本發(fā)明涉及包含5α-還原酶抑制劑作為藥物活性物質的組合物。

發(fā)明背景

為了將血流中的有效血漿藥物濃度維持特定時間，同時使多次給藥所致的副作用最小化，設計緩釋制劑以在單次給藥下持續(xù)釋放藥理活性成分。

液晶是與緩釋制劑相關的技術。具有非層狀和雙連續(xù)結構的液晶適合用于緩釋注射藥物遞送系統(tǒng)。在肌內(nèi)或皮下注射含藥液晶制劑的部位形成凝膠型液晶，并且藥物以恒定速率釋放數(shù)月，從而作為緩釋注射發(fā)揮作用。因此，液晶技術允許提供這樣的藥物組合物，其提高用藥順應性并長時間保持藥效。

5α-還原酶是催化前列腺、毛囊、皮脂腺等中的睪酮(一種雄激素)轉化為雙氫睪酮(DHT)的酶。已知雙氫睪酮與脫發(fā)和良性前列腺增生等相關。5α-還原酶抑制劑抑制組織中雙氫睪酮的產(chǎn)生，用作良性前列腺增生的治療藥，并用于脫發(fā)的預防和治療。

良性前列腺增生(BPH)是老年病，其中尿道受壓導致尿痛。良性前列腺增生病因是衰老和雄激素。在前列腺中通過5α-還原酶將睪酮轉化為雙氫睪酮引發(fā)前列腺的生長和增大，導致良性前列腺增生發(fā)生。這種疾病可通過切除前列腺組織來治療。但是，優(yōu)選的是藥物治療，這不僅是因為外科手術對于老年患者是受到限制的，也是因為存在術后副作用和復發(fā)。5α-還原酶抑制劑通過選擇性抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生而表現(xiàn)出抗雄激素作用并縮小增大的前列腺，從而緩解尿痛。

脫發(fā)是其中毛發(fā)脫落速度大于毛發(fā)再生速度的病況，并且有多種病因，包括遺傳背景、營養(yǎng)缺乏、壓力等。雄激素源性脫發(fā)是最常見的毛發(fā)脫落，其與雙氫睪酮的過度產(chǎn)生有關。具體地說，雙氫睪酮通過減少毛囊周圍的能量產(chǎn)生和蛋白合成而抑制毛囊細胞的生長，同時誘導造成脫發(fā)的蛋白的形成，從而引發(fā)雄激素源性脫發(fā)。另外，毛發(fā)脫落持續(xù)的組織比其它頭皮組織具有更高的5α-還原酶活性。因此，5α-還原酶抑制劑適于通過抑制雙氫睪酮活性而有效預防和治療雄激素源性脫發(fā)。

可商購的5α-還原酶抑制劑目前有非那雄胺度他雄胺等。非那雄胺是II型5α-還原酶抑制劑，并且每日一次給藥，對于良性前列腺增生是5mg，對于脫發(fā)是1mg。度他雄胺抑制I型和II型5α-還原酶，并且每日一次給藥，對于良性前列腺增生和脫發(fā)均為0.5mg。認為5α-還原酶抑制劑是相對安全的治療藥，因為它們對雄激素睪酮沒有作用，但是選擇性地抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生。另外，對于良性前列腺增生或脫發(fā)的治療，需要患者的長期或終生用藥。因此，即便是將它們設計為每日一次給藥，可商購的藥物也具有較差的用藥順應性。

基于既往發(fā)明，本發(fā)明人提供包含5α-還原酶抑制劑作為藥物活性劑的藥物組合物，其在無水性液體存在時以液相存在，并且在暴露于水性液體時形成液晶。設計所述藥物組合物以緩釋藥物活性物質5α-還原酶抑制劑，從而改善安全性和用藥順應性。

以前，本發(fā)明人發(fā)明了使用液晶技術的緩釋液體預濃縮液，以及包含其的藥物組合物，如韓國專利申請第KR10-2012-0093677號、第KR10-2012-0157562號、第KR10-2012-0157582號和第KR10-2012-0157583號中所記載。

但是，以這種預濃縮液注射5α-還原酶抑制劑可能導致注射部位的嚴重刺激。因為對于產(chǎn)品開發(fā)和臨床應用應考慮安全性，因此，存在對新的制劑的需求，所述制劑克服局部注射5α-還原酶抑制劑時的嚴重刺激問題，同時還通過液晶形成來實現(xiàn)緩釋。

下文引用與本發(fā)明相關的現(xiàn)有技術。

國際專利公布第WO 1996/012817號公開了使用可用于治療痤瘡的藥物活性物質的組合方法。簡言之，將5α-還原酶抑制劑和抗炎藥聯(lián)合給藥用于治療痤瘡。該專利申請的發(fā)明與液晶無關，并且因關注痤瘡治療而不同于本發(fā)明。

國際專利公布第WO 2004/006937號記載了非生物降解聚合物系緩釋組合物，其可用作皮下植入物組合物。另外，5α-還原酶抑制劑，尤其是非那雄胺或度他雄胺可用作該皮下植入物組合物的活性成分。但是，該專利申請因組合物不能形成液晶和采用非生物降解聚合物而不同于本發(fā)明。

國際專利公布第WO 2013/142274號公開了降低排尿頻率的方法，其包括將鎮(zhèn)痛藥與5α-還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。但是，該專利申請因與液晶無關并且關注排尿頻率治療而不同于本發(fā)明。

美國專利第6,486,204號公開了通過將羅非昔布(一種選擇性抑制COX-2的非甾體抗炎藥)單獨給藥或與其它藥物如5α-還原酶抑制劑組合給藥來治療或預防前列腺癌的方法。但是，該專利沒有提到任何形成液晶的組合物，并且涉及羅非昔布作為抗癌藥的用途，因此其不同于本發(fā)明。

美國專利申請公布第2006/0204588號公開了可注射的儲庫劑形的納米粒制劑，其粒徑小于2000nm。非那雄胺、度他雄胺或坦索羅新可用作藥物活性劑，并與磷脂和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯穩(wěn)定劑一起配制。但是，該專利申請的組合物不能形成液晶，包含粒徑小于2000nm的微粒，并且聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯是其中聚環(huán)氧乙烷呈交聯(lián)狀的大分子。因此，該美國專利不同于本發(fā)明，本發(fā)明不形成微粒。

美國申請公布第2013/0251786號公開了包含透明質酸降解酶的脂質組合物，其用于治療良性前列腺增生，也引入5α-還原酶抑制劑作為可聯(lián)合給藥的治療劑。另外，該專利申請公開了磷脂酰膽堿用作脂質體中涉及的兩親性脂質。但是，該專利申請的組合物不形成液晶，并且與5α-還原酶抑制劑一起給藥的透明質酸降解酶未用于本發(fā)明。因此，該專利申請不同于本發(fā)明。

[相關技術文件]

[專利文件]

(專利文件1)韓國專利申請第10-2012-0093677號

(專利文件2)韓國專利申請第10-2012-0157562號

(專利文件3)韓國專利申請第10-2012-0157582號

(專利文件4)韓國專利申請第10-2012-0157583號

(專利文件5)國際專利公布第WO 1996/012817號

(專利文件6)國際專利公布第WO 2004/006937號

(專利文件7)國際專利公布第WO 2013/142274號

(專利文件8)美國專利第6,486,204號

(專利文件9)美國專利公布第US 2006/0204588號

(專利文件10)美國專利公布第US 2013/0251786號

發(fā)明公開

技術問題

因此，本發(fā)明的目的是提供包含5α-還原酶抑制劑的藥物組合物，所述5α-還原酶抑制劑被緩釋以改善患者的用藥順應性并延長藥效。

本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，其克服與5α-還原酶抑制劑的局部給藥相關的問題。

技術方案

本發(fā)明提供組合物，其包含：

5α-還原酶抑制劑；和

非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們的混合物，

其中所述組合物在無水性液體存在時以脂質相存在，并且在暴露于水性液體時形成液晶。

本發(fā)明將5α-還原酶抑制劑與非甾體抗炎藥、皮質類固醇或它們的混合物組合給藥來改善安全性，顯著降低局部刺激如發(fā)生在5α-還原酶抑制劑注射部位的紅斑、炎癥等。

另外，本發(fā)明的組合物在無水性液體存在時以脂質液相存在，但是在暴露于水性液體(如在注射入體內(nèi))時轉化為液晶，并因此具有高安全性。在注射入體內(nèi)后，組合物形成液晶。結果是，5α-還原酶抑制劑和非甾體抗炎藥和/或皮質類固醇從液晶中緩慢釋放一周或更長時間，并且優(yōu)選一個月或更長時間，從而提高患者的用藥順應性和藥效持續(xù)時間。

5α-還原酶抑制劑阻斷睪酮向雙氫睪酮(DHT)的轉化(這是造成前列腺肥大的原因)以降少前列腺組織的分化并減小其體積，從而提高尿流率并緩解尿痛。由于對雙氫睪酮的這種阻斷作用，5α-還原酶抑制劑用于治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥，并用作根治性前列腺切除術后的輔助治療。然而，雖然它們的療效要求數(shù)月或更長時間的給藥，但是可商購的是它們的用于口服用藥每日劑量的制劑。

可作為本發(fā)明的藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑可選自度他雄胺、非那雄胺、貝氯特來、愛普列特、艾宗特來、拉匹雄胺(lapisteride)、妥羅特來(turosteride)、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，5α-還原酶抑制劑可選自度他雄胺、非那雄胺、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，5α-還原酶抑制劑可為度他雄胺或其藥學上可接受的鹽，但并不限于其。

非甾體抗炎藥是一類提供鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用的、無甾體結構的藥物。它們的療效來自抑制COX酶(環(huán)氧合酶)的活性，從而抑制前列腺素(其是造成炎癥的主要原因)的合成。根據(jù)本發(fā)明，非甾體抗炎藥可選自醋氯芬酸、阿西美辛、阿明洛芬、氨芬酸、阿扎丙宗、阿司匹林、溴芬酸、丁苯羥酸、塞來昔布、水楊酸膽堿、辛諾昔康(cinnoxicam)、氯尼辛、右布洛芬、右酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依托度酸、依托考昔、乙水楊胺、聯(lián)苯乙酸、非諾洛芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、水楊酸咪唑、吲哚美辛、異丙安替比林、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲芬那酸、嗎尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、奈福泮、尼美舒利、奧沙普秦、羥布宗、培比洛芬、保泰松、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、羅非昔布、雙水楊酯、水楊酸鹽、舒林酸、他尼氟酯、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、伐地考昔、扎托洛芬、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，非甾體抗炎藥可選自右酮洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、美洛昔康、奈福泮、吡羅昔康、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，非甾體抗炎藥可選自氯諾昔康、美洛昔康、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合，而不限于它們。皮質類固醇是具有療效如抗炎、免疫抑制等的藥物。

當皮質類固醇結合到糖皮質激素受體時，脂皮質蛋白的合成得到促進，而脂皮質蛋白抑制磷脂酶-A2的活性以通過阻斷花生四烯酸級聯(lián)來抑制前列腺素的生物合成。因此，皮質類固醇引發(fā)療效如抗炎、免疫抑制等。根據(jù)本發(fā)明，皮質類固醇可選自丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地夫可特、地塞米松、二氟潑尼酯、腎上腺素、氟氫可的松、氟輕松、氟可丁、氟米龍、氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。優(yōu)選地，皮質類固醇可選自倍他米松、地塞米松、腎上腺素、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、曲安西龍、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合。更優(yōu)選地，皮質類固醇可選自倍他米松、地塞米松、它們的藥學上可接受的鹽以及它們的組合，而不限于它們。

因為非甾體抗炎藥和皮質類固醇都具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，非甾體抗炎藥和皮質類固醇都能夠緩解5α-還原酶抑制劑注射部位的刺激，因而改善藥物組合物的安全性。

本發(fā)明的組合物在無水性液體如水時以液相存在。但是，當本發(fā)明的組合物暴露于水性液體如水時，所述組合物經(jīng)歷從液相到半固體液晶的轉變，所述半固體液晶是凝膠狀態(tài)，以持續(xù)方式釋放活性成分。本發(fā)明的組合物不同于常規(guī)組合物，所述常規(guī)組合物形成已在設計藥物制劑中廣泛應用的層狀結構如膠束、乳液、微乳、脂質體和脂質雙分子層。這種層狀結構是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚區(qū)別的內(nèi)外相。

根據(jù)本發(fā)明，組合物形成的液晶具有非層狀相結構，優(yōu)選為立方形或六角形，其中油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。水和油的有序排列使得形成中間相的非層狀相結構，其為介于液相和固相之間的中間狀態(tài)。另外，在非層狀液晶內(nèi)部有無數(shù)水通道，像莫比烏斯帶一樣，而水通道可被脂質層包圍。

因為本發(fā)明的組合物在給藥入人體之前以液態(tài)形式存在，能夠容易地將其通過非口服途徑(例如注射且優(yōu)選局部注射)給藥。本發(fā)明的組合物在給藥入體內(nèi)后從液相轉化為非層狀液晶相，其在體內(nèi)呈現(xiàn)極佳的藥物緩釋。

根據(jù)其一個方面，本發(fā)明提供組合物，其包含：

a)在其極性頭具有兩個或更多個OH(羥基)基團的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團，并且具有包含大的三酰基團或碳環(huán)結構的15-40個碳原子的疏水基團；

d)作為藥物活性劑的5α-還原酶抑制劑；以及

e)非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們的混合物，

其中所述組合物在無水性液體存在時以液相存在，并且在暴露于水性液體時形成液晶。

在本發(fā)明的組合物中，成分a)至c)負責在體內(nèi)形成液晶，因而允許成分d)和e)在體內(nèi)的緩釋。

當本發(fā)明的組合物的成分a)至c)在暴露于水性液體時形成液晶時，活性成分能夠以恒定速率以極佳的持續(xù)方式釋放一或多周，并且優(yōu)選一或多個月。另外，本發(fā)明的組合物能夠防止活性成分在組合物的給藥后早期的突釋。

在本發(fā)明中，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯作為液晶形成劑發(fā)揮作用。當在本發(fā)明的組合物中用作液晶形成劑時，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯能夠允許制備具有更好緩釋性質的制劑，并且與常規(guī)液晶形成劑相比，因其生物降解性而能夠改善組合物的安全性。

山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯優(yōu)選具有兩個或更多個-OH(羥基)基團，它們可直接連接到山梨糖醇酐基團中的極性頭的雜環(huán)烷基環(huán)上。例如，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可包含兩個或更多個-OH(羥基)基團直接連接其上的四氫呋喃環(huán)。當R¹＝R²＝OH,R³＝R時，化學式1的化合物是山梨糖醇酐單酯，當R¹＝OH,R²＝R³＝R時，化學式1的化合物是山梨糖醇酐二酯，R是具有至少一個不飽和鍵的4-30個碳原子的烷基。

[化學式1]

具體地說，本發(fā)明的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯源自從鯨油和魚油以及植物油(例如椰子油、蓖麻油、橄欖油、花生油、菜籽油、玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油、葵花籽油、紅花籽油和亞麻籽油等)和動物脂肪和油(例如乳脂、豬油、牛油等)的脂肪酸酯。本發(fā)明的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可選自山梨糖醇酐單酯、山梨糖醇酐倍半酯、山梨糖醇酐二酯以及它們的組合。

山梨糖醇酐單酯是其中一個脂肪酸基團酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單亞油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐單豆蔻腦酸酯(sorbitan monomyristoleate)以及它們的組合。

山梨糖醇酐倍半酯是其中平均1.5個脂肪酸基團酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐倍半亞油酸酯、山梨糖醇酐倍半棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐倍半豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

山梨糖醇酐二酯是其中兩個脂肪酸基團酯鍵合于山梨糖醇酐的化合物，并且可選自山梨糖醇酐二油酸酯、山梨糖醇酐二亞油酸酯、山梨糖醇酐二棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐二豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

根據(jù)本發(fā)明，山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯可優(yōu)選選自山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐單亞油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚油酸酯、山梨糖醇酐單豆蔻腦酸酯以及它們的混合物。

在常規(guī)技術中，磷脂對于構建層狀相結構如脂質體是必需的，但不能自行形成非層狀相結構如液晶。但是，磷脂能夠參與山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯驅動的非層狀相結構形成，使所得液晶穩(wěn)定。

根據(jù)本發(fā)明，磷脂源自植物或動物，并且含有4-30個碳原子的飽和或不飽和烷基酯基團。磷脂可選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂以及它們的混合物。

另外，磷脂可源自植物或動物產(chǎn)品如大豆或雞蛋，并且磷脂的烷基酯基團可包括飽和脂肪酸鏈如單棕櫚酰基和二棕櫚?；?、單豆蔻酰基和二豆蔻?；?、單月桂酰基和二月桂?；斡仓；投仓；龋筒伙柡椭舅徭溔鐔蝸営王；蚨営王；斡王；投王；巫貦磅；投貦磅；约皢味罐⒛X?；投罐⒛X酰基。另外，磷脂還可同時包括飽和脂肪酸酯及不飽和脂肪酸酯。

本發(fā)明的液晶固化劑自身不像液晶形成劑，不能形成非層狀結構，也不像磷脂，不能形成層狀結構。但是，液晶固化劑通過提高非層狀相結構的曲率來提高油和水的有序共存而促進液晶形成劑驅動的非層狀相結構形成。為了實現(xiàn)這個功能，有利地要求液晶固化劑在其分子結構內(nèi)部具有高度有限的極性基團和大的非極性基團。

但是，在實踐中，只能通過直接和重復的實驗來選擇可注射入體內(nèi)的生物相容性分子作為本發(fā)明的液晶固化劑。結果，適合用于本發(fā)明的組合物的液晶硬化劑分子結構彼此不同，因而不能用一個分子結構闡明。通過對鑒定的所有液晶固化劑的觀察推出的共同結構特征是它們無可電離基團如羧基和胺基，并且具有包含大的三酰基團或碳環(huán)結構的15-40個碳原子的疏水基團。

因此，本發(fā)明的液晶固化劑的實例可選自甘油三酯、棕櫚酰視黃酯、生育酚醋酸酯、膽固醇、苯甲酸芐酯、泛醌以及它們的混合物，而不限于它們。優(yōu)選地，液晶固化劑可選自生育酚醋酸酯、膽固醇、苯甲酸芐酯以及它們的混合物。

本發(fā)明的組合物的活性成分d)和e)如以上所解釋。

根據(jù)本發(fā)明，組合物在無水性液體如水存在時以液體脂質相存在，但是在暴露于水性液體時，組合物轉化為液晶而以持續(xù)方式釋放活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，組合物形成的液晶具有非層狀相結構，優(yōu)選為立方形或六角形結構。在本發(fā)明的非層相液晶中，油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。液晶的油和水的有序排列使得形成中間相的非層狀相結構，其為介于液相和固相之間的中間狀態(tài)。另外，在非層狀液晶內(nèi)部有無數(shù)水通道，像莫比烏斯帶一樣，而水通道可被脂質層包圍。

因為本發(fā)明的組合物含有成分a)至c)，組合物在暴露于水性液體時經(jīng)歷從液相到非層狀液晶相的轉化，因而活性成分能夠以恒定速率長時間緩釋。與采用常規(guī)液晶形成成分的組合物相比，采用成分a)至c)的組合物能夠顯著延長活性成分的釋放時間，減少初始突釋，阻止滯后時間延長，所述滯后時間是從藥物初始釋放到以恒定速率緩釋活性成分(持續(xù)自給藥組合物起30天或更長時間)所花費的時間。

本發(fā)明的組合物可進一步包含有機溶劑以增溶。有機溶劑可優(yōu)選選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、苯甲醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它們的組合，而不限于它們。

本發(fā)明的組合物可被用于預防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者用作根治性前列腺切除術后的輔助治療。

可將本發(fā)明的組合物胃腸外給藥。與口服給藥相比，胃腸外給藥可允改善本發(fā)明的組合物的藥效。特別地，當將本發(fā)明的組合物胃腸外注射給藥時，可減輕由活性成分5α-還原酶抑制劑引起的刺激如紅斑、炎癥等，使紅斑、炎癥等癥狀得到顯著改善。

可將本發(fā)明的組合物局部給藥。例如，可以軟膏劑或凝膠劑的形式將本發(fā)明的組合物施用于皮膚，或者可通過注射局部給藥。

可通過皮下途徑或肌內(nèi)途徑注射本發(fā)明的組合物?？筛鶕?jù)各藥物活性劑的性質決定注射途徑。

可將本發(fā)明的組合物通過注射給藥于局部部位。例如，當將本發(fā)明的組合物用于治療良性前列腺增生時，可將組合物注射于前列腺周圍部位。在這種情況下，組合物在皮下組織(hypodermis)中形成液晶相，并緩慢釋放組合物中所含的活性成分。當將本發(fā)明的組合物用于治療脫發(fā)時，可將組合物注射在需要毛發(fā)再生的預定頭皮部位。在這種情況下，組合物在頭皮的皮下組織(hyperdermis)中形成液晶相，并以緩釋方式釋放組合物中所含的活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物理想的對于液晶形成而言適宜的成分a)與b)的重量比為約10:1至約1:50，并且優(yōu)選為約5:1至約1:10。a)+b)與c)的重量為約1000:1至約1:1，并且優(yōu)選為約100:1至約2:1。在這些范圍內(nèi)，能夠更有效地引發(fā)由本發(fā)明的液晶所致的理想的緩釋。為了有效地防止藥物的初始突釋或滯后時間延長，可通過調整a)、b)和c)的比例控制緩釋曲線。

為了保證本發(fā)明的藥物組合物中藥物活性成分5α-還原酶抑制劑的理想緩釋，a)+b)+c)與d)的重量比為約10000:1至約1:100，并且優(yōu)選為約1000:1至約1:10。

為了允許非甾體抗炎藥緩解局部刺激，在本發(fā)明的藥物組合物中，適于形成液晶的a)+b)+c)與e)的重量比為約10000:1至約1:1，并且優(yōu)選為約1000:1至約5:1。

在具有這些成分a)至e)的重量范圍的情況下，本發(fā)明的藥物組合物有效地緩釋組合物中所含的各活性成分。

本文中使用的術語“水性液體”意欲包含水和體液如粘膜液(mucosal solution)、淚液、汗液、唾液、胃腸液、血管外液、細胞外液、組織間隙液和血漿。當本發(fā)明的組合物與其中存在水性液體的體表、部位或腔體(例如體內(nèi))時，組合物從液相轉化為半固體形式的液晶。也就是說，本發(fā)明的組合物在施用于人體前以液態(tài)存在，而在體內(nèi)轉化為顯示緩釋的液晶相。

根據(jù)本發(fā)明，在非常受限的條件下，由本發(fā)明的組合物形成的液晶具有非層狀相結構，其中油和水處于有序的混合物中并且它們的排列在內(nèi)外相之間無區(qū)別。水和油的有序排列使得形成中間相的非層狀相結構，其為介于液體和固體之間的中間狀態(tài)。本發(fā)明的組合物的液晶相不同于已在常規(guī)藥物制劑設計中廣泛使用的層狀結構如膠束、乳液、微乳、脂質體和脂質雙分子層。這種層狀結構是水包油(o/w)型或油包水(o/w)型，其中存在清楚區(qū)別的內(nèi)相和外相，因而不同于本發(fā)明的液晶。

根據(jù)本發(fā)明，“液晶”中的液體結晶是指在暴露于水性液體時由組合物形成具有非層狀相結構的液晶。

已知藥物活性成分5α-還原酶抑制劑即使是長時間全身給藥也具有良好的安全性。但是，5α-還原酶抑制劑的局部給藥(如軟膏劑或注射劑，尤其是注射劑)受到限制，因為在施用部位局部出現(xiàn)刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。在本發(fā)明中，將非甾體抗炎藥和/或皮質類固醇(二者均為高度抗炎的)引入緩釋脂質預濃縮液中以提供盡管將其局部給藥也是高度安全的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明，當組合物與水性液體接觸時，組合物形成液晶，藥物活性成分5α-還原酶抑制劑可從所述液晶以緩釋方式釋放，這長期維持療效而改善患者便利。另外，藥物組合物中的5α-還原酶抑制劑長時間顯示高度穩(wěn)定性。

本發(fā)明的藥物組合物可如下制備：在室溫或常溫下，混合a)一種或多種山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯，b)一種或多種磷脂，c)一種或多種液晶固化劑，d)一種或多種5α-還原酶抑制劑，以及e)選自非甾體抗炎藥和皮質類固醇的至少一種藥物。需要時，在本發(fā)明的藥物組合物的制備中可使用加熱或均化器。在這種情況下，均化器可選自高壓均化器、超聲均化器和剪切均化器。

根據(jù)本發(fā)明，可進一步使用用于溶解藥物活性成分5α-還原酶抑制劑的有機溶劑。優(yōu)選地，溶劑可選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、苯甲醇、苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺、乙醇以及它們的組合，而不限于它們。

如上所述，本發(fā)明的藥物組合物在無水性液體存在時以脂質相存在，并在水性液體存在時形成液晶。由于可使用選自注射、涂抹、滴藥、墊料噴霧(padding spraying)等的方法將其施用于機體，本發(fā)明的藥物組合物可被配制成各種劑型，包括注射劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、液體、混懸劑、噴霧劑、吸入劑、滴眼劑、膠粘劑、貼劑等。特別地，當采用注射途徑時，可通過皮下或肌內(nèi)注射給藥本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)藥理活性成分的性質調整給藥途徑。

本發(fā)明的藥物組合物的劑量可與所采用的藥理活性成分的已知劑量相同，并且可根據(jù)多種因素(包括疾病類型、疾病嚴重性、患者的年齡和性別等)而變化。根據(jù)藥理活性成分的性質，可將其胃腸外給藥。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動物(包括人)給藥本發(fā)明的藥物組合物而經(jīng)由藥理活性成分的緩釋維持藥效的方法，并提供藥物組合物用于緩釋藥理活性成分的用途。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動物(包括人)給藥組合物而預防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者輔助根治性前列腺切除術后的治療的方法，其中所述組合物包含5α-還原酶抑制劑以及選自非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇以及它們的混合物的一種藥物，并且其在無水性液體存在時以液相存在，而在暴露于水性液體時形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供通過向哺乳動物(包括人)給藥組合物而預防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥，或者輔助根治性前列腺切除術后的治療的方法，其中所述組合物包含：

a)在其極性頭具有兩個或更多個OH(羥基)基團的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團，并且具有包含大的三酰基團或碳環(huán)結構的15-40個碳原子的疏水基團；

d)作為藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑；以及

e)作為藥物活性成分的非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們的混合物，并且

所述組合物在無水性液體存在時以液相存在，并且在暴露于水性液體時形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供組合物在預防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥中的用途，或組合物作為根治性前列腺切除術后的輔助治療的用途，其中所述組合物包含5α-還原酶抑制劑以及選自非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇以及它們的混合物的一種藥物，并且其在無水性液體存在時以液相存在，并在暴露于水性液體時形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供組合物在預防或治療良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)或多毛癥中的用途，或組合物作為根治性前列腺切除術后的輔助治療的用途，其中所述組合物包含：

a)在其極性頭具有兩個或更多個OH(羥基)基團的山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯；

b)磷脂；

c)液晶固化劑，其無可電離基團，并且具有包含大的三酰基團或碳環(huán)結構的15-40個碳原子的疏水基團；

d)作為藥物活性成分的5α-還原酶抑制劑；以及

e)作為藥物活性成分的非甾體抗炎藥(NSAID)、皮質類固醇或它們的混合物，并且

所述組合物在無水性液體存在時以液相存在，并且在暴露于水性液體時形成液晶。

在本發(fā)明中，組合物中所含的各成分、組合物的性質以及組合物的緩釋效果和療效如上所述。

發(fā)明的有益效果

如到目前為止所描述，除5α-還原酶抑制劑外還含有非甾體抗炎藥和/或皮質類固醇的本發(fā)明的藥物組合物(其在暴露于水性液體時轉化為液晶相)足夠安全以顯著減少由5α-還原酶抑制劑給藥所致的刺激。

另外，基于山梨糖醇酐不飽和脂肪酸酯的本發(fā)明的藥物組合物高度安全，并且在無水性液體存在時以液相存在而在體內(nèi)暴露于水性液體時迅速轉化為液晶。因此，藥物活性成分5α-還原酶抑制劑在藥物組合物中非常穩(wěn)定，并且能夠以緩釋方式釋放并伴隨患者用藥順應性的改善和長期療效。因此，本發(fā)明的藥物組合物對良性前列腺增生、雄激素源性脫發(fā)和多毛癥的治療是有效的，或者作為根治性前列腺切除術后的輔助治療(其要求長期給藥)是有效的。

附圖簡要說明

圖1說明比較例2和3以及實施例4和7的組合物在暴露于水性液體時的相變。

圖2顯示比較例1和實施例4的組合物的藥物活性成分的體內(nèi)藥物釋放曲線。

圖3顯示用局部耐受來評價比較例2、3和4以及實施例4和7的藥物組合物的體內(nèi)安全性的體內(nèi)測試結果。

圖4顯示根據(jù)非甾體抗炎藥的給藥方式，用局部耐受來評價比較例3和5以及實施例4的藥物組合物的體內(nèi)安全性的體內(nèi)測試結果。

發(fā)明實施方式

通過以下實施例和實驗例可獲得對本發(fā)明的更好理解，給出所述實施例和實驗例是說明本發(fā)明但不被解讀為限制本發(fā)明。

本發(fā)明中使用的添加劑和賦形劑滿足韓國藥典的要求，并且均購自Aldrich、Lipoid、Croda和Seppic。

[實施例1至30]藥物組合物的制備

實施例1

使用表1中所列的實施例1的成分和含量制備組合物。

除了活性成分度他雄胺和氯諾昔康，將所有成分混合，并且用均化器(PowerGen model 125,Fisher)在25～75℃水浴中，在1,000～3,000rpm下均化0.5～3小時，得到脂質溶液。將該脂質溶液放置在室溫下以達到25℃熱平衡，接著向其中加入實施例1的藥物活性成分度他雄胺和非甾體抗炎藥氯諾昔康。然后，用均化器在1,000～3,000rpm下將成分均化約5～30min，得到溶液相的藥物組合物。

實施例2至30

除了使用表1至3中所列的實施例2至30的成分和含量之外，以與實施例1相同的方式制備含有脂質溶液和活性成分的藥物組合物。

表1

表2

表3

[比較例1至4]

比較例1

在比較例1中，使用含有度他雄胺作為藥物活性物質的0.5mg安福達軟膠囊。

比較例2

使用表4中所列的比較例2的成分和含量制備脂質溶液。

使用均化器(PowerGen model 125,Fisher)，在1,000～3,000rpm下在25～75℃的水浴中將各成分均勻混合0.5～3小時，得到脂質溶液。

比較例3和4

除了使用表4中所列的比較例3和4的成分和含量之外，以與實施例1相同的方式制備含有脂質溶液和藥物活性成分的藥物組合物。

表4

比較例5

使用表5中所列的比較例5的成分和含量制備比較例5的組合物。將葡甲胺和泊洛沙姆188溶于水中的溶液與美洛昔康和甘氨酸溶于乙醇和四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)中的溶液在室溫下攪拌混合，得到美洛昔康懸浮液。

表5

[實驗例1]在藥物組合物中的藥物活性成分的含量

在實施例中制備的藥物組合物中確認藥物活性物質的含量。就此而言，檢測藥物活性物質度他雄胺的含量，并且結果示于表6中。通過HPLC在以下分析條件下對度他雄胺的含量進行定量：

<度他雄胺的HPLC分析條件>

·柱：4.6X 250mm,5μm

·柱溫：35℃

·檢測儀：UV吸收光譜儀(波長:220nm)

·流速：1.0mL/min

·注射上樣：10μL

·流動相：純水、乙腈和三氟乙酸的混合液(體積比：

48:52:0.025)

表6

從表6可以看出，比較例3和4以及實施例4、6、7和18的藥物組合物均檢測到含有理想水平的度他雄胺，在標準含量范圍內(nèi)(100％)±3％。

[實驗例2]水性液體中液晶的形成

確定是否在實施例中制備的藥物組合物在水性液體中形成理想的液晶。就此而言，將比較例2至4和實施例1至30的組合物(均處于液體狀態(tài))加入注射器中，然后施加于2g PBS(pH 7.4)。表1至3給出了實施例1至30的組合物是否轉化為液晶，而實施例4和7以及比較例2和3的組合物的結果在圖1中示出。

在實施例4和7以及比較例2和3中制備的藥物組合物在無水性液體存在時以液相存在。當被引入水性液體(PBS)中時，實施例4和7的處于液相的這些藥物組合物轉化為液晶，表明即使它們含有藥理活性成分(即5α-還原酶抑制劑、非甾體抗炎藥和皮質類固醇)，所述藥物組合物也能夠形成液晶。

[實驗例3]藥物組合物的體內(nèi)PK曲線

在如下測試中檢測本發(fā)明的組合物的藥物體內(nèi)釋放行為。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對應于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射實施例4的組合物。

為了與口服制劑的PK曲線對比，以1.7mg/kg的度他雄胺劑量(對應于人的1日劑量)，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)口服給藥比較例1的組合物。

使用LC-MS/MS(液相色譜-質譜法)監(jiān)測自SD大鼠抽取的血漿樣本中的度他雄胺濃度30天以獲得PK曲線(藥代動力學曲線)。將取自每個實驗中所用的6只大鼠的測量平均值在圖2中繪制曲線。

當以1日劑量口服給藥時，比較例1的組合物以約192ng/mL的起始濃度釋放藥物，而即使是一次給藥1個月的劑量，實施例4的組合物的起始濃度也僅為約36ng/mL。從這些結果確認，實施例1的組合物在口服制劑的初始突釋這一常見問題方面實現(xiàn)了顯著改善。另外，實施例4的組合物維持超過30天的幾乎恒定的有效藥物血漿水平。以上獲得的數(shù)據(jù)表明與比較例1相比，實施例4的組合物作為緩釋制劑表現(xiàn)出理想的PK行為和極佳的緩釋。

[實驗例4]體內(nèi)局部耐受的測定

如下測定本發(fā)明的組合物的體內(nèi)安全性。

使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對應于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比較例3(含有單獨的5α-還原酶抑制劑度他雄胺)和4的組合物(含有5α-還原酶抑制劑度他雄胺與抗炎的抗組胺藥)。在圖3中可以看出，在給藥部位觀察到局部刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。與比較例3相比，采用抗組胺藥的比較例4在第3天表現(xiàn)出緩解的局部刺激，但是在第7天觀察到相似的刺激。

為了檢查比較例3或4的組合物的刺激是由活性成分引起還是由脂質溶液引起，使用一次性注射器，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射不含藥物活性成分的比較例2的組合物。比較例2的組合物的注射劑量與比較例4的組合物的總劑量相同。如圖3所示，比較例2的脂質溶液完全不刺激組織。

皮下注射分別含有非甾體抗炎藥美洛昔康和氯諾昔康的實施例4和7的藥物組合物，并且觀察每個注射部位的局部耐受。使用一次性注射器，以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對應于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射各組合物。

像不含藥物活性物質的比較例2的組合物一樣，含有非甾體抗炎藥美洛昔康(實施例4)和氯諾昔康(實施例7)的組合物不表現(xiàn)出刺激，表明其極佳的安全性。進一步，其它實施例的組合物具有減少的局部刺激。因此，發(fā)現(xiàn)包含非甾體抗炎藥和/或皮質類固醇的藥物組合物降低5α-還原酶抑制劑局部給藥所致的刺激。

[實驗例5]根據(jù)抗炎藥的給藥方法和途徑的體內(nèi)局部耐受測定

體內(nèi)測定藥物組合物的根據(jù)非甾體抗炎藥的給藥方法和途徑的皮下注射安全性。

向各組分別給藥如下組合物：單獨含有藥物活性物質度他雄胺的比較例3的組合物，比較例3的組合物加口服給藥的比較例5的組合物，以及比較例3的組合物加皮下注射的比較例5的組合物，觀察各組的抗炎效果。另外，還檢查含有度他雄胺和非甾體抗炎藥美洛昔康的實施例4的組合物的抗炎效果。

以30.0mg/kg的度他雄胺劑量(對應于人的30日劑量)，在6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)背部皮下注射比較例3和實施例4的組合物。同時，以17.0mg/kg的美洛昔康劑量，向6只9周齡、平均體重300g的SD大鼠(雄性)口服或皮下給藥比較例5的組合物。

如圖4所示，單獨給藥不含非甾體抗炎藥的比較例3的組合物的組在注射部位出現(xiàn)局部刺激如水腫、紅斑、硬皮病等。類似地，在分別通過皮下注射引入比較例3的組合物及美洛昔康懸浮液的組中也觀察到類似的刺激。觀察到分別通過皮下和口服途徑引入比較例3的組合物和美洛昔康懸浮液的組在第三天具有緩解的局部刺激，但是在第7天就局部刺激而言與單獨給藥比較例3的組合物的組相似。因此，確認口服給藥抗炎藥只在早期階段引發(fā)抗炎作用。相反，皮下注射包含度他雄胺和美洛昔康的實施例4的組合物的組7天沒有遭受局部刺激。測定含有皮質類固醇和/或除美洛昔康以外的非甾體抗炎藥的組合物的根據(jù)給藥方法和途徑的局部耐受，并且得到了相似的結果?？傮w來說，以上獲得的數(shù)據(jù)表明抗炎藥的作用根據(jù)給藥方法和途徑而不同，并且在將抗炎藥引入液晶時體內(nèi)改善和維持延長的時間，從而保證組合物的極佳安全性。