一種埃索美拉唑及其鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥技術領域，尤其設及一種埃索美拉挫及其鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 某些亞諷類化合物具有抑制H+,K+-ATP酶的活性，俗稱為質(zhì)子累抑制劑，能有效地 抑制胃酸的分泌，已被廣泛用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食 管炎等有關的消化系統(tǒng)疾病。已在國內(nèi)外上市的質(zhì)子累抑制劑有奧美拉挫、蘭索拉挫、泮托 拉挫、雷貝拉挫、處于臨床研究階段的有泰妥拉挫。該類藥物分子具有2-[ [(2-化晚基）甲 基]亞橫酷基]-IH苯并咪挫結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)相關的亞諷類結(jié)構(gòu)，硫原子是立體異構(gòu)中屯、，因此， 運些藥物是兩種單一對映體左旋(-)體和右旋(+ )體即S-型和R-型的外消旋體混合物。埃索 美拉挫是奧美拉挫的S-異構(gòu)體，其化學名稱為：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基）亞硫酷基)-lH-苯并咪挫，分子式為:Ci7出9N3O3S，為第一個上市的手性 質(zhì)子累抑制劑，和奧美拉挫相比，具有更好的安全性和療效，在臨床應用上比消旋體奧美拉 挫具有明顯的優(yōu)勢。因此，埃索美拉挫比奧美拉挫具有更好的市場前景。
[0003] 埃索美拉挫通過成鹽修飾可得到埃索美拉挫鹽，常見的埃索美拉挫鹽主要有埃索 美拉挫鋼、埃索美拉挫鐘、埃索美拉挫儀，埃索美拉挫鹽能夠降低對機體的刺激性，并且在 機體中具有良好的溶解性，提高生物利用度，從而能夠產(chǎn)生更理想的藥理作用。
[0004] 目前，埃索美拉挫鹽主要通過埃索美拉挫成鹽得到，因此，埃索美拉挫的制備方法 不僅影響埃索美拉挫的收率和純度，而且影響埃索美拉挫鹽的收率和純度。埃索美拉挫的 制備方法有:外消旋體奧美拉挫拆分法、奧美拉挫硫酸物不對稱催化氧化法和生物化學氧 化法，但是由于外消旋體奧美拉挫拆分法會浪費一半的奧美拉挫，造成環(huán)境污染和經(jīng)濟損 失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此運種拆分法在工業(yè)上的大規(guī)模使用受到 限制;生物化學氧化法由于操作復雜且選擇性低，所W其應用也受到限制；目前常見的制備 埃索美拉挫的方法為奧美拉挫硫酸物不對稱催化氧化法，例如：國際專利申請W096/02535 公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙醋與鐵金屬絡合物和堿存在下，用過氧化氨類衍生物氧 化奧美拉挫硫酸物得到S-奧美拉挫的方法；國際專利申請W003/089408描述了在手性單齒
[5] -( + )-扁桃酸醋與鐵或饑的絡合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉挫硫酸得到左 旋奧美拉挫的方法。但是，在上述制備過程中容易產(chǎn)生大量的雜質(zhì)氮氧化物和諷，影響埃索 美拉挫及其鹽的收率及純度，難W實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種埃索美拉挫及埃索美拉挫鹽 的制備新方法，本發(fā)明提供的埃索美拉挫及埃索美拉挫鹽立體選擇性高且制備方法簡單。
[0006] 本發(fā)明提供了 一種埃索美拉挫的制備方法，包括：
[0007] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-IH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺和催化劑IV(負載儘的夾屯、型錬鶴酸鹽)加入有機溶劑中反 應，得到反應液；
[0008] 向所述反應液中加入氧化劑，反應后得到埃索美拉挫。
[0009] 優(yōu)選的，所述有機溶劑為乙酸乙醋、甲苯、乙臘或丙酬中一種。
[0010] 優(yōu)選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0011] 優(yōu)選的，所述氧化劑為過氧化氨異丙苯或異丙基過氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化劑的摩爾比為1: 1.05- 1.1。
[0012] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了一種埃索美拉挫的制備方法，was,2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺作為手性配體，催化劑IV作為催化劑，對5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫進行不對稱氧化制得埃索美拉挫；本發(fā)明W (1S， 2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺作為手性配體，催化劑IV作為催化劑，在催化量的催化劑作用下 就可W制備得到具有非常好的立體選擇性的埃索美拉挫，并且避免了過氧氧化物諷和氮氧 化物的生成。
[001 ；3 ]本發(fā)明還提供了一種埃索美拉挫鋼的制備方法，包括：
[0014] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV和加入有機溶劑中反應，得到反應液；
[0015] 向所述反應液中加入氧化劑，反應后得到埃索美拉挫；
[0016] 將所述埃索美拉挫與無機堿反應，得到埃索美拉挫鋼。
[0017]優(yōu)選的，所述有機溶劑為乙酸乙醋、甲苯、乙臘或丙酬中一種。
[0018] 優(yōu)選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0019] 優(yōu)選的，所述氧化劑為過氧化氨異丙苯或異丙基過氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化劑的摩爾比為1: 1.05- 1.1。
[0020] 優(yōu)選的，所述的無機堿為氨氧化鋼、碳酸氨鋼、甲醇鋼或碳酸鋼中的一種。
[0021 ]本發(fā)明還提供了一種埃索美拉挫鐘的制備方法，包括：
[0022] 曰、將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪 挫、（lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV加入有機溶劑中反應，得到反應液；
[0023] b、向所述反應液中加入氯酸鐘，反應后得到埃索美拉挫鐘。
[0024] 優(yōu)選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0025] 優(yōu)選的，所述有機溶劑為甲苯、乙酸乙醋、4-甲基-2-戊酬或四氨巧喃中一種。
[00%]優(yōu)選的，所述步驟a具體包括：
[0027] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫溶 于有機溶劑中，再在50~60°C溫度條件下加入（lS，2S)-( + )-2-節(jié)氧基環(huán)己胺、催化劑IV，得 到反應液。
[00%]優(yōu)選的，所述步驟b中，在O-ICTC條件下向所述反應液中加入氯酸鐘。
[0029]優(yōu)選的，所述氯酸鐘與5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫 基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為1.05~I. I: I。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種埃索美拉挫儀的制備方法，將上述技術方案制備得到的埃索 美拉挫鹽和儀源在有機溶劑中反應，得到埃索美拉挫儀;所述埃索美拉挫鹽優(yōu)選為埃索美 拉挫鐘或埃索美拉挫鋼;所述有機溶劑優(yōu)選為甲醇，所述儀源優(yōu)選為金屬儀;本發(fā)明對所述 反應的溫度沒有特殊要求，在室溫反應即可;在本發(fā)明中，為了使儀盡可能與埃索美拉挫鐘 或埃索美拉挫鋼充分反應，優(yōu)選先將金屬儀溶解于甲醇中。
[0031] 在本發(fā)明中，所述埃索美拉挫儀可W為埃索美拉挫儀二水合物或埃索美拉挫儀= 水合物，所述埃索美拉挫儀=水合物為埃索美拉