嘧啶衍生物類間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及嘧啶衍生物類間變性淋巴瘤激酶抑制劑或其 立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些 化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的 鹽、酯或溶劑化物在制備治療和/或預防由間變性淋巴瘤激酶介導的癌癥相關(guān)疾病的藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受體酪氨酸激酶家族 成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進而表達特定的基因，調(diào)節(jié)細胞代謝和生長。間變 性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma,ALCL) 中，后來發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌（NSCLC)中亦有高表達。
[0003] ALK的小分子抑制劑可以影響腫瘤細胞的生長，起到抗腫瘤的作用，但已有大量臨 床證明一代ALK抑制劑Crizotinib,容易產(chǎn)生耐藥性，因此，設(shè)計并篩選對Crizotinib產(chǎn)生 耐藥的患者也有良好的療效的二代ALK抑制劑，具有顯著的臨床意義。
[0004] 目前已知的 ALK 抑制劑包括 crizotinib (輝瑞公司）、CH5424802 (Roche)、LDK378 (Novartis)、AZD-3463 (AstraZeneca)。
[0005]
[0006] 因此，通過化合物結(jié)構(gòu)修飾尋找新的化合物結(jié)構(gòu)，努力改善化合物的理化性質(zhì)，提 高成藥性，如提高化合物的生物利用度，來尋找對ALK突變有活性的小分子抑制劑，對于臨 床上因 ALK突變引起的疾病的治療，具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明以開發(fā)針對ALK的小分子抑制劑為目標，發(fā)明了對治療和/或預防ALK介 導的癌癥相關(guān)疾病具有良好效果的嘧啶衍生物類間變性淋巴瘤激酶抑制劑。具體的技術(shù)方 案為如下：
[0008] 1.通式（I )所示的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑
化物：
[0009]
[0010]其中，
[0011] R1選自氫、is垂、安I1垂、m垂、flH垂、兇糸職丁、L1-J 5沉垂、趕垂L1-J5沉垂、鹵代C1-J5燒 基、Cp6烷氧基、羥基CV6烷氧基、鹵代CV6烷氧基、c2_ 8烯基、c2_8炔基、Cp6烷基氨基、（(V6 烷基）2氣基、橫醜基Cp6烷基或3~8兀環(huán)烷基；
[0012] R2和R3分別獨立地選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素原子、CV6烷基、羥基CV 6 烷基、氣基Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、Cp6烷基氣基、Cp6烷基撰基、Cp 6烷基硫基、Cp6烷基橫 酰氨基、(V6烷基氨基磺?；?、（Cp 6烷基）2氨基磺酰基、Cp6烷基氨基Cp6烷基磺?；ⅲ?V 6 烷基）2氣基Cp6烷基橫醜基、Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷氧基、Cp 6烷氧基Cp6烷氧基、羥基Cp6 烷氧基、c2_8烯基、羧基c2_8烯基、羥基c 2_8烯基、c2_8炔基、羧基c2_ 8炔基、羥基c2_8炔基、羧 基c2_ 8炔基或3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán)基可任選被1~3個q1取代，
[0013] 或者R2和R3連同與之相連的苯環(huán)形成苯并3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán) 基可任選被1~3個q 1取代；
[0014] R4選自氫或Ch6烷基；
[0015] R5選自氫、羥基、羧基、氨基、氰基、硝基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、鹵代Cp 6烷基、鹵代 CV6烷氧基、C2_8烯基、C2_8炔基、Cp 6烷基氨基或（Cp6烷基）2氨基；
[0016] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成苯并3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán)基可任選 被1~3個q1取代；
[0017] q1選自羥基、氣基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp 6烷基氣 基、（(V6烷基）2氨基、鹵代Cp6烷基、鹵代CV 6烷氧基、Cp6烷氧基CV6烷基、c2_8烯基、c 2_8炔 基或3~8兀雜環(huán)基。
[0018] 2.如技術(shù)方案1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0019] R1選自氧、羥基、氣基、氛基、硝基、鹵素原子、Cp4烷基、羥基Cp4烷基、鹵代Cp 4燒 基、Cp4烷氧基、羥基CV4烷氧基、鹵代CV4烷氧基、c 2_6烯基、c2_6炔基、Cp4烷基氨基、（(V 4 烷基）2氣基、橫醜基Cu烷基或3~6兀環(huán)烷基；
[0020] R2和R3分別獨立地選自氫、羥基、氨基、氰基、硝基、鹵素原子、CV4烷基、羥基CV 4 烷基、氣基Cp4烷基、鹵代Cp4烷基、Cp4烷基氣基、Cp4烷基撰基、Cp 4烷基硫基、Cp4烷基橫 酰氨基、CV4烷基氨基磺酰基、（Ci_ 4烷基）2氨基磺?；?、Cg烷基氨基Cp4烷基磺酰基、（(V4 烷基）2氣基Ch烷基橫醜基、Ch烷氧基、鹵代Cp4烷氧基、CV4烷氧基Cp4烷氧基、羥基Cp 4 烷氧基、c2_6烯基、羧基c2_6烯基、羥基c 2_6烯基、c2_6炔基、羧基c2_ 6炔基、羥基c2_6炔基、羧 基c2_ 6炔基或3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán)基可任選被1~3個q1取代，
[0021] 或者R2和R3連同與之相連的苯環(huán)形成苯并3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán) 基可任選被1~2個q 1取代；
[0022] R4選自氫或C^4烷基；
[0023] R5選自氫、羥基、羧基、氨基、氰基、硝基、Cp4烷基、Cp4烷氧基、鹵代Cp 4烷基、鹵代 CV4烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、Q_ 4烷基氨基或（Q_4烷基）2氨基；
[0024] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成苯并3~8元雜環(huán)基，所述的3~8元雜環(huán)基可任選 被1~2個q1取代；
[0025] q1選自羥基、氣基、竣基、氛基、硝基、鹵素原子、Cp4烷基、Cp4烷氧基、Cp 4烷基氣 基、（(V4烷基）2氨基、鹵代Cp4烷基、鹵代CV 4烷氧基、Ch烷氧基CV4烷基、C2_6烯基、C 2_6炔 基或3~6元雜環(huán)基。
[0026] 3.如技術(shù)方案2所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0027] R1選自氧、羥基、氛基、鹵素原子或CV4烷基；
[0028] R2選自氫或C^4烷基；
[0029] R3選自4~7元雜環(huán)基，所述的4~7元雜環(huán)基可任選被1~2個q1取代；
[0030] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成苯并4~7元雜環(huán)基，所述的4~7元雜環(huán)基可任選 被1~2個1q ;
[0031] Q1選自Ch烷基。
[0032] 4.如技術(shù)方案3所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0033] R3選自5~6兀雜環(huán)基；
[0034] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團：
[0035]
[0036] 5.如技術(shù)方案2所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0037] R1選自氫、羥基、氰基、鹵素原子或CV4烷基；
[0038] R2和R3連同與之相連的苯環(huán)形成苯并4~7元雜環(huán)基，所述的4~7元雜環(huán)基可 任選被1~2個q 1 ;
[0039] R5選自氫或C^4烷基；
[0040] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成苯并4~7元雜環(huán)基，所述的4~7元雜環(huán)基可任選 被1~2個1q ;
[0041] q1選自Ch烷基。
[0042] 6.如技術(shù)方案5所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0043] R1選自氫、羥基、氰基、鹵素原子或CV4烷基；
[0044] R2和R3連同與之相連的苯環(huán)形成苯并5~6元雜環(huán)基；
[0045] R5選自氫或C^4烷基；
[0046] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成苯并5~6元雜環(huán)基。
[0047] 7.如技術(shù)方案6所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0048] R2和R3連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團：
[0049]
-乂 〇
[0050] 8.如技術(shù)方案7所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，其中，
[0051] A環(huán)連同與之相連的苯環(huán)形成以下基團：
[0052]
[0053] 9.如技術(shù)方案1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受的鹽、酯或 溶劑化物，所述化合物選自：
[0054]
[0055] 10.如技術(shù)方案1-9任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受 的鹽、酯或溶劑化物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，可以制成藥學上 可接受的任一劑型。
[0056] 11.如技術(shù)方案10所述的藥物組合物，其特征在于還可含有一種或多種抗腫瘤劑 和免疫抑制劑，所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑選自甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、去氧氟 尿苷、培美曲塞二鈉、帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫賽 汀、貝伐單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星、羥基喜樹 堿、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博來霉素、來曲唑、他莫西芬、氟維司群、曲譜瑞林、氟他 胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、異環(huán)磷酰胺、白消安、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮 芥、馬法蘭、瘤可寧、卡鉬、順鉬、奧沙利鉬、絡(luò)鉬、拓撲特肯、喜樹堿、拓撲替康、依維莫司、西 羅莫斯、特癌適、6_巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、菌素 D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、 爭光霉素、普卡霉素或氨魯米特。
[0057] 12.如技術(shù)方案1-9任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、或者其藥學上可接受 的鹽、酯或溶劑化物在制備用于治療和/或預防ALK介導的增生性疾病或癌癥相關(guān)疾病的 藥物中的應(yīng)用，所述癌癥相關(guān)的疾病選自腦瘤、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、 胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸癌、肝癌、肝母 細胞瘤、乳頭狀腎細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞瘤、腎母細胞瘤、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞 癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病、甲狀腺癌、骨癌、皮膚癌、 結(jié)腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑 色素瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0058] 本發(fā)明的部分化合物
[0059]
[0060] 發(fā)明詳述
[0061] 本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
[0062] 本發(fā)明所述的"Cm烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如 "(V4烷基"、"cv3烷基"等，具體實例包括但不限于：