鹽酸多培沙明及其制備新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及醫(yī)藥原料生產(chǎn)的新方法，特別是設(shè)及鹽酸多培沙 明制備新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多培沙明是一種合成的兒茶酪胺類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與多己胺相似，有很強(qiáng)的 P2腎上腺素能受體興奮作用，對(duì)多己胺DAl和DA2受體，W及M腎上腺素能受體的興奮 作用較弱；能抑制神經(jīng)元對(duì)兒茶酪胺的攝取。本品的正性頻率作用和正性肌力作用是通過(guò) 藥物間接興奮Pr腎上腺素能受體，提高壓力感受器的反射活性，抑制去甲腎上腺素的再 攝取，W及直接興奮屯、臟P2腎上腺素能受體而產(chǎn)生的。還能增加腎臟、屯、肌和骨骼肌的血 流量。
[0003] 鹽酸多培沙明是一種主要用于抗屯、衰的藥物。它有很強(qiáng)的0 2 -腎上腺素能受體 興奮作用，能顯著的擴(kuò)張動(dòng)脈血管，能增加屯、肌、腎臟、肝臟、骨骼肌的血流量，降低屯、臟后 負(fù)荷；對(duì)屯、臟02-腎上腺素能受體和多己胺受體興奮作用較弱，能使屯、肌收縮力加強(qiáng)， 屯、率加快，并有輕微的排鋼利尿作用。適用于治療急性屯、力衰竭和屯、臟手術(shù)后屯、輸出量低 的患者。
[0004] 鹽酸多培沙明作為藥品還未在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市，目前國(guó)內(nèi)外公開(kāi)的生產(chǎn)方法是W B-漠代乙苯、6-氨基己醇、3. 4-二甲氧基苯乙胺為原料合成的，不足是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，需要 在16(TCW上的高溫下進(jìn)行反應(yīng)，操作復(fù)雜，副產(chǎn)物種類(lèi)較多含量較高，為原料純化帶來(lái)了 較大的困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是，提供一種鹽酸多培沙明制備新方法，其采用的原料易得，反應(yīng)條 件溫和，反應(yīng)過(guò)程時(shí)間短，反應(yīng)收率高，副產(chǎn)物種類(lèi)少，副產(chǎn)物含量較低，純化容易。
[0006]采用的技術(shù)方案是： 鹽酸多培沙明，其特征在于：是W1.6-己二氨、0 -漠代乙苯和3. 4-二甲氧基-0 -漠 代乙苯為起始原料，按摩爾比1:1:1原料配比于反應(yīng)溶劑中加催化劑反應(yīng)制成。
[0007] 上述的催化劑為六氣侶酸鐘，催化劑用量按摩爾比計(jì)為0. 02-0. 25%。
[0008] 上述的反應(yīng)溶劑包括一種乙臘、丙酬、=氯甲燒。
[0009] 鹽酸多培沙明制備方法，包括W下步驟： 屯制備N(xiāo)-3, 4-二甲氧基苯乙基_N'-苯乙基_ 1,6-己二胺按摩爾比1 :1的比例 取0-漠代乙苯、1.6-己二胺，于溶劑中乙臘或丙酬或=氯甲燒加入六氣侶酸鐘與無(wú)機(jī)堿 氨氧化鐘或氨氧化鋼或碳酸鐘，于常溫?cái)埌?-8小時(shí)；再按摩爾比1 :1的比例加入3. 4-二 甲氧基-0-漠代乙苯，繼續(xù)于常溫?cái)埌?-8小時(shí)；過(guò)濾除去六氣侶酸鐘與過(guò)量的堿； 忿制備鹽酸多培沙明粗品： 上述濾液，不經(jīng)處理，直接加入36%鹽酸，常溫?cái)埌?. 5小時(shí)，升溫用分水器除去有機(jī)溶 劑，于100-105°C保溫?cái)埌?小時(shí)，降溫到0--4°C保溫8小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸多培沙明粗品；11制備鹽酸多培沙明： 上述粗品與5倍（W/V)體積的95%乙醇加熱，溶解完全后，加入鹽酸多培沙明粗品0. 5% (W/w)的針用活性炭，回流30分鐘，過(guò)濾除炭；濾液降溫，于0--4°C結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾收集晶 體，50-55°C干燥8小時(shí)，得鹽酸多培沙明。
[0010] 本發(fā)明采用的原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程時(shí)間短，反應(yīng)收率高，副產(chǎn)物種 類(lèi)少，副產(chǎn)物含量較低，純化容易。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1: 于1000 mlS口燒瓶中，分別加入500ml乙臘、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代乙苯、 6g六氣侶酸鐘、70g氨氧化鐘，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫到45°C回流反應(yīng)2小時(shí)；降溫 到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫到45°C回 流反應(yīng)2小時(shí)，降溫到25 ;過(guò)濾除去六氣侶酸鐘與過(guò)量的堿；濾液倒回1000 ml立口燒瓶中， 加入300ml36%鹽酸，攬拌下25°C保溫0. 5小時(shí)，升溫用分水器分去乙臘，補(bǔ)加入100ml36% 鹽酸，升溫到l〇〇°C于100-105°C保溫4小時(shí)；降溫到0--4°C，保溫結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié) 晶，得濕的鹽酸多培沙明粗品202g;鹽酸多培沙明粗品202. 7g加入1000ml95%乙醇加熱， 溶解完全后，加入Ig針用活性炭，回流30分鐘，過(guò)濾除炭；濾液降溫，于0--4°C結(jié)晶8小時(shí)， 過(guò)濾收集晶體，50-55°C干燥8小時(shí)，得鹽酸多培沙明147. 5g，收率69. 5%。
[001引實(shí)施例2: 于1000 mlS口燒瓶中，分別加入500ml丙酬、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代乙苯、 12g六氣侶酸鐘、50g氨氧化鋼，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫到60°C回流反應(yīng)2小時(shí)；降溫 到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫到60°C回 流反應(yīng)2小時(shí)，降溫到25 ;過(guò)濾除去六氣侶酸鐘與過(guò)量的堿；濾液倒回1000 ml立口燒瓶中， 加入300ml36%鹽酸，攬拌下25°C保溫0. 5小時(shí)，升溫用分水器分去乙臘，補(bǔ)加入100ml36% 鹽酸，升溫到l00°C于100-105°C保溫4小時(shí)；降溫到0--4°C，保溫結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié) 晶，得濕的鹽酸多培沙明粗品202g;鹽酸多培沙明粗品212.Og加入1000ml95%乙醇加熱， 溶解完全后，加入Ig針用活性炭，回流30分鐘，過(guò)濾除炭；濾液降溫，于0--4°C結(jié)晶8小時(shí)， 過(guò)濾收集晶體，50-55°C干燥8小時(shí)，得鹽酸多培沙明149.Sg,收率70.6%。
[001引實(shí)施例3: 于1000 mlS口燒瓶中，分別加入500mlS氯甲燒、58.Igl, 6-己二胺，92.SgP-漠代 乙苯、6g六氣侶酸鐘、150g無(wú)水碳酸鐘，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫到60°C回流反應(yīng)2小 時(shí)；降溫到25°C，加入109. 5g3. 4-二甲氧基-0 -漠代乙苯，攬拌下25°C反應(yīng)2小時(shí)，升溫 到60°C回流反應(yīng)2小時(shí)，降溫到25 ;過(guò)濾除去六氣侶酸鐘與過(guò)量的堿；濾液倒回1000 ml立 口燒瓶中，加入300ml36%鹽酸，攬拌下25°C保溫0. 5小時(shí)，升溫用分水器分去乙臘，補(bǔ)加入 100ml36%鹽酸，升溫到100°C于100-105°C保溫4小時(shí)；降溫到0--4°C，保溫結(jié)晶8小時(shí)，過(guò) 濾收集結(jié)晶，得濕的鹽酸多培沙明粗品202g;鹽酸多培沙明粗品195.6g加入1000ml95%乙 醇加熱，溶解完全后，加入Ig針用活性炭，回流30分鐘，過(guò)濾除炭；濾液降溫，于0--4°C結(jié) 晶8小時(shí)，過(guò)濾收集晶體，50-55°C干燥8小時(shí)，得鹽酸多培沙明125.Sg,收率59. 3%。
[0014] 本發(fā)明所述的制備方法，其反應(yīng)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸多培沙明，其特征在于：是由1. 6-己二氨、β -溴代乙苯和3. 4-二甲氧 基-β-溴代乙苯為起始原料，按摩爾比1 :1 :1原料配比于反應(yīng)溶劑中加催化劑反應(yīng)制成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多培沙明，其特征在于所述的催化劑為六氟鋁酸鉀，催 化劑用量以摩爾比計(jì)為〇. 02-0. 25%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多培沙明，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑包括乙腈、丙酮、 三氯甲烷。4. 一種鹽酸多培沙明制備方法，其特征在于包括以下步驟： 遂制備Ν-3, 4-二甲氧基苯乙基一 Ν' 一苯乙基一 1，6-己二胺：按摩爾比1 :1的 比例取β-溴代乙苯、1.6-己二胺，于溶劑中乙腈或丙酮或三氯甲烷加入六氟鋁酸鉀與無(wú) 機(jī)堿氫氧化鉀或氫氧化鈉或碳酸鉀，于常溫?cái)嚢?-8小時(shí)；再按摩爾比1 :1的比例加入 3. 4-二甲氧基-β -溴代乙苯，繼續(xù)于常溫?cái)嚢?-8小時(shí)；過(guò)濾除去六氟鋁酸鉀與過(guò)量的 堿； I制備鹽酸多培沙明粗品： 上述濾液，不經(jīng)處理，直接加入36%鹽酸，常溫?cái)嚢?. 5小時(shí)，升溫用分水器除去有機(jī)溶 劑，于100-105°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫到0--4Γ保溫8小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸多培沙明粗品； 逸制備鹽酸多培沙明： 上述粗品與5倍體積的95%乙醇加熱，溶解完全后，加入鹽酸多培沙明粗品按重量比計(jì) 0. 5%的針用活性炭，回流30分鐘，過(guò)濾除炭；濾液降溫，于0--4Γ結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾收集晶 體，50-55°C干燥8小時(shí)，得鹽酸多培沙明。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸多培沙明的制備方法,其制備過(guò)程為,以1.6-己二胺為起始原料,在六氟鋁酸鉀催化下，分別和β-溴代乙苯和、3.4-二甲氧基-β-溴代乙苯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，以36%鹽酸水解,得鹽酸多培沙明粗品,經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到鹽酸多培沙明。本發(fā)明采用的原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程時(shí)間短，反應(yīng)收率高，副產(chǎn)物種類(lèi)少，副產(chǎn)物含量較低，純化容易。
【IPC分類(lèi)】C07C213/00, C07C215/52, C07C213/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105272861
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510777929
【發(fā)明人】馬占芝, 姚東民, 劉宇, 孫宇, 光海紅
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)雙鼎制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2015年11月16日