一種鹽酸綠卡色林的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域。具體設(shè)及鹽酸綠卡色林（I)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸綠卡色林（XorcaserinHy化ochloride，I)，化學(xué)名為佩-8-氯-1-甲 基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮雜廿卓鹽酸鹽。2012年6月27日，鹽酸綠卡色林被美國(guó) 食品藥品管理局（抑A)批準(zhǔn)上市，運(yùn)是抑A自1999年批準(zhǔn)奧利司他之后，13年來(lái)批準(zhǔn)的首 個(gè)減肥藥。用于成人體質(zhì)指數(shù)度MI) >27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項(xiàng)與體重相關(guān) 的疾?。ㄈ绺哐獕?、II型糖尿病或高血脂癥）。綠卡色林在減肥的同時(shí)，還能改善屯、率，血 壓W及低密度脂蛋白膽固醇水平。其特異性祀點(diǎn)為5-HT2。，對(duì)于控制食欲有很強(qiáng)的作用。鹽 酸綠卡色林的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 目前，鹽酸綠卡色林的制備大多通過(guò)消旋綠卡色林的拆分而得，反應(yīng)路線如下： 陽(yáng)0化]
[0006] 由上可知，消旋綠卡色林（II)是合成鹽酸綠卡色林的關(guān)鍵中間體，國(guó)內(nèi)外技術(shù)人 員對(duì)消旋綠卡色林的合成工藝進(jìn)行了大量的研究，主要形成了W下幾條路線：
[0007]路線一：
[0008] US2003225057報(bào)道的合成方法是W2-(4-氯苯基）乙胺為原料，通過(guò)Ξ氣乙酸酢 酷化、艦代、N-締丙基化、化ck偶聯(lián)、還原、水解等六步反應(yīng)制得消旋綠卡色林（II)。此路 線存在工藝路線長(zhǎng)、原子利用率低、總收率（3. 7% )低等缺點(diǎn)。另外，反應(yīng)中用到價(jià)格昂貴 的艦化試劑雙（化晚）四氣棚化艦（IPyzBFA)和鈕金屬試劑，生產(chǎn)成本高。
[0009]
[0010] 路線二：
[0011] US20090143576報(bào)道了W2-(4-氯苯基）乙醇為起始原料，經(jīng)漠化、胺化、氯化、 傅-克（化iedel-化afts)烷基化得到消旋綠卡色林（II)。此路線雖然只有四步反應(yīng)，并 且起始原料價(jià)格便宜，但第一步漠化和第Ξ步氯化反應(yīng)使用了腐蝕性大的Ξ漠化憐和氯化 亞諷，會(huì)產(chǎn)生較多的廢氣和廢酸，工業(yè)污染大；同時(shí)在進(jìn)行取代時(shí)副反應(yīng)較多，總收率偏低 (18.2% )。
[0012]
陽(yáng)〇1引 路線Ξ:
[0014]W02008070111W4-氯苯乙酸為起始原料，與異丙醇胺進(jìn)行縮合，經(jīng)酷胺還原，氯 代，傅-克烷基化得到消旋綠卡色林（II)。該路線的總收率尚可巧1.6% )，但所用的縮合 劑3, 4, 5-Ξ甲氧基苯棚酸價(jià)格昂貴，酷胺還原所用的棚燒價(jià)格較貴且操作具有危險(xiǎn)性，氯 化亞諷會(huì)產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸，不利于環(huán)境保護(hù)。
[0015]
[0016] 路線四：
[0017]W02005019179采用2-(4-氯苯基）乙胺為起始原料，與2-氯丙酷氯反應(yīng)，再經(jīng)傅 克烷基化、還原得到消旋綠卡色林（II)。該反應(yīng)路線較短，但總收率只有32. 1%，另外，酷 胺還原所用的棚燒不僅價(jià)格昂貴，且操作不便，增加了生產(chǎn)成本。
[00181
[0019] 路線五：
[0020]W02014187768W2-(4-氯苯基）乙胺為起始原料，與締丙基漠反應(yīng)，再經(jīng)傅克烷基 化，得到消旋綠卡色林（II)。該反應(yīng)路線短，但第一步反應(yīng)收率較低（35% )，且有二取代副 產(chǎn)物產(chǎn)生，不易除去；第二步傅克反應(yīng)需要在無(wú)溶劑條件下于125°C高溫下進(jìn)行，后處理復(fù) 雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)。本路線的總收率只有34.6%。
[0021]
陽(yáng)0巧路線六：
[0023] 發(fā)明人前期研究中W2-(4-氯苯基）乙胺為起始原料，先與二碳酸二叔下醋度OC 酸?。┓磻?yīng)得到中間體V，再與締丙基漠反應(yīng)得到IV，IV脫去Boc保護(hù)基得到N-巧-(4-氯 苯基）乙基]丙-2-締-1-胺鹽酸鹽，最后經(jīng)傅克烷基化反應(yīng)得到消旋綠卡色林（II)(文 獻(xiàn)[Org.ProcessRes.Dev.，2015, 19 巧）：1263 - 1267])。W2-(4-氯苯基）乙胺計(jì)，該路線 消旋綠卡色林的總收率達(dá)76.2%，但路線較長(zhǎng)，特別是脫Boc保護(hù)基需要用到肥1飽和的乙 酸乙醋溶液，產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸不利于設(shè)備維護(hù)
[0024]


【發(fā)明內(nèi)容】

[00巧]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種原料易得、操 作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、成本低的制備消旋綠卡色林（II)的新方法。
[00%] 本發(fā)明的制備方法包括：
[0027]
[00測(cè) N-締丙基-N-[2-(4-氯苯基）乙基]氨基甲酸叔下醋（IV)在催化劑作用下進(jìn)行 分子內(nèi)傅-克烷基化反應(yīng)得到消旋綠卡色林（II)。
[0029] 其中催化劑為Ξ氯化侶、Ξ氣化棚、四氯化鐵、氯化錫或氯化鋒。催化劑優(yōu)選Ξ氯 化侶。
[0030] 反應(yīng)溶劑為二氯甲燒、Ξ氯甲燒、甲苯、硝基苯、氯苯、鄰二氯苯中的一種或者任意 兩種的混合物。反應(yīng)溶劑優(yōu)選氯苯或鄰二氯苯。
[0031] 反應(yīng)在室溫即可進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50~150°C。更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為90~ 12(TC。
[0032]IV與催化劑的摩爾比優(yōu)選為1:1. 5~1:4。IV與催化劑的摩爾比更優(yōu)選為1:2~ 1:3。
[0033] 當(dāng)溫度在110~130°C時(shí)也可于無(wú)溶劑下進(jìn)行烙融反應(yīng)。
[0034] 本發(fā)明將前期制備中的兩步反應(yīng)減少成一步反應(yīng)，縮短了反應(yīng)步驟，避免了氯化 氨氣體的使用，省卻了一步后處理，且總收率相近甚至更高。
[0035] 基于上述反應(yīng)，本發(fā)明還公開(kāi)了一種制備鹽酸綠卡色林（I)的方法，包括：
[0036]
[0037]WN-締丙基-N-巧-(4-氯苯基）乙基]氨基甲酸叔下醋（IV)為起始原料，在催 化劑作用下進(jìn)行分子內(nèi)傅-克烷基化反應(yīng)得到消旋綠卡色林（II)，II用酒石酸拆分后成鹽 得到鹽酸綠卡色林（I)。
[0038] 本發(fā)明提供的消旋綠卡色林（II)的制備方法，所用的試劑廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單， 后處理方便。W2-(4-氯苯基）乙胺計(jì)，總收率高達(dá)79.3%。與路線六相比，本發(fā)明縮短了 合成路線，避免了鹽酸氣體的使用，減少?gòu)U酸廢氣的產(chǎn)生，有利于設(shè)備保護(hù)，是一種經(jīng)濟(jì)的、 更適合工業(yè)化的合成方法。
【具體實(shí)施方式】 陽(yáng)〇例 實(shí)施例1 W40] (1) (4-氯苯乙基）氨基甲酸叔下醋（V)的制備
[0041] 將2-(4-氯苯基）乙胺巧0.0邑，321.3臟〇1)置于比^頸瓶中，加入200血二氯 甲燒，攬拌溶解，〇°C下，滴加Boc酸?。?7.Ig, 353. 3mmol)溶于300血二氯甲燒所得的溶 液，析出大量白色固體，加畢，升至室溫，加入催化量DMAP，溶液漸漸變?yōu)闊o(wú)色澄清，攬拌反 應(yīng)化左右（TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全），倒入400血水中，分出有機(jī)層，水層用二氯甲燒萃取兩次 (200mLX2)，合并有機(jī)相，依次用水和飽和氯化鋼溶液洗涂，無(wú)水硫酸鋼干燥，抽濾，濾液減 壓濃縮至干，得白色固體80. 9g，收率98. 5%。mp:60-63°C。 陽(yáng)04引 iH-匪R(300MHz, CDC!3) : δ = 7. 30-7. 27 (2H，m, ArH), 7. 14(2H, d, J = 8. 3Hz, ArH)，3. 36 (2H, t, J =6.細(xì)z,邸2)，2. 78 (2H, t, J = 7. OHz,邸2)，1. 44巧H, s,邸3).
[00創(chuàng) 似N-締丙基-N-(4-氯苯乙基）氨基甲酸叔下醋（IV)的制備
[0044] 將中間體V(20.Og，78. 2mmol)加入500血Ξ頸瓶中，加入250血甲苯，攬拌溶解， 再加入K2C03(14.Og, 101.3mmol)、K0H(13.lg，233. 5mmol)、締丙基漠（14. 2g, 117. 3mmol)和 四正下基漠化錠化52g，7.82mmol)，加熱至內(nèi)溫80°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，停止加熱， 冷卻至室溫，加入冰水200mU分出有機(jī)層，水層用乙酸乙醋萃取兩次（lOOmLX2)，合并有 機(jī)層，依次用水、飽和氯化鋼溶液洗涂，無(wú)水硫酸鋼干燥。抽濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀物 22. 8g，收率98.6%，直接投入下步反應(yīng)。
[0045]古-醒R(300MHz，CDCl3) δ7. 25(2H，d,J=8.0Hz，Aril)，7. ll(2H，d，J=7. 5Hz ，ArH)，5. 89-5.61(IH,m,CH)，4. 99-5. 24 (2H,m,邸2)，3. 75 (2H,s,細(xì)2)，3. 35 (2H,t,J= 7. 2Hz,邸2)，2. 78 (2H,t,J=7. 3Hz,邸2)，1.44巧H,s,邸3).
[0046] (3)消旋綠卡色林（II)的制備
[0047] 取無(wú)水Ξ氯化侶（27.Ig，203. 2mmol)研磨成粉末狀，加入500血Ξ頸瓶中，加入 氯苯（100血)，攬拌呈混懸液，冰浴降溫至0~5°C。取中間體IV(20.Og, 67.6mmol)