達比加群酯甲磺酸鹽的晶型及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學制藥領域。更具體的說，本發(fā)明涉及達比加群酯甲磺酸鹽的新晶 型以及所述晶型的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們的制藥用途。 技術背景
[0002] 達比加群酯是一種新型的凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物，屬非肽類凝 血酶抑制劑，由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)生產(chǎn)，2010年首先獲得美國食品藥品監(jiān)督局 (FDA)批準用于非瓣膜房顫患者的卒中和全身栓塞預防，目前這一適應癥已在全球六十多 個國家獲得批準。達比加群酯口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達 比加群。達比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋 白，從而阻斷了血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗 凝作用。
[0003] 達比加群酯甲磺酸鹽化學名為：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲 基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基_]-丙酸乙 酯-甲磺酸鹽。
[0004] 其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0005]
[0006] 專利文獻US7932273B2公開了達比加群酯甲磺酸鹽的晶型I，晶型II和半水合物； W02012027543A1公開了達比加群酯甲磺酸鹽的晶型A、B、C、D、G、H和III ;W02012044595A1 公開了達比加群酯二甲磺酸鹽的晶型Ms2-A ;W02011110876A1公開了達比加群酯甲磺酸鹽 (1:1)晶型 IV。
[0007] 對于多晶型藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化學性質(zhì)，包括熔點、化學 穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質(zhì)等，而這些物化性能直接決定了某特定的 晶型是否可以成藥，并且它們影響到原料藥和制劑的質(zhì)量。因此，盡管現(xiàn)有技術已經(jīng)披露了 達比加群酯的一些晶型，但仍有必要開發(fā)性能與已知晶型不同的，且具有優(yōu)良制劑運用前 景的新晶型以滿足作為藥物的嚴苛需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的之一在于提供了一種化學和物理穩(wěn)定性很好的達比加群酯甲磺酸 鹽晶型M。所述晶型在溶出時間、生物學釋放、化學穩(wěn)定性和加工（過濾、干燥、壓片）適應 性方面具有優(yōu)異的性質(zhì)。
[0009] 本發(fā)明所述達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的X-射線粉末衍射（XRD)圖在以下衍射 角 2Θ 處有特征峰：5·7±0·2°、6·2±0·2°、11·2±0·2°、12·4±0·2°、16·3±0·2°、 18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、23·6±0·2 °、25·0±0·2 °、 27·3±0·2°。
[0010] 進一步地，所述達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的X-射線粉末衍射圖在以下2 θ處有 特征峰：5.7±0.2。、6.2±0.2。、8.1±0.2。、11.2±0.2。、12.4±0.2。、13.0±0.2。、 16·3±0·2 °、17·1±0·2 °、18·2±0·2 °、21·4±0·2 °、21·8±0·2 °、22·8±0·2 °、 23·6±0·2°、25·0±0·2°、27·3±0·2°、29·0±0·2°。
[0011] 更進一步地，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的X-射線粉末衍射譜圖具有如 下表1所示的2 Θ、d和相對強度數(shù)據(jù)：
[0012] 表 1
[0013]
[0014]
[0015] 非限制性地，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M具有如圖1所示的X-射線粉末 衍射譜圖。
[0016] 此外，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M，可以用KBr壓片測得的紅外吸 收圖譜表征，其在約 3433. 73〇11'3319· 45〇11'2957· 35〇11'2931· 08〇11'2862· (Mcnf1、 1743. 33CHT1、1732. 42CHT1、1650. lOcnf1、1614. llcnf1、1586. 80CHT1、1572. 3lcnf1、 1472. 02CHT1、1435. 21CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、1231. 52CHT1、1045. 54〇11'951· 65CHT1、 774. 31〇11'749· 63〇11'554· 38〇11'527· 97CHT1 處有吸收峰。
[0017] 進一步地，所述達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的紅外吸收圖譜在約3433. 73cm' 3319. 45cm \3067. 58cm \2957. 35cm \2931. 08cm \2862. 04cm \l743. 33cm \ 1732. 42CHT1、1650.1 OcnT1、1614. I IcnT1、1586. 80CHT1、1572. 3 IcnT1、1547. 89CHT1、 1514. 12CHT1、1472. 02CHT1、1435. 2lcnT1、1414. 83CHT1、1384. 33CHT1、1319. 30CHT1、 1285. 88cm_\l231. 52cm_\ll80. 00cm_\ll64. 18cm_\ll28. 71cm_\l045. 54cm_\ 1018. 39cm \100 6. 87cm \990. 23cm \951. 65cm \884. 04cm \863. 24cm \836. 54cm \ 774. 31cm \749. 63cm \715. 61cm \663. 14cm \624. 45cm \554. 38cm \527. 97cm \ 506. 96〇11'448· 39〇11'414· 70CHT1 處有特征峰。
[0018] 非限制性地，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M具有如圖2所示的紅外譜圖。 [0019] 本發(fā)明所述的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的差示掃描量熱（DSC)圖譜在 145-150°C的范圍內(nèi)有最大吸收峰。
[0020] 非限制性地，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M具有如圖3所示的DSC圖譜。
[0021] 非限制性地，本發(fā)明的達比加群酯甲磺酸鹽晶型M具有如圖4所示的TGA圖譜。根 據(jù)TGA圖譜和水份測量儀（儀器型號：METTLER TOLEDO DL31Karl Fischer Titrator)測 出的結(jié)果，估算該晶型M含有I. 5個結(jié)合水。
[0022] 本發(fā)明的另一目的還在于提供所述達比加群酯甲磺酸鹽晶型M的制備方法，所述 方法包括：
[0023] 方法一：
[0024] (1)將達比加群酯甲磺酸鹽加入乙醇/乙酸乙酯體積比為1:2的混合溶劑中；其 中，達比加群酯甲磺酸鹽與乙醇/乙酸乙酯混合溶劑的重量體積比為1:40 ;并且控制所得 體系中的總含水量與達比加群酯甲磺酸鹽的摩爾比為1.5-10:1 ;
[0025] (2)升溫至50-60°C，并持續(xù)攪拌30-60min溶解；
[0026] (3)過濾，攪拌降溫至0_25°C ;
[0027] (4)0_25°C析晶 2_18h ;
[0028] (5)過濾，得達比加群酯甲磺酸鹽晶型Μ。
[0029] 其中，
[0030] 該方法中，達比加群酯甲磺酸鹽與乙醇/乙酸乙酯混合溶劑的重量體積比的單位 可以為g/ml、Kg/L等，可以視具體的操作規(guī)模而定；所得體系中的總含水量來源可包括原 料達比加群酯甲磺酸鹽中含有的痕量水份、乙醇/乙酸乙酯混合溶劑中含有的水份以及環(huán) 境，例如空氣中自然引入的水份；如果體系中的含水量不能滿足上述摩爾比的要求，需通過 加入水或烘干物料或脫去水份等方法，將水份調(diào)節(jié)到所述允許范圍內(nèi)；體系中的含水量可 以通過本領域的常規(guī)方法來檢測，例如采用水分儀等進行檢測，或者，也可通過已知原料、 溶劑中的理論含水量來估算。
[0031] 優(yōu)選地，步驟（3)攪拌降溫的速率可以控制在3_20°C /h，更優(yōu)選為KTC /h。
[0032] 或者方法二：
[0033] (1)將達比加群酯甲磺酸鹽加入到醇、醇/酮混合溶劑或醇/酯混合溶劑中；控制 體系中的總含水量與達比加群酯甲磺酸鹽的摩爾比為約1. 5-10:1 ;
[0034] (2)升溫至50-60°C，并持續(xù)攪拌30-60min溶解；
[0035] (3)過濾，濾液攪拌降溫至0_5°C ;
[0036] ⑷加晶種；
[0037] (5)0_5°C下析晶，過濾，得達比加群酯甲磺酸鹽晶型M。
[0038] 其中，
[0039] 步驟（1)所得體系中總含水量可以包括原料達比加群酯甲磺酸鹽中含有的痕量 水份、溶劑中含有的水份以及環(huán)境，例如空氣中自然引入的水份；如果體系中的總含水量不 能滿足上述摩爾比的要求，需通過加入水或烘干物料或脫去水份等方法，將水份調(diào)節(jié)到所 述允許范圍內(nèi)；同樣，體系中的含水量可以通過本領域的常規(guī)方法來檢測，例如采用水分儀 等進行檢測，或者，也可通過已知原料、溶劑中的理論含水量來估算。
[0040] 步驟⑴中所使用的溶劑醇為C1-C4醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；酮為 C3-C5酮，優(yōu)選丙酮、丁酮或戊酮；酯為C3-C6酯，優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；
[0041] 優(yōu)選溶劑為乙醇、乙醇/丙酮混合溶劑、或乙醇/乙酸乙酯混合溶劑；
[0042] 當使用乙醇作為溶劑時，優(yōu)選的達比加群酯甲磺酸鹽與乙醇溶劑的重量體積比為 1:10-100,更優(yōu)選 1:10-20 ;
[0043] 當使用乙醇/丙酮混合溶劑時，優(yōu)選的達比加群酯甲磺酸鹽與乙醇/丙酮混合 溶劑的重量體積比為1:10-100,更優(yōu)選1:10-30 ;其中乙醇和丙酮的體積比（v/v)優(yōu)選為 1:0. 1-20,更優(yōu)選 1:0. 5-5 ;
[0044] 當使用乙醇/乙酸乙酯混合溶劑時，優(yōu)選的達比加群酯甲磺酸鹽與乙醇/乙酸乙 酯混合溶劑的重量體積比為1:10-100,更優(yōu)選1:10-30 ;其中乙醇和乙酸乙酯的體積比（v/ v)優(yōu)選為 1:0. 1-20,更優(yōu)選 1:0. 5-5 ;
[0045] 該方法中，所述達比加群酯甲磺酸鹽與相應溶劑的重量體積比的單位可以為g/ ml、Kg/L等，視具體的操作規(guī)模而定；
[0046] 優(yōu)選地，步驟（3)攪拌降溫的速率可以控制在20_80°C /h，更優(yōu)選為40_60°C /h ;
[0047] 步驟⑷所述晶種可以為晶型M晶種，其可以是例如根據(jù)方法一制備得到的晶型 M，也可以為依據(jù)本方法二獲得的晶型M ;
[0048] 析晶時間優(yōu)選為1-18小時，更優(yōu)選為1-10小時。
[0049] 本發(fā)