一種埃索美拉唑鈉的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 質(zhì)子泵抑制劑（PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等與酸相關(guān)疾病的首選藥 物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。 奧美拉唑作為第一種PPI藥物，其治療與酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。埃索美拉唑， 商品名耐信（Nexium)，是奧美拉唑的單一異構(gòu)體，S卩（S)-異構(gòu)體，是全球首個異構(gòu)體質(zhì)子 泵抑制劑（PPI)。由于具有代謝優(yōu)勢，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一 致的藥代動力學(xué)，使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加，個體差異小，抑酸效果優(yōu)于其他PPI。
[0003] 雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、 急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為不可行的給藥途徑時，靜脈給藥途 徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無法口服給藥的 患者。
[0004] 埃索美拉唑鈉的結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中埃索美拉唑的合成報道方法很多，大都是通過對硫醚進(jìn)行不對稱氧化 制備。由于氧化過程不易控制，會有副產(chǎn)物生成，尤其是跟埃索美拉唑性質(zhì)接近的埃索美拉 唑砜，去除極為不易。
[0007] 中國專利申請CN102757421公開了一種埃索美拉唑鈉的純化方法，通過將埃索美 拉唑鈉轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鉀，用甲醇/水的條件精制，再轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鈉。
[0008] 中國專利CN102329301公開了一種通過先通過大孔樹脂吸附，再通過氨氣處理， 乙醇-水重結(jié)晶的方法來精制埃索美拉唑鈉。但有多篇文獻(xiàn)（如CN103087048)報道埃索 美拉唑鈉中的醇類溶劑很難通過干燥去除。
[0009] 中國專利CN103087048公開了一種通過醇類加不良溶劑加熱結(jié)晶提高純度，再通 過酮類加不良溶劑除去醇類溶劑殘留的方法來純化埃索美拉唑鈉。
[0010] 中國專利申請CN103420979公開了兩次精制制備埃索美拉唑鈉的方法，第一次 精制是將埃索美拉唑鈉粗品用丙酮溶解，再滴加乙腈，過濾析出的固體，真空減壓干燥后 利用甲醇進(jìn)行二次精制。然而發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑鈉粗品不溶或難溶于 丙酮，該申請公開的丙酮-乙腈精制方法根本無法實施。上述特性得到了本領(lǐng)域多篇文 獻(xiàn)的佐證：CN102319223B實施例1，埃索美拉唑鈉粗品溶解再析出后，用丙酮洗滌濾餅； CN102285970A權(quán)利要求2和實施例公開了用丙酮洗滌埃索美拉唑鈉濾餅。本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知，用于洗滌濾餅的溶劑必定難以溶解過濾產(chǎn)物，技術(shù)人員選擇丙酮作為洗滌溶劑，證明 了埃索美拉唑鈉難溶或不溶于丙酮。
[0011] 由上可以看出，現(xiàn)有公開的埃索美拉唑鈉的純化技術(shù)大都是通過醇類溶劑結(jié)晶來 使純度提高，而醇類溶劑殘留的去除也很困難，需要多步操作，工藝復(fù)雜。顯然，開發(fā)更加高 效、適于工業(yè)化的埃索美拉唑鈉精制方法很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種埃索美拉唑的純化方法，該純化方法操作簡單，收率 高，獲得產(chǎn)物具有極高純度。
[0013] 本發(fā)明所采用的埃索美拉唑鈉粗品是目前已知的合成方法所制備的埃索美拉唑 鈉或者市售的埃索美拉唑鈉，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的埃索美拉唑鈉粗品。
[0014] 為避免醇類溶劑重結(jié)晶造成的溶劑殘留，發(fā)明人試圖尋找一種新的純化工藝。酮 類溶劑似乎是繼醇類溶劑之后的另一個選擇，然而埃索美拉唑鈉粗品不溶或難溶于丙酮溶 液。最終發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，丙酮中加入少量的水就可以很好地溶解埃索美拉唑鈉。繼而進(jìn) 行大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過如下技術(shù)方案可以很好的提高埃索美拉唑鈉粗品的純度：
[0015] (a)將埃索美拉唑鈉粗品溶于丙酮/水的混合溶液，形成溶液；
[0016] (b)溶液中加入不良溶劑乙腈，析晶；
[0017] (c)分離，洗滌，干燥得到高純度埃索美拉唑鈉。
[0018] 在本發(fā)明的一個實施例中，如步驟（a)的溶液中如有不溶性雜質(zhì)，可以通過過濾 去除，得到澄清濾液；然后進(jìn)入步驟（b)。
[0019] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（a)丙酮的使用體積量（毫升）為埃索美拉唑鈉 粗品質(zhì)量（克）的2~8倍，優(yōu)選3~5倍。
[0020] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（a)水的使用體積量（毫升）為埃索美拉唑鈉粗 品質(zhì)量（克）的〇· 18~0· 8倍，優(yōu)選0· 2~0· 5倍。
[0021] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（b)乙腈的使用體積量（毫升）為埃索美拉唑鈉 粗品質(zhì)量（克）的6~24倍，優(yōu)選9~15倍。
[0022] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（c)中的分離為過濾分離或離心分離。
[0023] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（c)中的洗滌為用丙酮或者乙腈洗滌，可以得到 純度更高的產(chǎn)品。
[0024] 在本發(fā)明的實施例中，所述步驟（c)中的干燥選自真空干燥、加熱干燥、穿流干燥 或者風(fēng)干中的一種，優(yōu)選真空干燥。
[0025] 本發(fā)明純化方法操作簡便，僅需要一次精制就可制備得到高純度的埃索美拉唑 鈉，過程中藥品損耗小，純化效率高效、溶劑殘留極低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0026] 下面再結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理 解為本發(fā)明的保護(hù)范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明所述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本 發(fā)明的范圍。
[0027] 本發(fā)明所給出的HPLC純度由高效液相色譜法測定，有關(guān)物質(zhì)檢測條件如下：
[0028]色譜柱：AgilentXDB-C8, 4· 6X150mm, 5um
[0029]流動相：ACN:Na2HP04 緩沖液ρΗ7· 6 = 22:78
[0030]流速：lmL/min
[0031] UV檢測波長：302nm
[0032] 保留時間：l5min
[0033] 本發(fā)明所給出的ee值由手性高效液相色譜法測定，對映體純度檢測條件如下：
[0034]色譜柱：Daicelal-AGP，4X1