一種埃索美拉唑鈉的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑鈉的精制方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，是全球首個異構(gòu)體質(zhì)子栗抑制劑（PPI)， 通過特異性的質(zhì)子栗抑制作用減少胃酸分泌。作為當口服療法不適用時，胃食管反流病 的替代療法；適用于口服療法不適用的急性胃或十二指腸潰瘍出血的低危患者（胃鏡下 Forrest分級II C- III)的治療。大量臨床實驗和藥物研究證實：其維持胃內(nèi)pH > 4的時間 更長，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個體差異小。作為新一代PPI，現(xiàn)已廣泛應用于 臨床治療諸多酸相關(guān)疾病。
[0003] 埃索美拉唑鈉的化學名為：S-5-甲氧基-2- [(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶 基）甲基]亞磺?；?IH-苯并咪唑鈉，化學結(jié)構(gòu)式如下：
分子式：C17H18N3Na03S 分子量：367. 40 埃索美拉唑鈉的市售劑型為凍干粉針注射劑，因此對原料藥埃索美拉唑鈉的質(zhì)量要求 高，尤其對異構(gòu)體雜質(zhì)、溶液澄清度、溶液顏色等方面控制嚴格。在制備埃索美拉唑鈉的過 程中，由于埃索美拉唑鈉本身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的原因，尤其含有的亞砜基團非常容易氧化成砜 雜質(zhì)，造成原料藥成品中有關(guān)物質(zhì)檢測項很難達標。所以為了有效去除雜質(zhì)，得到更高純度 的埃索美拉唑鈉原料藥，需要開發(fā)有效可靠的方法對其進行純化精制。
[0004] 現(xiàn)有的純化精制方法，一般體現(xiàn)在制備得到粗品的后處理中。如公開號為 CN103224489A中公開了將埃索美拉唑鈉與丙酮1 :6混合，25°C攪拌溶解，升溫至53°C析晶， 回流半小時，抽濾，烘干即得，其中埃索美拉唑鈉含量達99. 8%，總雜不超過0. 4%。
[0005][0006] 綜上，鑒于目前埃索美拉唑鈉合成及精制方法的現(xiàn)狀，開發(fā)一個既能高收率得到 合格產(chǎn)品又適用于工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝是十分有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決埃索美拉唑鈉生產(chǎn)過程大量混合組分溶劑對環(huán)境的污染、成本高的問 題，以及產(chǎn)品質(zhì)量不合格等問題，本發(fā)明提供了一種使用水和少量有機溶劑精制埃索美拉 唑鈉的純化精制方法，精制方案是采取一種弱堿性溶液取出粗品中的重金屬，用非極性溶 劑去除產(chǎn)品中的非極性雜質(zhì)，用有機溶劑去除氧化雜質(zhì)，并用活性炭去除產(chǎn)品熱源及提高 產(chǎn)品的外觀。
[0008] 本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉的精制方法，該方法包括下列步驟： (1)氮氣保護、遮光條件下在反應瓶中加入弱堿性水溶液，開啟攪拌加入埃索美拉唑鈉 粗品。
[0009] 反應采用的弱堿性水溶液選自：碳酸氫鈉水溶液、碳酸氫鉀水溶液、亞硫酸氫鈉水 溶液中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液，質(zhì)量分數(shù)為5%_10%，碳酸氫鈉水 溶液與埃索美拉唑鈉粗品的質(zhì)量比為2~3:1。
[0010] (2)步驟（1)所得反應液中加入非極性溶劑A萃取非極性雜質(zhì)。
[0011] 非極性溶劑A選自：二氯甲烷、乙醚、甲苯，優(yōu)選二氯甲烷，二氯甲烷與埃索美拉唑 鈉粗品的質(zhì)量比為1~2:1。
[0012] (3)步驟（2)所得水相反應液中加入有機溶劑B用以去除粗品中的氧化反應雜質(zhì)。
[0013] 有機溶劑B選自：甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選乙醇，乙 醇與埃索美拉唑鈉粗品的質(zhì)量比為1~2:1。
[0014] (4)反應液中加入活性炭，過濾活性炭及不溶性雜質(zhì)。
[0015] 活性炭加入量與埃索美拉唑鈉粗品的質(zhì)量比為0. 04~0. 08:1，攪拌時間為30~ 60分鐘。
[0016] (5)步驟（4)中所得濾液在不高于50°C下減壓濃縮至粘稠狀，加入有機溶劑C，冷 卻析晶，過濾，濾餅用冷的有機溶劑C淋洗，真空干燥得到純化的埃索美拉唑鈉白色固體。
[0017] 有機溶劑C選自：2_ 丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優(yōu) 選乙酸乙酯，乙酸乙酯與埃索美拉唑鈉粗品的質(zhì)量比為3~6:1，析晶溫度為0~10°C，析 晶時間為4~6小時，真空干燥溫度為30~40°C，干燥時間為7~9小時。
[0018] 通過本發(fā)明的方法，在保證最終產(chǎn)品純度，單雜等含量不降低的情況下，能有效減 少有機溶劑的使用量，減少對環(huán)境的污染，降低成本，也降低了在最終產(chǎn)品中有機溶劑的殘 留。
【具體實施方式】
[0019] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進一步說明。
[0020] 實施例1埃索美拉唑鈉的精制： 氮氣保護、遮光條件下在反應瓶中加入7%碳酸氫鈉水溶液110g，開啟攪拌加入埃索 美拉唑鈉粗品50g，所得反應液中加入80ml二氯甲烷萃取非極性雜質(zhì)，取上層水相并加入 乙醇50ml、活性炭3g攪拌40分鐘，抽濾，濾液在45°C條件下減壓濃縮至呈粘稠狀，剩余物 中加入200ml乙酸乙酯，降溫至5°C攪拌析晶6小時，抽濾，濾餅用冷的乙酸乙酯洗滌，在 35°C條件下真空干燥7小時得到純化的埃索美拉唑鈉白色固體46. 8g，精制收率為93. 5%。 高效液相圖譜見表1，表2為空白對照圖譜，表3為系統(tǒng)適用性圖譜。
[0021] 實施例2埃索美拉唑鈉的精制： 氮氣保護、遮光條件下在反應瓶中加入8. 5%碳酸氫鈉水溶液100g，開啟攪拌加入埃 索美拉唑鈉粗品50g，所得反應液中加入90ml二氯甲烷萃取非極性雜質(zhì)，取上層水相并加 入乙醇60ml、活性炭4g攪拌30分鐘，抽濾，濾液在40°C條件下減壓濃縮至呈粘稠狀，剩余 物中加入250ml乙酸乙酯，降溫至8°C攪拌析晶5小時，抽濾，濾餅用冷的乙酸乙酯洗滌，在 35°C條件下真空干燥9小時得到純化的埃索美拉唑鈉白色固體46. 2g，精制收率為92. 4%。
[0022] 實施例3埃索美拉唑鈉的精制： 氮氣保護、遮光條件下在反應瓶中加入6%碳酸氫鈉水溶液130g，開啟攪拌加入埃索美 拉唑鈉粗品50g，所得反應液中加入100mL二氯甲烷萃取非極性雜質(zhì)，取上層水相并加入 乙醇50ml、活性炭2. 5g攪拌60分鐘，抽濾，濾液在50°C條件下減壓濃縮至呈粘稠狀，剩余 物中加入250ml乙酸乙酯，降溫至5°C攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅用冷的乙酸乙酯洗滌，在 40°C條件下真空干燥7小時得到純化的埃索美拉唑鈉白色固體46. 5g，精制收率為93. 0%。
[0023] 實施例4埃索美拉唑鈉的精制： 氮氣保護、遮光條件下在反應瓶中加入8%碳酸氫鈉水溶液150g，開啟攪拌加入埃索 美拉唑鈉粗品50g，所得反應液中加入70ml二氯甲烷萃取非極性雜質(zhì)，取上層水相并加入 乙醇70ml、活性炭3. 5g攪拌30分鐘，抽濾，濾液在48°C條件下減壓