所研究的藥物品種 和制劑類(lèi)型都不斷增加和擴(kuò)大?，F(xiàn)在已有的緩控釋制劑有片劑、注射劑、膠囊劑、植入劑、透 皮貼劑、軟膏劑等。其中緩控釋軟膏主要用于皮膚、口腔、直腸或陰道的局部及全身給藥。
[0003] 牙周炎（periodontitis)是口腔健康的"頭號(hào)殺手"，出現(xiàn)的前期癥狀也是口腔"亞 健康"惡化的主要特征。牙周炎是侵犯牙齦和牙周組織的炎癥，是一種慢性、進(jìn)行性、破壞 性疾病，是成年人牙齒喪失的主要原因。本病多因?yàn)榫?，牙石，食物嵌塞，不良修?fù)體，咬 創(chuàng)傷等引起，牙齦發(fā)炎腫脹，同時(shí)使菌斑堆積加重，并由齦上向齦下擴(kuò)延。由于齦下微生物 環(huán)境的特點(diǎn)，齦下菌斑中滋生著大量牙周炎致病菌，主要是厭氧菌，如牙齦類(lèi)桿菌、中間類(lèi) 桿菌、螺旋體等，使牙齦的炎癥加重并擴(kuò)延，導(dǎo)致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。牙 周炎常規(guī)的治療方法是清除或控制臨床炎癥和致病因素，包括口腔自潔，拔除有問(wèn)題和不 利修復(fù)的牙，齦上潔治，齦下刮治以清除菌斑、牙石等，同時(shí)必須使用抗菌藥以控制炎癥。目 前，治療牙周炎主要有口服給藥和牙周局部給藥兩種途徑，口服給藥劑量大，且易引起全身 系統(tǒng)性的副作用。故口服給藥的治療方法已逐漸被局部用藥取代。牙周局部用藥主要應(yīng)用 硝基咪唑類(lèi)藥物、米諾環(huán)素等抗生素藥物，劑型有牙周用口腔貼片、牙周條及漱口液體制劑 等，這些劑型主要存在以下問(wèn)題：1)牙周條在用藥時(shí)有異物感，硬、不舒適。2)牙周用口腔 貼片一牙床一片，1天2次，在口腔環(huán)境下貼敷性較差。3)其他液體漱口制劑局部停留時(shí)間 短，需要頻繁給藥，患者依從性差。普通口腔軟膏用藥，也存在口腔環(huán)境易溶蝕，藥效作用時(shí) 間短等問(wèn)題，而緩釋軟膏局部給藥后提留時(shí)間長(zhǎng)，臨床體驗(yàn)舒適，能持續(xù)穩(wěn)定釋藥，副作用 小，降低用藥頻率，顯著提高患者依從性。
[0004] 專(zhuān)利CN102166191A制備的鹽酸米諾環(huán)素控釋納米脂質(zhì)體是由鹽酸米諾環(huán)素、月旨 相、有機(jī)溶劑、支架劑和緩沖溶液組方制備成的凍干劑，再制備成外用液、乳膏劑、凝膠劑、 貼劑或涂膜劑。本發(fā)明給藥途徑多樣、可控釋納米藥物，可達(dá)到靶向輸送的目的，提高了藥 物在靶部位的治療濃度，對(duì)正常細(xì)胞則無(wú)損害或抑制作用，減輕或避免毒副反應(yīng)；制劑膜材 與哺乳動(dòng)物細(xì)胞相似，不會(huì)引起局部組織損傷和免疫抑制作用，不誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)而能多次 長(zhǎng)期使用，對(duì)人體無(wú)毒害。專(zhuān)利CN1098105C制備的可生物降解的持續(xù)釋放制劑芯部是由藥 物和聚糖（即藻酸鈉）所組成的，并被帶正電的脫乙酰殼聚糖包覆。借助于脫乙酰殼聚糖組 成的制劑包覆層，藥物緩慢釋放，且在藥物釋放后該載體在體內(nèi)被溶菌酶完全分解。它是微 球制劑。但專(zhuān)利CN102166191A制備的納米脂質(zhì)體制備工序繁瑣，且中間使用有機(jī)溶劑，不 太容易除盡，且不能直接口腔局部給藥，不能即刻使用。就凍干劑再制備為膏劑而言，乳膏 沒(méi)有油膏對(duì)藥物穩(wěn)定。專(zhuān)利CN1098105C制備的可生物降解的持續(xù)釋放制劑是微球制劑，注 射到牙周囊腫處給藥，其粘附性不高，易流失；其釋藥行為與溶菌酶活性有關(guān)，并且其專(zhuān)利 內(nèi)附圖表明藥物非控制釋放。專(zhuān)利US6566350B2制備的派麗奧軟膏是由鹽酸米諾環(huán)素、油 性基質(zhì)、纖維素衍生物和脂肪酸酯制備成的軟膏，從專(zhuān)利權(quán)利要求和說(shuō)明書(shū)看，其發(fā)明實(shí)質(zhì) 是軟膏基質(zhì)對(duì)鹽酸米諾環(huán)素的穩(wěn)定性作用。通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明與專(zhuān)利US6566350B2 基質(zhì)組成和藥物都不一致，而且相同成分的使用比例上也存在明顯差異。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明針對(duì)口腔緩控釋給藥的技術(shù)需求，提供一 種適合于口腔給藥的替硝唑軟膏。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏，該替硝唑軟膏 采用的軟膏基質(zhì)含有蔗糖脂肪酸酯、羥丙基甲基纖維素、山崳酸甘油酯、凡士林，以IOOg為 基準(zhǔn)的軟膏基質(zhì)含有： 蔗糖脂肪酸酯 4-10g， 羥丙基甲基纖維素 5_20g， 山崳酸甘油酯 3-7 g， 凡士林 70_85g, 所述蔗糖脂肪酸酯的親水親油平衡值HLB為15,將上述IOOg軟膏基質(zhì)與0. I-IOg替硝 唑研混制備替硝唑軟膏；所述替硝唑分散在軟膏中，替硝唑粒徑不超過(guò)50 μ m。
[0007] 所述替硝唑軟膏放置在注射器中，臨床上將替硝唑軟膏注入到牙周袋中使用。
[0008] 本發(fā)明中的蔗糖脂肪酸酯和羥丙基甲基纖維素均有一定的水合能力，而羥丙基甲 基纖維素水合后還可以產(chǎn)生黏合作用，因此起到致孔劑和黏合劑作用，在軟膏中既可以讓 軟膏基質(zhì)溶脹而不溶蝕，保證良好成形性，又可以提高藥物釋放性能；凡士林是常用的油性 基質(zhì)，生理惰性，可保持藥物穩(wěn)定性，并具有延緩藥物釋放的作用，同時(shí)凡士林基質(zhì)細(xì)膩在 人體溫度條件下軟化又不隨意流動(dòng)，與給藥部位結(jié)合緊密，研究還表明凡士林對(duì)傷口有一 定的愈合能力，其經(jīng)常作為基質(zhì)用于燙傷藥中，另外凡士林和羥丙基甲基纖維素在蔗糖脂 肪酸酯作用下研混，可以使凡士林在水相環(huán)境條件下長(zhǎng)時(shí)間保持良好形態(tài)。
[0009] 作為基質(zhì)的主要成分凡士林與人體組織適應(yīng)性好，黏附性佳，但在高溫環(huán)境中放 置易軟化，易引起軟膏中藥物釋放行為改變，產(chǎn)生突釋現(xiàn)象，軟膏熱穩(wěn)定性較差。凡士林與 山崳酸甘油酯或者丙烯酸樹(shù)脂研混后的油性基質(zhì)熱穩(wěn)定性良好，在-20?40°C放置后軟膏 熱穩(wěn)定性良好，體外釋放試驗(yàn)表明，藥物釋放未發(fā)生明顯變化。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山崳酸甘油酯 與凡士林的相容性更良好。本發(fā)明采用山崳酸甘油酯與凡士林研混，增加軟膏的熱穩(wěn)定性。 [0010] 該軟膏的制備方法，步驟如下： (1)一定轉(zhuǎn)速下攪拌凡士林，先后添加山崳酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯（HLB=15)和羥丙基 甲基纖維素常溫密閉攪拌l_2h，加入替硝唑，再密閉攪拌1-2小時(shí)；替硝唑應(yīng)該預(yù)先研磨， 使藥物粒徑〈50 μ m，然后與軟膏基質(zhì)混合分散均勻； (2)將上述混合物加熱到到黏流狀態(tài)，然后研磨混合，冷凝后即可。
[0011] 本發(fā)明以體外釋放度作為軟膏的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，體外釋放度測(cè)定方法為：制備的軟膏 參照固體制劑的體外釋放度測(cè)試方法，對(duì)其進(jìn)行體外釋放度測(cè)定。采用中國(guó)藥典2010版附 錄第二法（槳法）測(cè)定該軟膏的體外釋放。釋放條件以生理鹽水或者蒸餾水500ml為釋放 介質(zhì)，轉(zhuǎn)速I(mǎi)OOrpm,溫度（37±0. 5) °C。取待測(cè)品，均勻攤布在已稱(chēng)重的試樣圓盤(pán)里，該圓盤(pán) 由不銹鋼材質(zhì)做成，圓盤(pán)的凹槽深度為0. 5mm，直徑30mm，圓盤(pán)的外徑為40mm，圓盤(pán)的厚度 為5mm。精確稱(chēng)其重量，將該試樣盤(pán)面朝上，水平沉入接受液中。每個(gè)取樣點(diǎn)取樣5ml，后立 即補(bǔ)加相同溫度的空白溶液。

【權(quán)利要求】
1. 一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏，其特征在于：該替硝唑軟膏采用的軟膏 基質(zhì)含有蔗糖脂肪酸酯、羥丙基甲基纖維素、山崳酸甘油酯、凡士林，以l〇〇g為基準(zhǔn)的軟膏 基質(zhì)含有： 蔗糖脂肪酸酯 4-10g， 羥丙基甲基纖維素 5-20g， 山崳酸甘油酯 3-7 g， 凡士林 70_85g, 所述蔗糖脂肪酸酯的親水親油平衡值HLB為15,將上述100g軟膏基質(zhì)與0. l-10g替硝 唑研混制備替硝唑軟膏；所述替硝唑分散在軟膏中，替硝唑粒徑不超過(guò)50 y m。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于口腔給藥的緩控釋替硝唑軟膏，其特征在于：所 述替硝唑軟膏放置在注射器中，臨床上將替硝唑軟膏注入到牙周袋中使用。
【文檔編號(hào)】A61K47/44GK104367547SQ201410591935
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】汪晴, 李曉暉, 黃慧青, 翟琳琳 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)