一種埃索美拉唑鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑，5-甲氧基-2-[(S)_(4-甲氧基-3,5_二甲基吡啶-2-基）甲基亞磺酰 基]苯-1H-苯并咪唑，是全球首個(gè)質(zhì)子栗抑制劑，為奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體，，其可以通過(guò) 抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子栗減少胃酸分泌。埃索美拉唑鈉為埃索美拉唑的鈉鹽。
[0003] 目前，埃索美拉唑鹽主要通過(guò)埃索美拉唑成鹽得到，因此，埃索美拉唑的制備方法 不僅影響埃索美拉唑的收率和純度，而且影響埃索美拉唑鹽的收率和純度。常用于制備埃 索美拉唑的方法有:外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對(duì)稱(chēng)催化氧化法和生物 化學(xué)氧化法。外消旋體奧美拉唑拆分法會(huì)造成浪費(fèi)，提高生產(chǎn)成本以及造成環(huán)境污染，并且 手性拆分復(fù)雜苛刻，不利于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用;而生物化學(xué)氧化法由于操作復(fù)雜且周期長(zhǎng)， 所以其應(yīng)用也受到限制。奧美拉唑硫醚物不對(duì)稱(chēng)催化氧化法，使用手性配體來(lái)制備埃索美 拉唑，其相對(duì)于拆分法，具有更高的原料利用率，操作簡(jiǎn)單，選擇性高，具有更高的應(yīng)用前 景。
[0004] CN103044402B公開(kāi)了一種埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法，分為以下幾個(gè)步驟:5_甲 氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫代-1H苯并咪唑，即前手性硫醚的制備； 埃索美拉唑鈉粗品的制備;埃索美拉唑鈉粗品精制。該方法將制備的前手性硫醚與干燥的 甲苯攪拌加入D-(_)酒石酸二乙酯和水，再加入異丙醇鈦，攪拌;恒溫加入而異丙基胺，攪 拌，滴加質(zhì)量濃度80 %過(guò)氧化氫異丙苯，反應(yīng)完畢，經(jīng)萃取、成鹽、濃縮、洗滌、真空干燥等步 驟得粗品，粗品精制過(guò)程，最終制得精品埃索美拉唑鈉。盡管上述方法成功制得了埃索美拉 唑，但是，上述方法還存在收率不高（最高70%左右）、選擇性不好，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，特別是氧 化步驟容易過(guò)度氧化成砜，使產(chǎn)品純化步驟復(fù)雜化，并且，上述反應(yīng)都要在較低溫度下(低 于30攝氏度以及低于10攝氏度)進(jìn)行，反應(yīng)效率低，拖延生產(chǎn)節(jié)奏等。
[0005] 因此，本領(lǐng)域亟需一種收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的 制備埃索美拉唑鹽的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的埃索美拉唑鹽的制備方法的缺陷，提供一種收率 高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的埃索美拉唑鈉的制備方法。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：
[0008] 1)將奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽在丙酮中混合，得到混合物A;
[0009] 2)在溫度為10-50°c的條件下，將30%H202滴入步驟1)的混合物A中進(jìn)行氧化反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉甲醇溶液，得到埃索美拉唑鈉；
[0011]其中，在步驟1)中，所述無(wú)機(jī)金屬鹽為鈷(II)、鐵(II)或錳(II)金屬鹽。
[0012]優(yōu)選地，，在步驟1)中，所述混合的條件包括:溫度45-70°C，攪拌0.5-1小時(shí)；所述 奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1: 〇. 4-0.8:0.1-0.3;
[0013] 為了進(jìn)一步促進(jìn)所述奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽形成穩(wěn)定的 絡(luò)合物，從而完成奧美拉唑硫醚選擇性的氧化過(guò)程，進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟1)中，所述混合 的條件包括:溫度50_55°C，攪拌0.5-1小時(shí);所述奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金 屬鹽的用量摩爾比為1:0.5-0.6:0.1-0.2。
[0014] 在本發(fā)明中，適合形成穩(wěn)定絡(luò)合物的金屬離子的無(wú)機(jī)金屬鹽優(yōu)選為CoCl2、FeCl2、 MnCl2、CoS〇4、FeS〇4或MnS〇4。所述無(wú)機(jī)金屬鹽為CoCl2或C0SO4。上述金屬能夠與奧美拉唑硫 醚以及式Μ所示的化合物形成穩(wěn)定且具有八面體結(jié)構(gòu)的絡(luò)合物，同時(shí)，上述金屬作為絡(luò)合物 中心原子同時(shí)具有一定的還原性，可以作為氧化過(guò)程中的緩沖劑，保證了氧化過(guò)程不致過(guò) 度氧化。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)中，不論使用有機(jī)或無(wú)機(jī)氧化物，都必須在低溫下反應(yīng)，例如小于20°C條 件下，如果溫度提升則使得選擇性大打折扣，R-型亞砜結(jié)構(gòu)增多，加大了產(chǎn)品分離的難度， 同時(shí)過(guò)度氧化成砜的比例也增大。而在本發(fā)明中，由于采用了更為穩(wěn)定的絡(luò)合物進(jìn)行反應(yīng)， 采用H 2〇2為氧源進(jìn)行氧化，最高可以到40°C以上而不致產(chǎn)生上述現(xiàn)象。如果繼續(xù)升高溫度， 盡管反應(yīng)會(huì)加快，但是，H 2〇2分解現(xiàn)象加劇，選擇性也開(kāi)始下降，因此，優(yōu)選情況下，所述氧化 反應(yīng)的溫度為45-50°C，以H 2〇2計(jì)，30%H2〇2與奧美拉唑硫醚的摩爾比為1.4-2。
[0016] 優(yōu)選情況下，在步驟3)中，加入氫氧化鈉甲醇溶液的量，以氫氧化鈉計(jì)，與奧美拉 唑硫醚的摩爾比為1.5-1.8。
[0017] 本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉的制備方法還包括將得到的埃索美拉唑鈉進(jìn)行精制 的過(guò)程，精制的過(guò)程包括：先將埃索美拉唑鈉在60_65°C溶解于乙腈，然后滴入石油醚，以 0.02-0.08°C/s的速度降溫至40°C，然后再以0.10-0.15°C/s的速度降溫至10-15°C，靜置1 小時(shí)，離心、過(guò)濾得精制的奧美拉唑硫醚，所述乙腈與石油醚的體積比為1:3-4。精制過(guò)程采 用先溶解再采用多次梯度冷卻的方法成功將雜質(zhì)及剩余原料除去，解決了雜質(zhì)特別是過(guò)度 氧化物"砜"難以除去的問(wèn)題。通過(guò)上述的精制過(guò)程得到的埃索美拉唑鈉即可符合藥用標(biāo) 準(zhǔn)。
[0018] 本發(fā)明的方法制備的埃索美拉唑鈉還可以通過(guò)鹽交換等反應(yīng)制備成相關(guān)有價(jià)值 的化合物，這些反應(yīng)可以參照本領(lǐng)域常規(guī)的方法即可。
[0019] 在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過(guò)量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于 2%〇
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明由于采用完全不同的手性立體選擇反應(yīng)體系，使得本發(fā) 明的方法具有收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，并且該方法 簡(jiǎn)單易行，特別適合工業(yè)化推廣。
[0021] 對(duì)于本發(fā)明的有益的技術(shù)效果，本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為關(guān)鍵在于發(fā)明人找到了能夠 與奧美拉唑硫醚形成穩(wěn)定絡(luò)合物的手性化合物(式Μ所示的化合物，S構(gòu)型），并結(jié)合形成立 體結(jié)構(gòu)的中心金屬離子組合，使得在氧化過(guò)程中，避免氧對(duì)硫原子結(jié)合側(cè)的進(jìn)攻，由此完成 立體選擇，使得本發(fā)明具有現(xiàn)有技術(shù)不可比擬的選擇性;同時(shí)該組合穩(wěn)定，從而提高了反應(yīng) 的效率。
[0022] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] -種埃索美拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：
[0026] 1)將奧美拉唑硫醚630g (2mo 1)與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽在5L丙酮中混合， 混合條件為:溫度55°C，攪拌1小時(shí)，得到混合物Α;其中，所述奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化 合物、無(wú)機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1:0.6:0.2，所述無(wú)機(jī)金屬鹽為CoCh。
[0027] 2)在溫度為50°C的條件下，將30%H202滴入步驟1)的混合物A中進(jìn)行氧化反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉甲醇溶液，得到埃索美拉唑鈉；以H 2〇2計(jì)，30%H2〇2與奧美拉唑硫醚 的摩爾比為2;加入氫氧化鈉甲醇溶液的量，以氫氧化鈉計(jì)，與奧美拉唑硫醚的摩爾比為 1.6〇
[0028] 3)將得到的埃索美拉唑鈉進(jìn)行精制的過(guò)程，精制的過(guò)程包括:先將埃索美拉唑鈉 在60°C溶解于1.5L乙腈，然后滴入4.5L石油醚，以0.04°C/s的速度降溫至40°C，然后再以 0.12°C/s的速度降溫至10°C，靜置1小時(shí)，離心、過(guò)濾得精制的埃索美拉唑鈉598.2g，收率： 84.7%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為99.98%，無(wú)異構(gòu)體和過(guò)度氧化成砜的雜質(zhì)。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] -種埃索美拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：
[0031] 1)將奧美拉唑硫醚630g (2mo 1)與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽在5L丙酮中混合， 混合條件為:溫度50°C，攪拌0.5小時(shí)，得到混合物A;其中，所述奧美拉唑硫醚與式Μ所示的 化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1:0.55:0.1，所述無(wú)機(jī)金屬鹽為CoS〇4。
[0032] 2)在溫度為45°C的條件下，將30%H2〇2滴入步驟1)的混合物A中進(jìn)行氧化反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉甲醇溶液，得到埃索美拉唑鈉；以H 2〇2計(jì)，30%H2〇2與奧美拉唑硫醚 的摩爾比為1.8;加入氫氧化鈉甲醇溶液的量，以氫氧化鈉計(jì)，與奧美拉唑硫醚的摩爾比為 1.6〇
[0033] 3)將得到的埃索美拉唑鈉進(jìn)行精制的過(guò)程，精制的過(guò)程包括:先將埃索美拉唑鈉 在65°C溶解于1.5L乙腈，然后滴入6L石油醚，以0.02°C/s的速度降溫至40°C，然后再以0.15 °C / s的速度降溫至10 °C，靜置1小時(shí)，離心、過(guò)濾得精制的埃索美拉唑鈉6 01.4 g，收率： 85.1 %，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為99.97%，無(wú)異構(gòu)體和過(guò)度氧化成砜的雜質(zhì)。
[0034] 實(shí)施例3
[0035] -種埃索美拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：
[0036] 1)將奧美拉唑硫醚630g (2mo 1)與式Μ所示的化合物、無(wú)機(jī)金屬鹽在5L丙酮中混合， 混合條件為:溫度45°C，攪拌1小時(shí)，得到混合物A;其中，所述奧美拉唑硫醚與式Μ所示的化 合物、無(wú)機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1:0.5:0.15,所述無(wú)機(jī)金屬鹽為CoCh。
[0037] 2)在溫度為50°C的條件下，將30%H202滴入步驟1)的混合物A中進(jìn)行氧化反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鈉甲醇溶液，得到埃索美拉唑鈉；以H 2〇2計(jì)，30%H2〇2與奧美拉唑硫醚 的摩爾比為1.4;加入氫氧化鈉甲醇溶液的量，以氫氧化鈉計(jì)，與奧美拉唑硫醚的摩爾比為 1.8〇
[0038] 3)將得到的埃索