一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法。本發(fā)明通過化合物Ⅰ（7?MPCA）與化合物Ⅱ(MAEM)酰化反應(yīng)生成、酸化結(jié)晶得到鹽酸頭孢吡肟粗品，再通過精制得到高純度的鹽酸頭孢吡肟。本發(fā)明方法合成使用單一溶劑，便于回收套用；精制過程在無水體系中進(jìn)行，既降低產(chǎn)品在精制過程中的強(qiáng)酸條件下降解，又避免了對生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕。并且酰化反應(yīng)以及精制步驟操作簡便，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率極高，因此生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量的鹽酸頭孢吡肟。
【專利說明】一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法
[0001] ( - )技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的 制備方法。
[0002] (二)【背景技術(shù)】 頭抱吡 H虧(cefepime，BMY_28142，CFPM)是由百時美-施貴寶(Bristol-Myerssquibb)開 發(fā)的第第四代注射用頭孢類抗生素，于1993年在瑞典首次上市，之后陸續(xù)在法國、意大利、 日本、加拿大等多國上市，1996年在美國上市，1998年進(jìn)入中國市場。
[0003] 與第三代頭孢類抗生素相比，頭孢吡肟的抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)，對細(xì)菌產(chǎn)生 的內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。頭孢吡肟對革蘭陰性菌特別是腸桿菌綠膿桿菌具有良好的活性，對 革蘭陽性菌也有很好的抗菌活性，臨床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮膚及皮膚 軟組織和腹腔感染，以及敗血癥和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療等。由于鹽酸 頭孢吡肟高效、低毒、廣譜等優(yōu)點，在臨床上得到大量使用，療效確切。
[0004] 鹽酸頭抱P比月虧（cefepime hydrochloride 1)化學(xué)名為1-[[(6R，7R)-7_[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鑰鹽酸鹽，其分子式為C 19H24N6O5S2 · 2HC1 · H2O,分子量為571.50，.結(jié)構(gòu)式如下：
目前鹽酸頭孢吡肟的主要制備方法有： (1) 專利CN201010568846.7公開了一種高純度的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，通過電滲 析、酸堿反應(yīng)、活性炭吸附和制備色譜柱對鹽酸頭孢吡肟進(jìn)行分離純化，其純度可達(dá)到 99.9%。該專利方法步驟繁雜，成本高，收率低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)； (2) 專利申請201410072841.0公開了一種高純度鹽酸頭孢吡肟的制備方法，首先配制 含0.5-0.6kg/L的鹽酸頭孢吡肟粗品水溶液，然后在一定頻率和輸出功率的聲場下，先加入 四氫呋喃再加入異丙醇和環(huán)己烷的混合溶液結(jié)晶，得到的鹽酸頭孢吡肟純度在99.9%以上。 該方法首先因為結(jié)晶過程需要一定的聲場作用，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，其次使用了三種有 機(jī)溶劑的混合液結(jié)晶，溶媒回收壓力較大，總之該方法用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)仍存在需 要進(jìn)一步改善的地方； (3) 專利CN103665003A公開了一種高純度頭孢吡肟二鹽酸鹽一水合物的精制方法，但 它的起始原料為頭孢吡肟內(nèi)鹽，因其不易得到固體，所以還沒有實現(xiàn)商業(yè)化的生產(chǎn)和銷售， 因此該專利方法亦無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] (三)
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高、生產(chǎn)成本低的適于工業(yè) 化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法。
[0006] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，以化合物I (6R，7R)-7-氨基-3-[ (1-甲基-1 -吡咯烷）甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸內(nèi)鹽和化合物Π (Z) -2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲 氧亞氨基硫代乙酸-2 苯并噻唑活性酯為原料，包括如下步驟： (1) 以二氯甲烷為溶劑，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的亞硫酸存在下，有機(jī)堿催化化合物I與化合 物Π 縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水萃取、脫色處理后，加入結(jié)晶溶劑結(jié)晶，得到鹽酸頭孢吡肟 粗品； (2) 將鹽酸頭孢吡肟粗品溶解到有機(jī)溶劑中，經(jīng)活性炭濾芯系統(tǒng)過濾后，加入結(jié)晶溶劑 結(jié)晶，得到高純度的鹽酸頭孢吡肟產(chǎn)品。
[0007] 本發(fā)明通過化合物I (7-MPCA)與化合物Π (MAEM)?；磻?yīng)生成、酸化結(jié)晶得到鹽 酸頭孢吡肟粗品，再通過精制得到高純度的鹽酸頭孢吡肟。本發(fā)明方法合成使用單一溶劑， 便于回收套用;精制過程在無水體系中進(jìn)行，既降低產(chǎn)品在精制過程中的強(qiáng)酸條件下降解， 又避免了對生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕。并且?；磻?yīng)以及精制步驟操作簡便，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率極高，因此 生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)高質(zhì)量的鹽酸頭孢吡肟。
[0008] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在特定的條件下，鹽酸頭孢吡肟粗品溶解時，在溶解溶劑中加入適量 的結(jié)晶溶劑，不僅可以起到助溶的作用，還可以有效提高產(chǎn)品的溶解過濾除色效果，得到的 產(chǎn)品色級明顯變好。
[0009] 本發(fā)明的更優(yōu)技術(shù)方案為： 步驟（1)中，有機(jī)堿為二異丙胺、三乙胺或二乙胺;亞硫酸與二氯甲烷的體積比為〇.5_ 1:100;化合物I與化合物Π 的摩爾比為1: 1.0-1.2;有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為I -1.4:1; 縮合反應(yīng)溫度為0-5°C ;結(jié)晶溶劑為丙酮、異丙醇和乙醇中的一種或多種。
[0010] 步驟⑵中，有機(jī)溶劑為甲醇、N，N_二甲基甲酰胺和N，N_二甲基乙酰胺的一種或多 種;結(jié)晶溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、異丙醚、正己烷和環(huán)己烷中的一種或多種；結(jié)晶溶劑與 溶解產(chǎn)品的有機(jī)溶劑體積比為6-10:1。
[0011] 術(shù)語說明： 如無特別說明，本發(fā)明中所提到7-MPCA和MEM均特指術(shù)語說明中相對應(yīng)的化合物。
[0012] (6R，7R)-7-氨基-3-[(l-甲基-1-啦咯烷）甲基]頭孢-3-稀-4-羧酸內(nèi)鹽內(nèi)鹽（7-MPCA)化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧業(yè)M基硫代乙酸-2'-苯開哩唑沽性酯（MAEM)化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如下： 節(jié)?ΛΧΧ_術(shù)：
(1) 本發(fā)明操作簡單，反應(yīng)步驟少，與適于工業(yè)化生產(chǎn)； (2) 本發(fā)明合成反應(yīng)采用低毒易回收套用的二氯甲烷，有利于環(huán)保，降低了生產(chǎn)成本及 環(huán)保支出； (3 )本發(fā)明從7-MPCA到鹽酸頭孢吡肟粗品反應(yīng)轉(zhuǎn)化率98%以上，精制步驟產(chǎn)品損失也很 ?。?(4) 本發(fā)明精制時的助溶劑與結(jié)晶溶劑為同一溶劑，結(jié)晶溶劑與溶解溶劑相比，在低比 例時助溶，比例增加的一定程度，則使產(chǎn)品結(jié)晶析出； (5) 本發(fā)明精制得到的鹽酸頭孢吡肟純度在99.9%以上，溶液顏色意外的達(dá)到了無色的 級別。
[0013](四）【具體實施方式】 下面通過實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但所提供的實施例不應(yīng)該被理解 為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
[0014]實施例1:鹽酸頭孢吡肟粗品的制備 在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150L，降溫至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 25kg (7Imol)，加入6%亞硫酸溶液1.5L，保持溫度不高于5 °C，緩慢加入三乙胺11.2L(80mol)，加 完后保溫〇_5°C，反應(yīng)至7-MPCA殘留小于0.5%(HPLC); 在反應(yīng)瓶中投入純化水90L，分層;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水層，加活性炭lkg， 脫色1小時，過濾，濾餅用IOL水洗，濾液合并，保持溫度15-25 °C，加入丙酮300L，晶種 0.05kg，養(yǎng)晶2小時至大量析出后，再用時90-120min，加入丙酮390L，降溫0-5°C攪拌1小時。 過濾，丙酮洗滌，真空干燥得到鹽酸頭孢吡肟粗品37.5kg(66mol)，產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1 中。
[0015] 實施例2:鹽酸頭孢吡肟粗品制備 在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150L，降溫至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 27kg (77mol)，加入6%亞硫酸溶液0.75L，保持溫度不高于5°C，緩慢加入三乙胺10.3L(74mol)，加 完后保溫〇_5°C，反應(yīng)至7-MPCA殘留小于0.5%(HPLC); 在反應(yīng)瓶中投入純化水90L，分層;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水層，加活性炭lkg， 脫色1小時，過濾，濾餅用IOL水洗，濾液合并，保持溫度15-25°C，加入異丙醇320L，晶種 0.05kg，養(yǎng)晶2小時至大量析出后，再用時90-120min，加入異丙醇400L，降溫0-5°C攪拌1小 時。過濾，異丙醇洗滌，真空干燥得到鹽酸頭孢吡肟粗品37.6kg(66mol)，產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于 表1中。
[0016] 實施例3:鹽酸頭孢吡肟粗品制備 在反應(yīng)瓶中投入二氯甲烷150L，降溫至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 26kg (74mol)，加入6%亞硫酸溶液IL，保持溫度不高于5 °C，緩慢加入二異丙胺11.3L( 80mol)，加 完后保溫〇_5°C，反應(yīng)至7-MPCA殘留小于0.5%(HPLC); 在反應(yīng)瓶中投入純化水90L，分層;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水層，加活性炭lkg， 脫色1小時，過濾，濾餅用10 L水洗，濾液合并，保持溫度15 - 2 5 °C，加入乙醇3 6 0 L，晶種 0.05kg，養(yǎng)晶2小時至大量析出后，再用時90-120min，加入乙醇420L，降溫0-5°C攪拌1小時。 過濾，乙醇洗滌，真空干燥得到鹽酸頭孢吡肟粗品37.5kg(66mol)，產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1 中。
[0017] 實施例4:高純度鹽酸頭孢吡肟的制備 在反應(yīng)瓶中投入甲醇60L和丙酮30L，保持溫度15-20°C，投入前述實施例得到的鹽酸頭 孢吡肟粗品30kg，攪拌溶解后，通過0.2μπι的活性炭濾芯系統(tǒng)過濾，6L甲醇和3L丙酮混合液 洗滌，濾液合并。向濾液中加入丙酮30L，晶種0.01 kg，養(yǎng)晶1 -2小時，繼續(xù)加入丙酮300L，用 時2-3小時，加完后，降溫到0-5°C，攪拌1小時后，離心，干燥得鹽酸頭孢吡肟29.5kg，摩爾收 率為98.3%。產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。
[0018] 實施例5:高純度鹽酸頭孢吡肟的制備 在反應(yīng)瓶中投入甲醇60L和異丙醇30L，保持溫度15-20°C，投入前述實施例得到的鹽酸 頭孢吡肟粗品30kg，攪拌溶解后，通過0.2μπι的活性炭濾芯系統(tǒng)過濾，6L甲醇和3L異丙醇混 合液洗滌，濾液合并。向濾液中加入異丙醇30L，晶種0.0 lkg，養(yǎng)晶1-2小時，繼續(xù)加入異丙醇 360L，用時2-3小時，加完后，降溫到0-5°C，攪拌1小時后，離心，干燥得鹽酸頭孢吡肟 29.4kg，摩爾收率為98.0%。產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。
[0019] 實施例6:高純度鹽酸頭孢吡肟的制備 在反應(yīng)瓶中投入N，N-二甲基甲酰胺60L和乙醇30L，保持溫度15-20 °C，投入前述實施例 得到的鹽酸頭孢吡肟粗品30kg，攪拌溶解后，通過0.2μπι的活性炭濾芯系統(tǒng)過濾，N，N-二甲 基甲酰胺6L和乙醇3L混合液洗滌，濾液合并。向濾液中加入乙醇60L，晶種0.01 kg，養(yǎng)晶1 -2 小時，繼續(xù)加入乙醇390L，用時2-3小時，加完后，降溫到0-5°C，攪拌1小時后，離心，干燥得 鹽酸頭孢吡肟29.2kg，摩爾收率為97.3%。產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。
[0020] 表1:鹽酸頭孢吡肟粗品質(zhì)量結(jié)果
【主權(quán)項】
1. 一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于：以化合物I(6R，7R)_ 7-氨基-3-[(1 -甲基-1 -吡咯烷）甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸內(nèi)鹽和化合物Π (Z) -2-(2-氨基噻 唑-4-基)-2-甲氧亞氨基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯為原料，包括如下步驟：（1)以二氯 甲烷為溶劑，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的亞硫酸存在下，有機(jī)堿催化化合物I與化合物Π 縮合反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后，加水萃取、脫色處理后，加入結(jié)晶溶劑結(jié)晶，得到鹽酸頭孢吡肟粗品；（2)將鹽 酸頭孢吡肟粗品溶解到有機(jī)溶劑中，經(jīng)活性炭濾芯系統(tǒng)過濾后，加入結(jié)晶溶劑結(jié)晶，得到高 純度的鹽酸頭孢吡肟產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，有機(jī)堿為二異丙胺、三乙胺或二乙胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，亞硫酸與二氯甲烷的體積比為0.5-1:100。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，化合物I與化合物Π 的摩爾比為1:1.0-1.2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為1-1.4:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，縮合反應(yīng)溫度為0-5°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(1)中，結(jié)晶溶劑為丙酮、異丙醇和乙醇中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(2)中，有機(jī)溶劑為甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一種或多種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于:步 驟(2)中，結(jié)晶溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、異丙醚、正己烷和環(huán)己烷中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸頭孢吡肟的制備方法，其特征在于： 步驟(2)中，結(jié)晶溶劑與溶解產(chǎn)品的有機(jī)溶劑體積比為6-10:1。
【文檔編號】C07D501/46GK105859747SQ201610314754
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】王欣, 付景龍, 趙振華, 侯傳山, 王立, 湯沸, 李鳳俠, 王曉艷
【申請人】齊魯安替制藥有限公司