3小時，且等分試 樣的分析證實烷基化反應(yīng)的完成（< 1.0 LCAP FN-溴化物，HPLC254nJ。用NH4Cl水溶液（20 重量％，10. 0L，5體積；由2. Okg的NH4Cl和10.0 L去離子水制備）處理反應(yīng)混合物，將兩相 混合物攪拌（30分鐘），并分離各層。將有機層依次用NaHCO3水溶液（9重量％，10. 0L，5體 積；由0. 90kg的NaHCOjP 10.0 L去離子水制備）洗滌。有機層通過5 μ m ?Η?οη?濾芯管 線過濾并轉(zhuǎn)移至鼓中，用另外的1.0 L甲苯洗滌過濾器管線，將合并的甲苯溶液（10. 0體積） 稱重，并測定（HPLC)來量化哌嗪硝基游離堿。測定收率對于哌嗪硝基游離堿為89.0%，對 于FN-甲苯為2. 5 %且對于FN-溴化物為0. 2 %，其中FN-溴化物未被檢測出。產(chǎn)物至洗滌 液的總損失< 1. 0%。這種溶液在氮氣氛圍下穩(wěn)定超過12小時。
[0108] 在氮氣氛圍下，在22°C下向60L反應(yīng)器中的按如上所述制備的哌嗪硝基游離堿的 機械攪拌的甲苯溶液加入IPA(19. 4L，9. 7體積）和去離子水（I. 0L，0. 5體積）。將混合 物加熱至55°C并加入1.4當(dāng)量的20 %的濃HCl (在使用之前滴定并基于基于滴度值裝入； 276. 0mL，3. 21mol)。將內(nèi)容物攪拌15分鐘并加入作為在IPA(400mL，0. 2體積）中的漿液的 哌嗪硝基-HCl種子（130. 0g，0. 39mol，0. 03當(dāng)量）。將該混合物攪拌30分鐘并經(jīng)4小時的 時間加入剩余的濃鹽酸（裝載量的80%，I. 10L，12. 82mol)。將混合物在55°C下攪拌1小 時，以線性方式經(jīng)1. 5小時冷卻至20°C，并在該溫度下攪拌12小時。測量哌嗪硝基-HCl上 清液濃度（2. 8mg/g)。將混合物通過配備有5 μ m Tefl〇n_W的奧羅拉過濾器過濾。將母液 轉(zhuǎn)移到干凈的鼓并進行測定。將濾餅用IPA(11.2L，5.6體積）洗滌兩次并在具有真空和氮 氣吹掃三維過濾器上干燥至恒重（被定義為在超過2小時的時間內(nèi)針對2個連續(xù)TGA測試 的< 1. 0%的重量損失）（14小時）。母液和洗滌液中的哌嗪硝基-HCl的總損失為2. 5%。 以87. 6 %校正收率分離出硝基哌嗪-HCl 3. 59kg，具有> 99. 5重量％和99. 0% LCAP純度。
[0109] 4- (2-氟-3-硝基芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯鹽酸鹽（哌嗪硝基-HCl) =1H NMR(300MHz，DMS〇-d) δ ppm 3. 25(br. S，3H)，3. 52-3. 66(m，8H)，4. 47(s，2H)，7. 44-7. 63(t， 1H，J = 8Hz)，7. 98-8. 15(m，1H)，8. 17-8. 34(m，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d) δ ppm 50. 3， 51.4,52.8，119.6(d，J = 14Hz)，125. l(d，J = 5Hz)，127.9，137.4(d，J = 8Hz)，139.8(d，J =3Hz)，152. 2,154. 7,155. 7。DSC :在 248. 4°C熔體出現(xiàn)。精確質(zhì)譜[C13H16FN304+H] +:計算 值=298. 1203,實測值=298. 1198。
[0110] 用于合成哌嗪硝基的可詵工藝：
[0111]
[0112] 將似8比(1.78,44臟〇1)在1'冊(681^)中的混合物用2-氟-3-硝基苯甲酸（3.4 8， 18. 4mmol)處理，并冷卻至〇-5°C。然后以控制抽氣（off-gassing)的速率逐逐滴加入入 碘（4. 7g，18. 4mmol)在THF(12mL)中的溶液。該反應(yīng)的進程通過HPLC評估。在2小時后， HPLC測定表明保持了 2-氟-3-硝基苯甲酸的4% AUC。將混合物淬滅到IM HCl (30mL)中 并用MTBE (5mL)萃取。然后用20% KOH水溶液和10 %硫代硫酸鈉洗滌有機物。將有機物用 Na2SO4干燥，用硅藻土過濾并濃縮，得到（2-氟-3-硝基苯基）甲醇（2. 8g，88%，89% AUC， 通過HPLC)。
[0113] 將（2-氟-3-硝基苯基）甲醇（2. 8g，16mmol)在2-MeTHF(26mL)中的溶液用三乙 胺（4. 5mL，32mmol)處理，并冷卻至〇-5°C。然后將溶液用甲磺酰氯（1.6mL，21mmol)處理。 該反應(yīng)的進程通過HPLC評估。后在0-5°C下30分鐘后，認為該反應(yīng)完成。將混合物用水 (HmL)淬滅并對各相進行分離。將用鹽水洗滌有機物，經(jīng)Na2SO4干燥，用硅藻土過濾并濃 縮，得到為黃色油狀物的甲磺酸2-氟-3-硝基芐酯（3. 3g，83. 1 %，81 % AUC，通過HPLC)。
[0114] 將甲磺酸 2-氟-3-硝基芐酯（3. 3g，13mmol，AMRI 批號 #46DAT067B)在甲苯（33mL) 中的溶液用二異丙基乙胺（2. 7mL，15mmol) -次性地處理。通過注射器緩慢加入甲基哌 嗪-1-羧酸酯（2. lg，15mmol)在甲苯（I. ImL)中的溶液以保持在23-29°C之間。在此加入 之后，將反應(yīng)物攪拌16小時。在此時間后的HPLC分析表明該反應(yīng)完成。在20-25°C下加入 20% NH4Cl水溶液（IlmL)。將兩相混合物攪拌15分鐘，并對各相進行分離。使用9%碳酸 氫鈉水'溶液（IlmL)重復(fù)此過程。然后在20-25Γ下將甲苯層用硅藻土過濾。將2-丙醇 (50mL)和水（I. ImL)加入到該甲苯溶液，并將該混合物加熱至55-60°C。然后在20分鐘內(nèi) 將該混合物用37重量％ HCl (I. 6mL，18. 7mmol)處理。在此加入之后注意到沉淀物。當(dāng)此 加入完成時，將混合物逐漸冷卻到20-25°C并在過濾和用IPA洗滌（2個床體積）之前攪拌 數(shù)小時。
[0115] 然后將濾餅在真空下干燥，得到4-(2-氟-3-硝基芐基）哌嗪-1-羧酸酯鹽酸鹽 (2.41g，54%，90% AUC (通過 HPLC)，88 重量 ％ (通過 HPLC))。
[0116] 哌嗪硝基游離堿:
[0117] 在裝備有回流/返回冷凝器的60L反應(yīng)器中，在氮氣氛圍下于環(huán)境溫度下機械地 攪拌哌嗪硝基-HCl (2. 0kg，5. 99mol，L 0當(dāng)量）和乙酸異丙酯（6. 0L，3. 0體積）的混合物。 加入在單獨的容器中制備的碳酸氫鈉（629g，7. 49mol，1. 25當(dāng)量）和水（7. 5L，3. 75體積） 的溶液。將兩相混合物攪拌（15分鐘），并分離各層。將上部的有機層（含有產(chǎn)物）轉(zhuǎn)移 到單獨的容器中，同時將反應(yīng)器用水和異丙醇沖洗。然后通過直列5 μπι Teflon?:慮芯管 線將該有機層轉(zhuǎn)移放至干凈的60L反應(yīng)器中。在60L反應(yīng)器中用4.0L(2.0體積）的異丙 醇洗滌過濾器管線。加入將另外的12. 0L(6.0體積）的異丙醇加入到60L反應(yīng)器中并加熱 至40°C。在減壓（50托）下，將該批料濃縮至約6L(3.0體積）。在10分鐘內(nèi)以線性方式 將該溶液從27°C冷卻至20°C。在20°C下在30分鐘內(nèi)加入水（4. 0L，2. 0體積），然后加入 哌嗪硝基游離堿種子（18g，0. 06mol，0. 01當(dāng)量）。將該混合物老化5分鐘并在90分鐘內(nèi) 加入剩余的水（24. 0L，12. 0體積）。在20°C下保持過夜后，測量哌嗪硝基游離堿的上清液 濃度（< 10mg/mL)。將該混合物通過配備有12 μ m rTefIoiVJ^布的奧羅拉過濾器過濾。將 濾餅用水（3. 3L，1. 65體積）和異丙醇（700mL，0. 35體積）的混合物洗滌，并在具有真空 和氮氣吹掃三維過濾器上干燥至恒重（被定義為在超過2小時的時間內(nèi)針對2個連續(xù)TGA 測試的< I. 〇%的重量損失）（48小時）。在母液和洗滌液中的硝基哌嗪游離堿的總損失為 約7. 5%。以92. 5%校正收率分離出硝基哌嗪游離堿I. 67kg，具有100. 0重量％和99. 4% LCAP純度。
[0118] API SM氨基甲酸苯醅-HCl的合成
[0120] 在氮氣氛圍下將設(shè)定在20 °C并通過洗滌器（含有5N NaOH)排氣的60L內(nèi)襯玻璃 的夾套式反應(yīng)器裝入2. 5kg氨基吡啶（I. 0當(dāng)量，23. Imol)，然后加入25L (19. 6kg，10體積） 乙腈。在啟動攪拌和氨基吡啶的（吸熱）溶解后，將該容器裝入12. 5L的N-甲基-2-吡咯 烷酮（12.81^，5體積）。將加料漏斗裝入1.81^(0.6當(dāng)量，13.9111〇1)的氯甲酸苯酯，然后在 68分鐘內(nèi)將其加入到氨基吡啶的溶液中，保持內(nèi)部溫度< 30°C。在20±5°C的內(nèi)部溫度下 將反應(yīng)物攪拌> 30分鐘。然后將容器裝入61 ± Ig的作為在200mL乙腈中的漿液的種子并 老化彡30分鐘。將加料漏斗裝入I. 25L(0. 45當(dāng)量，9. 7mol)的氯甲酸苯酯，然后在53分 鐘內(nèi)將其加入到反應(yīng)懸浮液中，同時再次保持溫度< 30°C。在20±5°C下將反應(yīng)器的內(nèi)容 物老化多30小時。在測定上清液（對于產(chǎn)物和起始原料兩者而言< 15mg/g)后，將固體用 裝配有12 μ m Teflon布的奧羅拉過濾器過濾。將母液轉(zhuǎn)移到第二個60L內(nèi)襯玻璃的夾套 式反應(yīng)器。將反應(yīng)器和濾餅用1X10L 5 : 10 NMP/ACN和1X10L ACN沖洗。也將洗滌液 轉(zhuǎn)移到第二個反應(yīng)器。將濾餅在真空下干燥，其中氮氣泄放多24小時，得到5. 65kg(收率 90. 2% )的產(chǎn)物，為灰白色固體的氨基甲酸苯酯-HC1，按98. 8重量％，具有99. 2% LCAP純 度。
[0121] (6-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯鹽酸鹽（氨基甲酸苯酯-HCl) 1H NMR (400MHz， DMS0-d6) δρρπι 11. 24(s，lH)，8.81(s，lH)，8.41(d，lH，J = 8.8Hz)，7.85(d，lH，J = 8. 8Hz)，7.48-7. 44 (m，2H)，7.32-7. 26 (m，3H)，2. 69 (s，3H) ;13C NMR(100MHz，DMS0-d6) δ ppm 151. 66,150. 01，147. 51，136. 14,133. 79,129. 99,129. 49,127. 75,125. 87,121. 70,18. 55 : HR-MS :關(guān)于 C13H12N2O2計算值：228. 0899, M+H += 229. 0972 ;觀察到的質(zhì)量：229. 0961
[0122] 氨基甲酸苯醅HCl的可詵合成
[0123] 將5-氨基-2_甲基吡啶（53.21^，1.0當(dāng)量）和乙腈（3341^，8.〇11117^)裝入氮氣沖 洗的內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器。將反應(yīng)器的內(nèi)容物攪拌，同時升溫至25-30°C。然后將混合物通過 填充有活性炭（11kg，20重量％ )的過濾器以3小時的時間間隔再循環(huán)，同時保持25-30°C。 在每個3小時間隔之后，通過比較顏色標(biāo)準(zhǔn)和在440nm處的UV吸光度針對顏色分析混合物 的樣品。一旦達到了滿意的結(jié)果，則過濾器被吹出反應(yīng)器并用乙腈（85kg，2.0mL/g)沖洗該 過濾器。將乙腈沖洗液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)混合物中。將1-甲基-2-吡咯烷酮（274kg，5. OmL/g)加 入至內(nèi)襯玻璃的反應(yīng)器中的反應(yīng)混合物。將氯甲酸苯酯（46. 6kg，0. 6當(dāng)量）緩慢加入到該 混合物中，同時維持15_30°C (通常60-70分鐘）。將反應(yīng)混合物攪拌約60分鐘，同時保持 20-25°C。將（6-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯鹽酸鹽（0· 58kg，0· 010當(dāng)量）晶種加入到 該攪拌的混合物。然后將漿液在20±5°C下攪拌約4小時。將氯甲酸苯酯（33. 4kg，0. 45當(dāng) 量）緩慢地加入到漿液中，同時維持15-30°C。然后對混合物