一種埃索美拉唑鈉的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的藥物組合物及其制劑和 制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，通過特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌， 為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。作用部位和機(jī)理為埃索美拉唑在壁細(xì)胞泌酸微管的高 酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H7K+-ATP (質(zhì)子泵)，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌 和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。
[0003] 埃索美拉唑鈉是第一個(gè)發(fā)展為異構(gòu)體的質(zhì)子泵抑制劑，由阿斯利康制藥有限公司 研制開發(fā)，于2005年3月被FDA批準(zhǔn)上市，劑型為注射劑，商品名為耐信?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用 于臨床，是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。埃索美拉唑鈉作為鈉 鹽，在水中溶解性良好。同時(shí)埃索美拉唑鈉是堿性物質(zhì)，對(duì)堿穩(wěn)定，遇酸極易降解，對(duì)氧也不 穩(wěn)定，因此在其注射劑的開發(fā)過程中多采用加入堿性PH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉來提高樣品的 pH值，并加入抗氧劑依地酸及其鹽類來增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性。例如公開號(hào)為CN103301077A 的專利文獻(xiàn)公開了一種注射用埃索美拉唑鈉組合物，藥物有效成分包括如下，埃索美拉唑 鈉、依地酸二鈉、氫氧化鈉溶液以及注射用水，該組合物中采用依地酸二鈉作為抗氧化劑。
[0004] 但是眾所周知，由于依地酸及其鹽類可與人體中的鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物， 引起體內(nèi)鈣離子減少，導(dǎo)致血鈣下降，對(duì)人身安全產(chǎn)生影響，因此國(guó)家藥品相關(guān)部門對(duì)依地 酸及其鹽類用作注射劑的抗氧劑時(shí)管理較為嚴(yán)格，用量也受到嚴(yán)格控制。因此，使用新的成 分代替依地酸及其和氫氧化鈉，制備埃索美拉唑鈉具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基于上述原因，申請(qǐng)人通過多次創(chuàng)造性試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，在使用依地酸類或鹽類 時(shí)，埃索美拉唑鈉制劑中雜質(zhì)III以及雜質(zhì)V含量超過一定限度，為解決上述技術(shù)問題，申請(qǐng) 人通過研究，以甘氨酸鈉或甘氨酸鈉和氯化鈉為輔料，制備成制劑，雜質(zhì)III以及雜質(zhì)V顯著 降低，制劑質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
[0006] 本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007] -種埃索美拉唑鈉的藥物組合物，其藥物組合物包括：埃索美拉唑鈉和甘氨酸鈉。
[0008] 上述所述埃索美拉唑鈉的藥物組合物，其中藥物組合物包括埃索美拉唑鈉、甘氨 酸鈉和氯化鈉。
[0009] 上述所述的藥物組合物，其中埃索美拉唑鈉42. 5重量份，甘氨酸鈉0. 8-1. 2重量 份。
[0010] 上述所述的藥物組合物，其中埃索美拉唑鈉42. 5重量份，甘氨酸鈉和氯化鈉 0· 8-1. 2重量份。
[0011] 上述所述的藥物組合物，其中甘氨酸鈉與氯化鈉的重量比1:0. 25。
[0012] 上述所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物制備成藥物制劑。
[0013] 上述所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物制備成藥物制劑。
[0014] 上述所述的藥物組合物，其中藥物制劑為粉針劑。
[0015] 上述所述的藥物組合物，其中粉針劑的制備方法為： 稱取氫氧化鈉，加注射用水溶解并稀釋制成2%的氫氧化鈉溶液備用；取80%用量的 注射用水，加入甘氨酸鈉，溶解完全，加入埃索美拉唑鈉，用2%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至 11. 3~11. 8,加水至全量，加入0. 05% (g/ml)的針用活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，過濾 除炭，用〇. 45μπι濾芯和0. 22μπι濾芯過濾，灌裝，凍干；得到制劑； 或者： 稱取氫氧化鈉，加注射用水溶解并稀釋制成2%的氫氧化鈉溶液備用；取80%用量的 注射用水，加入甘氨酸鈉，溶解完全加入埃索美拉唑鈉，用2%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至 11. 3~11. 8,加水至全量，加入氯化鈉，加入0. 05% (g/ml)的針用活性炭，室溫?cái)嚢栉?0 分鐘，過濾除炭，用0. 45μπι濾芯和0. 22μπι濾芯過濾，灌裝，凍干，得到制劑。
[0016] 本發(fā)明應(yīng)用埃索美拉唑鈉原料為自己生產(chǎn)，其含量為99. 9%，雜質(zhì)I含量未檢出， 雜質(zhì)II未檢出，雜質(zhì)III含量0. 03%，雜質(zhì)IV未檢出，雜質(zhì)V含量0. 02%，異構(gòu)體未檢出。
[0017] 一、篩選試驗(yàn)I 藥物組合物1組：埃索美拉唑鈉4. 25g，輔料依地酸二鈉0. 10g。
[0018] 藥物組合物2組：埃索美拉唑鈉4. 25g，輔料硫酸鈉0. 10g。
[0019] 藥物組合物3組：埃索美拉唑鈉4. 25g，輔料硫代硫酸鈉0. 10g。
[0020] 藥物組合物4組：埃索美拉唑鈉4. 25g，輔料甘氨酸鈉0· 10g。
[0021] 制備方法：稱取氫氧化鈉，加注射用水溶解并稀釋制成2%的氫氧化鈉溶液備用； 取80%用量的注射用水，加入輔料，溶解完全，加入埃索美拉唑鈉，用2%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH值至11. 6,加水至全量，加入0. 05% (g/ml)的針用活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，過濾 除炭，用〇. 45μπι濾芯和0. 22μπι濾芯過濾，灌裝，凍干；分別得到制劑100支。
[0022] 【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。
[0023] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸 鹽緩沖液（PH7. 4)(含磷酸二氫鈉0. 017g與磷酸氫二鈉（Na2HPO4CH2O)0.0 53g，加水適量使 溶解并稀釋至100ml)-硫酸氫四丁基銨溶液(取硫酸氫四丁基銨0. 68g，加 lmol/L氫氧化 鈉溶液2ml使溶解，用磷酸鹽緩沖液（pH7. 4)稀釋至100ml，即得）（26:69:5)為流動(dòng)相；檢 測(cè)波長(zhǎng)為280nm。稱取雜質(zhì)I對(duì)照品與奧美拉唑?qū)φ掌愤m量，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0)溶 解并稀釋制成每1ml中分別約含雜質(zhì)I 0. 5 μ g與奧美拉唑0. 5 μ g的混合溶液，取20 μ 1 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，奧美拉唑峰與雜質(zhì)I峰的分離度應(yīng)大于3. 0。
[0024] 測(cè)定法取本品5瓶，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0)溶解并定量稀釋制成每1ml中約 含埃索美拉唑〇. Img的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑 對(duì)照品適量，精密稱定，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 4)適量使溶解，用水稀釋制成每1ml中約含 奧美拉唑0.1 mg的溶液[稀釋后，磷酸鹽緩沖液（pHll. 4)與水的比例為3 :17]，同法測(cè)定， 按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0025] 【雜質(zhì)檢測(cè)】取本品，加流動(dòng)相A溶解并定量稀釋制成每1ml中約含埃索美拉唑 0. 2mg的溶液，作為供試品溶液(臨用新制）；精密量取適量，加流動(dòng)相A稀釋制成每1ml中 約含0. 4 μ g的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D) 測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠（如￥&-?&1^(：18，4以111，3.9\150臟)為填充劑 ；以乙腈-磷 酸鹽緩沖液（ρΗ7· 6)(每IL中含磷酸二氫鈉0· 0052mol/L和磷酸氫二鈉0· 032mol的溶 液）-水（10:10:80 )為流動(dòng)相A，以乙腈-磷酸鹽緩沖液（pH7. 6 )-水（80:1:19 )為流動(dòng)相 B，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm。分別取奧美拉唑?qū)φ掌泛碗s質(zhì)I對(duì)照品各 適量，加流動(dòng)相A溶解并稀釋制成每1ml中均約含0. 02mg的混合溶液，精密量取20 μ 1注入 液相色譜儀，使奧美拉唑峰的保留時(shí)間應(yīng)為14~19分鐘，與雜質(zhì)I峰(相對(duì)保留時(shí)間約為 0. 92)的分離度應(yīng)不小于2. 5。取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記 錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)I (相對(duì)保留時(shí)間0.92)和雜質(zhì)IIK相 對(duì)保留時(shí)間1. 10)的峰面積均不得過大于對(duì)照溶液主峰面積的2. 5倍（0. 5%)，雜質(zhì)II (相對(duì) 保留時(shí)間〇. 21)和雜質(zhì)V (相對(duì)保留時(shí)間0. 46)的峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的 2. 5倍（0. 5%)，雜質(zhì)IV (相對(duì)保留時(shí)間0. 15)的峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的6. 5倍 (1. 3%)，其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0. 2%)，各雜質(zhì)峰面積的和 不得大于對(duì)照溶液主峰面積的10倍（2. 0%)。
5-甲氧基-2- {[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺?；鶀-IH-苯并咪 唑。
[0027] 雜質(zhì) II :H431/41
1，4-二氫-1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基）-3, 5-二甲基-4-氧-2-吡啶羧酸。
[0028] 雜質(zhì)III :H193/61
5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞硫?；鵠-1-甲 基-IH-苯并咪唑和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞硫 ?；鵠-1-甲基-IH-苯并咪唑。
[0029] 雜質(zhì)IV :H215/01
2-[[(5_甲氧基-I H-苯并咪唑-2-基）亞硫?；鵠甲基]-3,5-二甲基-1-4(1!1)-批 啶酮。
[0030] 雜質(zhì) V :H118/87
2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑。
[0031] 【對(duì)映異構(gòu)體】取本品適量，精密稱定，加磷酸鹽緩沖液（pHll. 0)溶解并定量稀 釋制成每1ml中約含0. 32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖 勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用水定量稀釋制成每1ml中約含0. 16 μ g的溶液，作 為對(duì)照溶液；另取奧美拉唑?qū)φ掌?8mg，置100mL量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸鹽 緩沖液（pHll. 0)(每IL中含磷酸鈉0. 028mol與磷酸氫二鈉0.0 llmol的溶液）稀釋至刻 度，搖勻，精密量取2ml，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶 液。照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。用a 1-酸性糖蛋白 (a Ι-acidglycoprotein)鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩沖液（ρΗ6· 0)(取每IL中 含磷酸二氫鈉〇· 〇7mol與磷酸氫二鈉0· Olmol的溶液100ml，加水稀釋至400ml) (75:425) 為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為302nm。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜 圖，出峰順序依次為對(duì)映異構(gòu)體峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留時(shí)間約為5分鐘， 兩峰的分離度應(yīng)不小于3。取對(duì)照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分 色譜峰的峰