7· 35-7. 29 (m，2H)，4· 48 (s，2H)，4· 24 (br s，2H)，3· 73 (s，3H)，3· 31 (br s，6H)， 2.68(8,3?;1 3 C HMR (D20,150ΜΗζ) δ 156. 8,154. 2,153. 9 (J = 249Hz), 147. 8,136. 3, 136. 1，130.1，129. 4,128.0,127. 2,125. 5 (J = 11.8Hz)，125.1 (J = 4. 2Hz)，116.1 (J = 13. 5Hz)，53. 54, 53. 52, 53. 49, 50. 9,40. 5,18. 2。
[0141] 用于耦合的可詵工藝（苯胺氨基甲酸苯醅）
[0143] 在反應(yīng)容器中裝入4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯（2.5g，1.0當(dāng)量）、 乙腈（25. OmL，10.0 mL/g)和1-甲基-2-吡咯烷酮（12. 5mL，5. OmL/g)。將該批料冷卻至 〇°C，由此經(jīng)約5分鐘加入氯甲酸苯酯（I. 20mL，1. 02當(dāng)量）。在45分鐘后，將產(chǎn)生的所得 的漿液加熱至20°C。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并用乙腈（10. 0mL，4. OmL/g)沖洗兩次。將固 體在干燥氮?dú)饬髦懈稍铮玫綖榘咨腆w的4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）芐基）哌 嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽2. 8g (收率71% )。
[0144] 4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽=1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δρρπι 3.08(br.s，2H)，3.24-3.52(m，4H)，3.62(s，3H)，4.03(d，J =11. 25Hz，2H)，4· 38(br. s，2H)，7· 11-7. 35(m，4H)，7· 35-7. 49(m，2H)，7· 49-7. 66(m，1H)， 7.80(s，lH)，10. 12(br.s，lH)，11.79(br.s，lH) ;HRMS = 388. 1676 實(shí)際值，388. 1667 計(jì)算 值。
[0145] 在反應(yīng)容器中裝入4-(2-氟-3-((苯氧基羰基）氨基）芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯 鹽酸鹽（0. 50g，1.0當(dāng)量）、6_甲基吡啶-3-胺（0. 15g，1.2當(dāng)量）、四氫呋喃（2. 0mL，4. OmL/ g)和N，N-二異丙基乙胺（0. 23mL，I. 1當(dāng)量）。將該批料經(jīng)22小時(shí)加熱至65°C，由此的定 量HPLC分析表明0. 438克的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑（測(cè)定收率92% )。
[0146] 可詵的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物討稈
[0147] 將心肌肌球蛋白激動(dòng)劑，游離堿（3. 0kg，I. 0當(dāng)量）加入到氮?dú)獯祾哌^(guò)的夾套容 器中，然后加入水（4. 6L，I. 5mL/g)和2-丙醇（6. 1L，2. 60mL/g)。將漿液攪拌并加熱到約 40°C，由此將6N HCl酸（2. 6L，2. 10當(dāng)量）加入到該漿液，產(chǎn)生無(wú)色均勻的溶液。將該溶液 加熱至60-65Γ，并通過(guò)在線過(guò)濾器轉(zhuǎn)移至被預(yù)熱到60°C的60L反應(yīng)器中。將該批料冷卻 到45°C，由此將作為以95 : 5(v/v)2-丙醇/水（600mL，0. 20mL/g)的漿液的心肌肌球蛋 白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物（150g，5. 0重量％ )加入到該容器中。將得到的漿液在45°C下 保持0. 5小時(shí)，隨后冷卻至約20°C，然后保持3-16小時(shí)。經(jīng)彡2小時(shí)加入2-丙醇（33. 0L， 11. OmL/g)，然后彡1小時(shí)的等溫保持在約20°C。（上清液pH彡7)。
[0148] 將該批料通過(guò)濕磨循環(huán)5-10個(gè)批料周轉(zhuǎn)，直到相比于離線校準(zhǔn)的視覺(jué)顯微鏡參 考實(shí)現(xiàn)了足夠的顆粒減少。通過(guò)真空過(guò)濾漿液，并將所得固體用95 : 5 (v/v) 2-丙醇/水 (3. 0L，1.0 mL/g)洗滌兩次并用2-丙醇（6. 0L，2. OmL/g)洗滌最終濾餅。通過(guò)通過(guò)推加濕氮 氣穿過(guò)該濾餅來(lái)在過(guò)濾器上干燥濾餅，直到通過(guò)GC和KF分析分別測(cè)得< 5, OOOppm 2-丙 醇和2. 5-5%水。分離出為無(wú)色結(jié)晶固體的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物（3. 40kg， 收率93% )。
[0149] 依賴于DH的釋放曲線
[0150] 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑半水合物（游離堿）和二鹽酸鹽水合物（A型）的制劑被制 備成具有以下組分，所有的組分均以w/w%報(bào)道：
[0151] 游離堿（75mg骨架片）活性造粒法：15. 37%游離堿；30%羥丙甲纖維素，HPMC KlOO MPrem CR ;10% -水合檸檬酸；11. 88%微晶纖維素，Avicel PH 101 ;6· 75%乳糖一水 合物，F(xiàn)astFlo 316 ;12. 5%純凈水；和檸檬酸造粒法：20%檸檬酸一水合物；5%微晶纖維 素，Avicel PH 101 ;和1%硬脂酸鎂，非?？苿?dòng)物（non-bovine)。
[0152] A型（75mg骨架片）內(nèi)造粒法：18. 37% A型；30%羥丙甲纖維素 ，HPMC KlOOMPrem CR ;0. 50%硬脂酸鎂；和外造粒法：16. 88%的微晶纖維素 ，Avicel PH 101 ; 18. 37%無(wú)水檸 檬酸；和〇. 5%硬脂酸鎂，非?？苿?dòng)物。
[0153] 將制劑在pH2和pH6. 8下進(jìn)行測(cè)試，并測(cè)量藥物隨時(shí)間釋放的量。這種藥物釋放 曲線的結(jié)果示于圖6中。
[0154] 前述內(nèi)容僅是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明，且無(wú)意將本發(fā)明限制于所公開的鹽或多晶型 物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的變化和改變旨在落入所附權(quán)利要求書中所限定 的本發(fā)明的范圍和性質(zhì)之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的形式，其中所述二鹽酸鹽是一水合物。3. 如權(quán)利要求1或2所述的鹽，其中所述鹽是結(jié)晶的。4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的鹽，其中所述鹽的特征在于包括使用CuKa輻射的 在約6. 6、14. 9、20. 1、21.4和26. 8±0. 2° 2 0處的峰的X射線粉末衍射圖譜。5. 如權(quán)利要求4所述的鹽，其進(jìn)一步包括使用CuKa輻射的在約8. 4、24.2、26.O和 33. 3±0. 2° 2 9 的峰。6. 如權(quán)利要求4或5所述的鹽，其進(jìn)一步包括使用CuKa輻射的在約6. 2、9. 7、13. 2、 14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、27. 3、27. 7、28. 4、29. 4、 30. 2、31. 2、31. 5、31. 9、33. 9、34. 5、34. 9、36. 1、36. 8、37. 7、38. 5 和 39. 7±0. 2。2 9 的峰。7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有基本上如圖8所示的X射線粉末衍射圖 譜。8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的鹽，其具有如通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)得的在約 230 °C至約240 °C的吸熱轉(zhuǎn)變。9. 如權(quán)利要求8所述的鹽，其中所述轉(zhuǎn)變?cè)诩s235°C。10. -種制備心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物的方法，所述方法包括： (a) 在氫化催化劑的存在下氫化4-(2-氟-3-硝基芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯，以形成 4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯； (b) 在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基 吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成作為游離堿的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑；和 (c) 在鹽酸水溶液和醇溶劑的存在下使所述心肌肌球蛋白激動(dòng)劑游離堿結(jié)晶，以形成 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽。11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其還包括配制心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽。12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氫化催化劑包括鈀。13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述氫化催化劑是鈀碳。14. 如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三烷基胺堿是三乙胺、二異丙基 乙胺或其組合。15. 如權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述三烷基胺堿包括二異丙基乙胺。16. 如權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述醇溶劑包括異丙醇。17. 如權(quán)利要求10-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水 合物鹽具有包括使用CuKa輻射的在約6. 6、14. 9、20. 1、21. 4和26. 8±0. 2° 2 0的峰的 X-射線粉末衍射圖譜（XRPD)。18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述XRPD圖譜還包括使用CuKa輻射的在約 8.4、24.2、26.0和33.3±0.2。2 9的峰。19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，其中所述XRPD圖譜還包括使用Cu K a輻射的 在約6. 2、9. 7、13. 2、14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、27. 3、 27. 7、28. 4、29. 4、302、312、315、319、339、345、349、361、368、377、385和39.7±0.2。29的 峰。20. -種制備心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的方法，所述方法包括： 在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基吡 啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成心肌肌球蛋白激動(dòng)劑。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述三烷基胺堿包括二異丙基乙胺。22. 如權(quán)利要求20或21所述的方法，其還包括在鹽酸水溶液和醇溶劑的存在下使所述 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑結(jié)晶以形成心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽。23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述醇溶劑包括異丙醇。24. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽具 有包括使用CuKa輻射的在約6. 6、14. 9、20. 1、21. 4和26. 8±0. 2° 2 0的峰的X-射線粉 末衍射圖譜（XRPD)。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述XRPD圖譜還包括使用Cu K a輻射的在約 8.4、24.2、26.0和33.3±0.2。29的峰。26.如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述XRPD圖譜還包括使用Cu Ka輻射 的在約6. 2、9. 7、13. 2、14. 3、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、19. 5、20. 7、21. 8、22. 8、23. 6、25. 1、 27. 3、27. 7、28. 4、29. 4、30. 2、31. 2、31. 5、31. 9、33. 9、34. 5、34. 9、36. 1、36. 8、37. 7、38. 5和 39. 7±0. 2° 2 9的峰。
【專利摘要】本發(fā)明提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽形式、其組合物和藥物制劑以及它們的制備和使用的方法。心肌肌球蛋白激動(dòng)劑(AMG？423，CK-1827452)，具有以下結(jié)構(gòu)。
【IPC分類】A61P9/00, A61K31/444, C07D213/75
【公開號(hào)】CN105209437
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480018405
【發(fā)明人】S.崔, H.莫里森, K.納加普迪, S.沃克, C.伯納德, K.B.漢森, N.F.蘭吉爾, A.M.阿爾蓋爾, S.梅寧, J.烏, B.P.摩爾根, A.穆奇
【申請(qǐng)人】美國(guó)安進(jìn)公司, 賽特凱恩蒂克公司
【公開日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2014年3月14日
【公告號(hào)】CA2902436A1, CA2902646A1, CN105120844A, EP2968173A1, EP2970123A1, US20140309235, US20160016906, WO2014152236A1, WO2014152270A1