一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)制劑領(lǐng)域，特別涉及一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole，5_ 甲氧基 _2_ ((S) - ((4_ 甲氧基 _3, 5_ 二甲基 _2_ 批 啶基）甲基）亞磺?；?IH-苯并咪唑)是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，是用于治療胃潰瘍、胃食管 反流性疾病、糜爛性反流性食管炎等的全新一代質(zhì)子泵抑制劑，其作用機(jī)理是通過特異性 的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，對壁細(xì)胞中H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵）產(chǎn)生特異性抑制作用。 與奧美拉唑相比，埃索美拉唑具有對CYP2C19依賴性小，在血漿中活性藥物濃度高而持久， 與其他藥物相互作用小，生物利用度和血藥濃度比高，半衰期延長、抑酸能力優(yōu)于其他所有 質(zhì)子泵抑制劑等顯著優(yōu)勢，因此已經(jīng)成為全球增長速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品。
[0003] 然而，由于埃索美拉唑鎂分子結(jié)構(gòu)中含有化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的基團(tuán)，使其在酸性、 濕、熱等諸多條件下都容易發(fā)生降解、變色，甚至即使在常溫常濕條件下長期貯存也會(huì)生成 大量降解雜質(zhì)。研究證實(shí)，埃索美拉唑鎂腸溶膠囊在長期貯存過程可生成的雜質(zhì)多達(dá)十幾 種，這些雜質(zhì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量、危害人體健康。因此，在制備本品時(shí)，如何最大程度上防止 腸溶膠囊在長期貯存過程中產(chǎn)生大量雜質(zhì)，是本領(lǐng)域技術(shù)人員研究本品的重點(diǎn)。其中美國 藥典（USP35-NF30)規(guī)定埃索美拉唑鎂腸溶膠囊的總雜含量不得高于2%，最大單雜應(yīng)嚴(yán)格 控制在0. 2%范圍內(nèi)。并且為了最大程度上保證藥品安全，將埃索美拉唑鎂腸溶膠囊的雜質(zhì) 控制到越低越好。
[0004] 中國專利ZL200610136867. 5公開了一種含有奧美拉唑或其單一對映體的堿鹽 的腸溶微丸制劑，將活性藥物、賦形劑蔗糖和淀粉、抗酸物質(zhì)氧化鎂制備成含藥丸芯，中 間包由遮光劑、HPMC和/或PEG6000構(gòu)成的隔離層，外層包由滑石粉、甲基丙烯酸共聚 物或/和PEG6000構(gòu)成的腸溶層，以獲得操作簡單、性質(zhì)穩(wěn)定的腸溶制劑。但采用專利 ZL200610136867. 5實(shí)施例1處方制備腸溶微丸，再將微丸填充入市售藥用明膠2#膠囊殼 (蘇藥準(zhǔn)字F10301003)，制備一批埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊后發(fā)現(xiàn)，成品0天時(shí)總雜含量 為1. 39%，最大單雜含量為0. 08% ;但在相對濕度RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下加速試驗(yàn) 6個(gè)月后，總雜含量超過3%，最大單雜超過0. 2%，不符合美國藥典限定范圍，雜質(zhì)含量高、質(zhì) 量穩(wěn)定性差。
[0005] 中國專利CN103127026A報(bào)道了一種奧美拉唑腸溶膠囊，除丸芯、隔離層、腸溶層 外，還在丸芯外增加一層含有堿性鈉鹽的堿層，以增加藥物的耐酸力、減緩其降解。但按 照其實(shí)施例1所述，在含藥丸芯外增加由磷酸鈉、淀粉、硬脂酸鎂和羥丙基纖維素組成的堿 性外層，然后包隔離層、腸溶層，再將包腸溶層制備的丸粒與作為潤滑劑的滑石粉放入混 料機(jī)進(jìn)行混合，進(jìn)一步包外層，并將上述制得的微丸填充入藥用明膠2#膠囊殼(蘇藥準(zhǔn)字 F10301003)后發(fā)現(xiàn)，按照CN103127026A實(shí)施例1制備的成品0天時(shí)總雜含量為0. 78%，最大 單雜含量為0.09%;在相對濕度RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)，總雜含 量達(dá)到2. 55%，最大單雜含量也達(dá)到0. 38%，不符合藥典規(guī)定，雜質(zhì)含量高、質(zhì)量穩(wěn)定性差。
[0006] 而專利CN101396348A中則公開了含藥丸芯中不含有抗酸劑和表面活性劑，添加 乳糖和淀粉等賦形劑，且腸溶層用丙烯酸樹脂聚合物作為腸溶材料，并且采用噴液上粉的 方式制備含藥丸芯和隔離層。但按照其實(shí)施例1的處方和制備方法生產(chǎn)一批樣品，實(shí)驗(yàn)發(fā) 現(xiàn)0天總雜含量為0. 54%，最大單雜為0. 07%，在相對濕度RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下 加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)總雜含量增加至高達(dá)2. 41%，最大單雜含量也達(dá)到0. 28%，長期貯存穩(wěn)定 性仍然很差。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，藥品制劑在相對濕度RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下加速 試驗(yàn)6個(gè)月通?？梢灶A(yù)測其在25°C、RH60%常溫常濕下長期貯存2年的雜質(zhì)含量?？梢?， 現(xiàn)有技術(shù)制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊即使長期貯存2年，也普遍存在降解雜質(zhì)含量 高、質(zhì)量穩(wěn)定性差的問題，因此開發(fā)一種能夠最大限度地防止埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊 在長期貯存過程中發(fā)生降解，得到雜質(zhì)含量盡可能低、質(zhì)量穩(wěn)定，且適合現(xiàn)今中國大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊及其制備方法是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊：含有含藥丸芯、隔離層和腸溶層，且 各層中至少包含如下組分： 成分 重量百分比 含藥丸芯 空白丸芯 10%~40% 埃索美拉唑鎂5%~25% 粘合劑 1%~10% 隔離層 粘合劑 1%~10% 腸溶層 腸溶材料 10%~40% 增塑劑 1%~10%， 其特征在于膠囊殼中除成膜劑外還必須含有海藻多糖，且微丸腸溶層外還包修飾衣 層，修飾衣層中含有粘合劑和滑石粉。
[0009] 本發(fā)明所述膠囊殼中海藻多糖重量百分比為2%~25%，成膜劑重量百分比為 70% ~95%。
[0010] 本發(fā)明所述海藻多糖選自卡拉膠、甘露糖膠、瓊膠、瓊膠-卡拉膠中間多糖、褐藻 膠、褐藻糖膠、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一種，優(yōu)選為k-卡拉膠、甘露糖膠、瓊膠中的一 種，最優(yōu)選為k-卡拉膠。
[0011] 本發(fā)明提供埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊修飾衣層中滑石粉與粘合劑的重量之比 在1:1~5:1范圍；優(yōu)選1. 2:1~3. 5:1范圍。
[0012] 本發(fā)明所述修飾衣層中粘合劑選自高取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素。
[0013] 本發(fā)明所述含藥丸芯和隔離層中粘合劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素 鈉中的至少一種。
[0014] 本發(fā)明所述腸溶材料選自甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸 纖維素、羧甲基乙基纖維素中的至少一種；腸溶層中增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁 酯、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酸甘油酯、辛酸甘油酯中的至少一種。
[0015] 本發(fā)明提供一種優(yōu)選的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊：腸溶層中各成分組成如下： 成分 重量百分比 甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物15%~25% 增塑劑 2%~6% 單硬脂酸甘油酯 0. 4%~2% 滑石粉 6%~24% 吐溫80 0. 05%~1% 本發(fā)明所述甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物優(yōu)選為Eudragit L30D-55 ;所述增塑 劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一種，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯。
[0016] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊的制備方法： (1) 包載藥層：在流化床裝置中，將埃索美拉唑鎂、粘合劑和可有可無的其他藥學(xué)上可 接受輔料加入純化水配成混懸液，噴包于空白丸芯上，包衣過程中控制物料溫度在15°C~ 45°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴 完后，設(shè)定物料溫度為15°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出料； (2) 包隔離層：在流化床裝置中，將粘合劑和可有可無的其他藥學(xué)上可接受輔料加入 純化水配成混懸液，噴包于步驟（1)后的含藥丸芯上，包衣過程中控制物料溫度在15°C~ 45°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴 完后，設(shè)定物料溫度為15°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出料； (3 )包腸溶層：在流化床裝置中，先將除腸溶材料外的其他輔料分散在純化水中，再加 入腸溶材料，攪拌，形成混懸液，再將混懸液噴包于步驟（2)后已包隔離層的小丸上，包衣 過程中控制物料溫度在15°C~35°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包 衣無粘結(jié)，進(jìn)行包衣，包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度為15°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在 4.0%以下，出料； (4) 包修飾衣層：在流化床裝置中，將粘合劑、滑石粉和可有可無的其他藥學(xué)上可接受 的輔料加入純化水配成包衣液，噴包于步驟（3 )后已包腸溶層的小丸上,包衣過程中控制物 料溫度在15°C~35°C，調(diào)節(jié)通風(fēng)量、噴液速度、霧化壓力使物料流化正常，包衣無粘結(jié)，進(jìn) 行包衣，包衣液噴完后，設(shè)定物料溫度為15°C~40°C，繼續(xù)干燥至游離水分在4. 0%以下，出 料； (5) 將步驟（4)制備得到的小丸填充入膠囊殼。
[0017] 本發(fā)明申請人首先考慮到腸溶層中酸性腸溶材料與載藥層接觸發(fā)生酸堿反應(yīng)導(dǎo) 致降解雜質(zhì)大量產(chǎn)生，因此嘗試了多種不同的隔離層包衣液處方，以達(dá)到更好地隔離腸溶 層和載藥層，防止酸堿反應(yīng)發(fā)生的目的。例如嘗試使用選自糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基 纖維素鈉、淀粉中至少一種的不同隔離層包衣材料，并且在隔離層中添加如氫氧化鈉、磷酸 二氫鈉、磷酸鈉等堿化劑，和/或添加遮光劑或隔離層使用特殊的粘合劑如聚乙烯醇/聚乙 二醇3:1接枝共聚物等。在改變隔離層處方的同時(shí)，嘗試使用不同的腸溶材料，如使用選自 羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基琥珀酸酯、鄰苯二甲酸酯醋酸纖維素、 玉米朊、蟲膠、醋酸纖維素苯三酸酯、聚乙烯醇肽酸酯、羧甲基乙基纖維素一種或多種的腸 溶材料，和/或也在腸溶層中添加堿化劑、遮光劑等；并且配合隔離層和腸溶層使用不同的 丸芯處方，如采用空白丸芯上噴包載藥層，或者將主藥與選自微晶纖維素、淀粉、糖至少一 種的種芯材料以及其他藥用輔料混合后，用擠出滾圓法制備含藥丸芯，和/或含藥丸芯中 加入堿化劑、遮光劑等。然后將上述制備的微丸填充入明膠膠囊殼，發(fā)現(xiàn)制備的膠囊在相對 濕度RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)，總雜含量全部高于2%，有的甚至 超過3%，最大單雜含量全部在0. 3%以上，雜質(zhì)含量仍然高，穩(wěn)定性無明顯改善。
[0018] 本發(fā)明申請人又嘗試在腸溶層外再噴包修飾衣層，以期修飾衣層能更好地隔離小 丸、緩解其降解。并嘗試改變修飾衣層不同的處方組成，如使用選自羥丙甲纖維素、羥丙基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物、聚乙烯醇或其共聚物、甲基纖維素中的一種或多種的 粘合劑，和/或選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣、 硬脂酸鋅和硬脂酸中的任意一種或幾種的潤滑劑，和/或其他藥學(xué)上可接受賦形劑，如鈦 白粉、氧化鐵等遮光劑，碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉等抗酸劑等，然后將小丸 填充入明膠膠囊殼，與未噴包修飾衣層相比，膠囊在RH75% ±5%，40°C ±2°C條件下加速 試驗(yàn)6個(gè)月后雜質(zhì)含量仍然無明顯改善，總雜含量全部超過3%，最大單雜含量也在0. 3%以