一種高純度埃索美拉唑鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種埃索美拉哇鋼的精制工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉哇鋼，化學(xué)名；5-甲氧基-2- ((S) - ((4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-化巧基） 甲基）亞礙醜基-IH-苯并咪哇鋼，英文名稱(chēng)；Esomeprazole sodium, CAS :161796-78-7,分 子式；CiA抓化O3S，分子量：367. 41。
[0003] 埃索美拉哇是奧美拉哇的S-旋光異構(gòu)體，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泉抑制劑 (PPI)，通過(guò)特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泉減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究證實(shí)， 相對(duì)于前兩代PPI，埃索美拉哇維持胃內(nèi)抑M的時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸效率更高，療效更優(yōu)，個(gè)體 差異小。作為新一代PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多酸相關(guān)疾病。
[0004] 埃索美拉臨床應(yīng)用包括：
[0005] (1)胃食管反流病用于治療反流性食管炎和/或具有嚴(yán)重反流癥狀的患者。靜脈 應(yīng)用埃索美拉哇可使糜爛性食管炎的治愈率達(dá)到80%，當(dāng)胃食管反流病患者有吞咽困難、 嘔吐、出血等并發(fā)癥時(shí)，靜脈給予埃索美拉哇能迅速有效地抑制胃酸分泌，長(zhǎng)時(shí)間維持胃內(nèi) pHM，從而達(dá)到良好的治療效果。
[0006] (2)上消化道出血對(duì)于非食管靜脈曲張性上消化道出血的處理，通常首先在胃鏡 下止血，止血成功后迅速應(yīng)用藥物提高胃內(nèi)pH至6 W上，W促進(jìn)血小板凝集和防止血栓溶 解，預(yù)防再出血。目前公認(rèn)能迅速提高胃內(nèi)抑〉6 W上，W奧美拉哇SOmg即刻靜注，繼WSmg/ h維持靜脈滴注的抑酸效果較為理想。埃索美拉哇的抑酸作用優(yōu)于奧美拉哇且持續(xù)時(shí)間更 長(zhǎng)，勿庸置疑，其用于治療急性上消化道出血將更為有效且方便。
[0007] (3)應(yīng)激性潰瘍胃內(nèi)pH改變與胃黏膜病變密切相關(guān)，如能有效控制胃酸分泌和胃 腔內(nèi)酸度，某種程度上就能控制并治愈胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的病理改變?，F(xiàn)有研究表明，靜 脈注射奧美拉哇能快速提高胃內(nèi)抑，有效治療應(yīng)激性潰瘍。由于埃索美拉哇維持胃內(nèi)抑M 的時(shí)間更長(zhǎng)，相信其用于治療應(yīng)激性潰瘍效果更為顯著。
[0008] 新一代注射用PPI埃索美拉哇鋼因具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其抑酸能力較口 服埃索美拉哇及其他注射用PPI更快、更有效。對(duì)于臨床需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的 患者，如急性上消化道出血和應(yīng)激性潰瘍等，注射用埃索美拉哇可提供強(qiáng)效抑酸和全面的 保護(hù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有埃索美拉哇合成工藝的基礎(chǔ)上，提供一種成本低、收率高 的埃索美拉哇鋼的精制方法，W得到高純度的埃索美拉哇鋼。
[0010] 埃索美拉哇粗品可經(jīng)由現(xiàn)有技術(shù)記載的方法制備得到，例如CA 1129417, EP 0005129,和US 4255431中記載的合成方法。埃索美拉哇合成路線如下：
[0011]
[0012] 埃索美拉哇鋼鹽的制備；將埃索美拉哇在氨氧化鋼和有機(jī)溶劑中發(fā)生成鹽反應(yīng)， 生成埃索美拉哇鋼鹽；或?qū)Ｋ髅览巯戎苽涑砂Ｋ髅览坨婝}，再制備成埃索美拉哇鋼 丈h ITTT. O
[0013] 本發(fā)明所提供的高純度埃索美拉哇鋼的制備方法，包括連續(xù)的兩次純化步驟：
[0014] 第一次純化：
[0015] 1-1)反應(yīng)容器中加入埃索美拉哇鋼粗品，加水，攬拌溶解，加入二氯甲焼，降溫至 0 ~10〇C ;
[001引 1-。加酸調(diào)抑至6. 0~7. 0,攬拌分層；
[0017] 1-3)取二氯甲焼層，加入無(wú)水硫酸鋼攬拌干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干；
[001引 1-4)加入無(wú)水甲醇，攬拌溶解，減壓濃縮至干；
[001引I-W加入無(wú)水甲醇，攬拌溶解，加入氨氧化鋼的無(wú)水甲醇溶液，攬拌；
[0020] 1-6)加入甲基叔了基離，室溫?cái)埌柚劣泄腆w析出，過(guò)濾，濾餅減壓干燥得埃索美拉 哇鋼一次精制品；
[0021] 第二次純化：
[0022] 2-1)反應(yīng)容器中加入丙麗，攬拌降溫至0~10°C ;
[002引 2-。加入埃索美拉哇鋼一次精制品，攬拌溶解，再加入娃藻±，攬拌；
[0024] 2-3)過(guò)濾，濾液加入己臘，攬拌至有固體析出；
[00幼 2-4)過(guò)濾；
[0026] 2-5)濾餅減壓干燥得埃索美拉哇鋼精制品。
[0027] 進(jìn)一步的，第一次純化的步驟1-2)所用酸為冰己酸；步驟1-5)所述的氨氧化鋼的 無(wú)水甲醇溶液的濃度為每升含氨氧化鋼120~150g，優(yōu)選每升含氨氧化鋼120g。
[0028] 優(yōu)選的，本發(fā)明的高純度埃索美拉哇鋼的制備方法，包括如下連續(xù)的兩次純化步 驟：
[0029] 第一次純化：
[0030] 1-1)反應(yīng)容器中加入埃索美拉哇鋼粗品，水，攬拌溶解，加入二氯甲焼，降溫至 5°C ；
[0031] 1-2)加冰己酸調(diào)抑至6. 7~7,加畢，攬拌分層，水層用二氯甲焼提取兩次；
[0032] 1-3)合并二氯甲焼層，加入無(wú)水硫酸鋼攬拌干燥，過(guò)濾，濾餅用二氯甲焼洗涂，濾 液減壓濃縮至干；
[0033] 1-4)加入無(wú)水甲醇，攬拌溶解，減壓濃縮至干；
[0034] 1-5)加入無(wú)水甲醇，攬拌溶解，加入氨氧化鋼的無(wú)水甲醇溶液，攬拌，其中所述的 氨氧化鋼的無(wú)水甲醇溶液每升含氨氧化鋼120g ;
[0035] 1-6)加入甲基叔了基離，室溫?cái)埌柽^(guò)夜，有固體析出，離必過(guò)濾，濾餅用甲基叔了 基離洗，濾餅減壓干燥得埃索美拉哇鋼一次精制品；
[0036] 第二次純化：
[0037] 2-1)反應(yīng)容器中加入丙麗，攬拌降溫至0~fTC ;
[0038] 2-2)加入埃索美拉哇鋼一次精制品，攬拌溶解，再加入娃藻±，保持溫度攬拌；
[0039] 2-3)過(guò)濾，濾液中加入己臘，攬拌至有固體析出；
[0040] 2-4)離必過(guò)濾，濾餅用己臘洗涂；
[0041] 2-5)濾餅減壓干燥得成品。
[0042] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的高純度埃索美拉哇鋼的制備方法中，第一次純化中的物料用 量比例為；埃索美拉哇鋼粗品1000 g ;水2~3L ;二氯甲焼4~IOL ;無(wú)水甲醇3~IOL ;甲 基叔了基離7~IOL ;氨氧化鋼100~150邑。
[0043] 優(yōu)選的，第一次純化中的物料用量比例為：埃索美拉哇鋼粗品1000 g ;水化；二氯 甲焼化；無(wú)水甲醇化；甲基叔了基離化；氨氧化鋼120g ;無(wú)水硫酸鋼500-2000邑。
[0044] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的高純度埃索美拉哇鋼的制