專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的嘧啶取代的苯并咪唑衍生物的制作方法作為蛋白激酶抑制劑的嘧咬取代的苯并咪唑衍生物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2005年7月1日提交的美國臨時專利申請No.60/696，174的權(quán)益。該申請的全部公開以其整體和全部目的在此引入作為參考。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物用于治療或預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的激酶活性有關(guān)的疾病或障礙的方法，尤其是涉及Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF國IR、IR、IKKa、IKKp、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2p、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶的異?；罨募膊』蛘系K。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶代表蛋白質(zhì)的一大家族，它們在調(diào)節(jié)各種細胞過程和維持控制細胞功能中發(fā)揮重要作用。這些激酶的部分、非限定性列表包括受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體、trkB、Met和成纖維細胞生長因子受體、FGFR3;非受體酪氨酸激酶，如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src;以及絲氨^/蘇氨酸激酶，如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)及SAPK2a、SAPK2卩和SAPK3。在許多疾病狀態(tài)中已觀察到異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不當(dāng)活化導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明的新化合物抑制一種或多種蛋白激酶的活性，因此預(yù)期可以用于治療激酶相關(guān)的疾病。m和n獨立地選自0、1和2;Ri選自氫、鹵素、-XNR5R6、XNRSXNR5R6、-XOR5、-XOXNR5R5、-XNR5XOR5、-XC(0)R5、-XR5和畫XS(0)o-2Rs;其中X是鍵或任選被l至2個Ci-6烷基取代的Cw亞烷基；各個Rs獨立地選自氫、d,6烷基、C6.10芳基-C。-4烷基、Cw。雜芳基-C(M烷基、C3-K)環(huán)烷基-Q-4烷基和C3-H)雜環(huán)烷基-C(M烷基；且R6選自氫和d-6烷基；或者Rs和116與Rs和兩者所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；其中Rs或Rs和R6組合中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選被1至3個獨立選自以下的基團取代卣素、硝基、氰基、幾基、d.6烷基、Cw烷氧基、囟素取代的烷基、卣素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(0)2R8、-XNR7S(0)R8、-XNR7SR8、-XC(0)NR7R8、-XC(0)NR7XNR7R8、-XNR7C(0)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(=NR7)NR7Rs、-XS(0)2R9、-XNR7C(0)R8、-XNR7C(0)R9、-XR9、-XC(0)OR8、-XS(0)2NR7R8、-XS(0)NR7R8和-XSNR7R8;其中X是鍵或d-4亞烷基；R和Rs獨立地選自氫和(^4烷發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供式I化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中:基；且R9選自(:3-1()雜環(huán)烷基和Cwo雜芳基；其中所述R9的雜環(huán)烷基或雜芳基任選被選自以下的基團取代Cw烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XORy;R2和R4獨立地選自鹵素、羥基、Cw烷基、cl4烷氧基、卣素取代的CL4烷基和離素取代的C^烷氧基；R3選自鹵素、-NRmRu、-NR10C(O)Ru、-NRk^O^jRu和-NRkjC(O)NRk)Ru;其中R10選自氫和d_6烷基；Ru選自(:6_10芳基、Cw。雜芳基、Cwo環(huán)烷基和Cwo雜環(huán)烷基；其中Ru中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1至3個選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、面素取代的烷基、面素取代的烷氧基、-NR12R12、-NR12C(0)R13、-OR13、-NR12C(0)NR12R13、-C(0)OR12、-C(0)NR12R12、-C(0)NR12R13、^議128(0)0.21113和-8(0)0.:^1^21113;其中各個Ru獨立地選自氫和C"烷基；1113選自Cwo芳基、d.n)雜芳基、C3.1()環(huán)烷基和C3.10雜環(huán)烷基；其中Ru中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選;f皮l至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、Cw烷基、卣素取代的Cw烷基、d陽6烷氧基、鹵素取代的C"烷氧基、-XNR7R8、C6—10芳基-Q-4烷基、d-w雜芳基-C(m烷基、Cwq環(huán)烷基-C(m烷基、Cw。雜環(huán)烷基-C(m烷氧基和C3_1Q雜環(huán)烷基-C(m垸基；其中X、R7和R8如上所述；其中Ru取代基中的任意亞烷基可具有被0或NR7替代的亞曱基；且其中R13中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基進一步任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代囟素、Cw烷基、-NR7R8、卣素取代的Cw烷基、羥基取代的C^烷基、Cw烷氧基、Cwo雜環(huán)烷基和鹵素取代的d.6烷氧基；以及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；以及這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物(例如水合物)。第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；或其藥學(xué)可接受的鹽，以及一種或多種適合的賦形劑。第三方面，本發(fā)明提供了治療動物疾病的方法，所述疾病中激酶活性的抑制、尤其是Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c國Src、c畫Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKa、IKK卩、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2卩、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶活性的抑制可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括向動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，或其藥學(xué)可接受的鹽。第四方面，本發(fā)明提供式I化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療動物疾病，在所迷疾病中激酶活性、尤其是Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c陽Src、c誦Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKouIKKP、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2p、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶的活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)起作用。第五方面，本發(fā)明提供制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物及其藥學(xué)可接受的鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團和作為其他基團的結(jié)構(gòu)要素，例如閨素取代的烷基和烷氧基，其可以是直鏈或支鏈的。Cl-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。離素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"是指含有6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳族環(huán)集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"是指衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"為其中一或多個環(huán)成員為雜原子的如上述所定義的芳基。例如，雜芳基包括吡免基、吲咮基、吲唑基、喹喔啉基、會啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3I間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪哇基、嘧咬基、呋喃基、"惡唑基、異P惡哇基、三唑基、四唑基、吡唑基、逸吩基等。"環(huán)烷基"是指含有指定環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)集合。例如，Cw。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"是指如本申請中定義的環(huán)烷基，條件是一個或多個指定環(huán)碳原子被選自下列的部分替代-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-，其中R是氫、Cw烷基或氮保護基。例如，在本申請中用于描述本發(fā)明化合物的<:3.8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、咪嚷基、哌^^基、派梵酮基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.51癸-8-基等。"鹵素原子"(或鹵素)優(yōu)選表示氯或氟，也可以是溴或碘。"激酶小組"是一系列的激酶，其包括Abl(人)、Abl(T3151)、JAK2、JAK3、ALK、JNKlal、ALK4、KDR、A則ra國A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDKl/細胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRa、CK2、PDK1、c誦kit、Pim國2、c畫RAF、PKA(h)、CSK、PKBa、cSrc、PKCa、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2a、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3p、Syk、IGF誦1R、Tie-2、IKK卩、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP-70、ITK、AMPK(大鼠)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2卩、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP-K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/細胞周期蛋白A、MINK、SRPK1、CDK3/細胞周期蛋白E、MKK4(m)、TAKl、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/細胞周期蛋白D3、MLCK、TrkA、CDK7/細胞周期蛋白H/MAT1、MRCKp、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CKld、MST2、ZIPK、c國Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR畫lBa、EphAl、PDGFR(J、EphA2、Pim畫l、EphA5、PKBp、EphB2、PKCpI、EphB4、PKC5、FGFR1、PKCii、FGFR2、PKC6、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1卩、Fltl、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKa、RIPK2、IRR、ROCK-II(人)、JNK2a2、Rse、JNK3、Rskl(h)、PI3Ky、PI3KS和PI3-KP。本發(fā)明化合物甄別該激酶小組(野生型和/或其突變型)并抑制至少一種所迷小組成員的活性。"BCR-Abl的突變型"是指野生型序列中的一個或多個氨基晚良生改變。BCR-ABL中的突變是通過破壞蛋白和抑制劑(例如Gleevec等)之間的關(guān)鍵接觸點而進行，更通常是通過誘導(dǎo)從非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)而進行，即轉(zhuǎn)變成BCR-ABL和Gleevec不能結(jié)合的構(gòu)象。根據(jù)臨床樣品分析，發(fā)現(xiàn)與抗性表型相關(guān)的突變型的所有組成成分隨時間進行緩慢但持續(xù)不斷地日益增加。突變型似乎簇集在四個主要區(qū)域。一組突變型(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)包括形成ATP的磷酸結(jié)合環(huán)(還稱為P-環(huán))的氨基酸。第二組(V289A、F311L、T31SI、F317L)可見于Gleevec結(jié)合位點，且通過氫鍵或范德華作用直接與抑制劑相互作用。笫三組突變型(M351T、E355G)緊密臨近催化區(qū)簇集。第四組突變型(H396R/P)位于活化環(huán)中，它們的構(gòu)象是控制激酶活化/失活的分子開關(guān)。在CML和ALL患者中檢測到的與Gleevec抗性相關(guān)的BCR-ABL點突變包括M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K和F486S(由單個字母代碼表示的氨基酸位置是登記號AAB60394的GenBank序列中的那些，并且相應(yīng)于ABLIa型；Martinelli等人，Haematologica/TheHematologyJournal,2005年4月；90-4)。除非本發(fā)明另有說明，Bcr-Abl是指所述酶的野生型和突變型."治療(Treat)"、"治療(treating)"和"治療(treatment)"是指減輕或消除疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了用于治療激酶相關(guān)疾病、尤其是以下激酶相關(guān)疾病的化合物、組合物和方法Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Sre、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKa、IKK卩、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2p、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。例如，與BCR-Abl有關(guān)的白血病和其他增殖性障礙可以通過抑制BCR-Abl的野生型和突變型進行治療。在一個實施方案中，關(guān)于式I化合物，提供式Ia化合物p選自0和1;n選自0、1、2和3;q選白0和1;Rs選自氫、C"烷基、-XNR7R8、<:6.1()芳基-0)-4烷基、Cwo雜芳基-Qu烷基、C3-uj環(huán)烷基-C(M烷基和Cw。雜環(huán)烷基-C(M烷基；R7和Rg獨立地選自氫和C^烷基；且R6選自氫和d-6烷基；或者R5和R6與Rs和R6兩者所連接的氮一起形成Cw。雜芳基或C3.8雜環(huán)烷基；其中Rs或R5和R6組合中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選被1至3個獨立選自以下的基團取代鹵素、硝基、M、羥基、d.6烷基、d-6烷氧基、卣素取代的烷基、卣素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(0)2R8、-XNR7S(0)R8、-XNR7SR8、-XC(0)NR7R8、-XC(0)NR7XNR7R8、-XNR7C(0)NR7R8、-XNR7XNR7R8、其中:-XNR7XOR7、-XNR7C(=NR7)NR7R8、-XS(0)2R9、-XNR7C(0)R8、-XNR7C(0)R9、-XR9、-XC(0)OR8、-XS(0)2NR7R8、-XS(0)NR7R8和-XSNR7R8;其中X是鍵或d-4亞烷基；R和Rs獨立地選自氫和Cw烷基；且R9選自C^o雜環(huán)烷基和Cwo雜芳基；其中所述R9的雜環(huán)烷基或雜芳基任選,皮選自以下的基團取代d-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7;其中X和R7如上所述；Rio選自氫和Cl6坑基；R^選自鹵素、硝基、氰基、羥基、d-6烷基、d-6烷氧基、鹵素取代的烷基和囟素取代的烷氧基；且R16選自-NR12C(0)R13、OR13、-C(0)NR12R12、-NR12R12、-NR12C(0)NR12R13、-C(0)OR12、-C(0)NR12R13、-NR12S(O)02R13和-S(O)0-2NR12R13;其中各個R12獨立地選自氫和d.6烷基；1113選自C6_10芳基、Cw雜芳基、Cwo環(huán)烷基和C3,雜環(huán)烷基；其中Ru取代基中的任意亞烷基可具有被0或NR7替代的亞曱基；其中Ru中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代卣素、C"烷基、鹵素取代的C^烷基、Cw烷氧基、鹵素取代的Cw烷氧基、國XNR7R8、io^"l—Go-4^l、Gi—io^^"l-Go—4@1、G3-1g^^1國Gg—4烷基、C3_1G雜環(huán)烷基-qm烷氧基和Cw。雜環(huán)烷基-Q-4烷基；其中X、R7和Rs如上所述，且其中Ru中的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基進一步任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代面素、Cw烷基、鹵素取代的d-6烷基、羥基取代的Cw烷基、-NR7R8、d-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C^烷氧基。在另一實施方案中，Rs選自氫、二乙基-氨基-乙基、嗎啉代-苯基、嗎啉代-乙基、嗎啉代-丙基、2-羥基-l-異丙基-乙基、2，3-二羥基丙基、曱氧基甲基、環(huán)丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基、二乙基-氨基-丁基；苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-(4-曱基-哌，秦-l-基)-丙基、羥甲基-苯基、(l-羥乙基)-苯基、嗎啉代、吡。絲、羥乙基、曱基-g、甲基-磺?；⒓谆?p比咬基、氨基-環(huán)己基、哌"定基、甲基-哌咬基、甲基-派溱基、甲基-哌溱基-乙基、曱基-哌溱基-丙基、乙基-吡咯烷基-甲基、二甲基-吡哇基、甲基-吡唑基、二甲基-吡1^^、甲基-吡^、乙基-哌溱基-吡^、M-羰基-p比^&、M-吡^i^、二甲基-氨基-乙基、曱氧基-乙基、曱基-吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二曱基-氨基-丙基、異丙基、呋喃基-甲基、嗎啉代-丙基、嗎啉代-哌咬基、嗎啉代-嘧咬基、嗎啉代-甲基-吡咬基、曱基-P底溱基-丙基、苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、2-曱基-6-嗎啉_4-基-吡啶-3-基、曱基-嘧咬基、曱氧基-吡淀基、氟-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、P比錄-曱基、p比錄-乙基、氨基-環(huán)己基、二曱絲-丁基、噻唑基-甲基、羥乙基-P底溱基、甲基-吡溱基-甲基、咪唑基-丙基和M-a^-苯基；或者Rs和R6與它們兩者所連接的氮原子一起形成選自如下的基團嗎啉代、哌咬基和旅溱基，其任選被選自乙基、吡咬基和嗎啉代的基團取代。在另一實施方案中，R!6選自氫、鹵素、甲氧基、硝基、-NH2、-COOH、-NHC(0)R13、-NHC(0)NHR13、-C(0)NHR13、-OR13、-C(0)NHCH3、-NHS(0)2Ru和-S(0)2NHRu;其中Ru選自苯基、歧溱基、吡咬基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、會喔啉基、瘞吩基和瘞唑基；其中Ru任選被l至3個獨立地選自以下的基團取代甲基、甲氧基、叔丁基、環(huán)丙基、鹵素、三氟甲基、二乙基-氨基、二甲基-氨基、苯甲基、咪錄-氨基、吡咯烷基-甲氧基、乙基-哌溱基-甲基、嗎啉代、曱基-哌溱基、甲基-哌，秦基-甲基、乙基-哌噢基、甲基-咪唑基、嗎啉代-曱基、吡咯烷基-艱#、哌溱基-甲基、羥基-哌咬基、哌溱基、乙基-哌"秦基、1-甲基畫哌咬-4-基-氧基、哌^-氧基、哌咬基-氨基、二甲氨基-吡咯烷基、吡咯烷基-M、甲基-p比噪基、吡"秦基和羥乙基-哌溱基。另一實施方案是選自以下的化合物3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基)-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-卩-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}_4-甲基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-苯并咪唑-2-基氨基}_4_曱基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-(3-U-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}_4-曱基-苯基)-4-(4-乙基-P底喚-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氛基-4-甲基-苯基卜4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，3-1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-5-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，3-1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-1\-[4-(4-乙基-哌'秦-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-4-曱基-苯甲酰胺，(3，5-二甲氧基-苯基)-U-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯曱酰胺，3-[l-(6-絲-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪喳-2-基M-4-甲基-苯甲酸，3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-]\-[3-(4-甲基-咪峻-l-基)-5-三氟甲基-苯基l-苯甲酰胺，1\-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯甲酰胺，^{3-[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基卜4-曱基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N3-[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜4-甲基-苯-l，3-二胺，l-(6-4J^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪喳-2-基H2-曱基-5-硝基-苯基)-胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧嚏-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基卜3-嗎啉_4-基-5-三氟曱基-苯曱酰胺，^{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基}-3-(4-乙基-派溱-l-基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，]\-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌，秦-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基H-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-曱基-]\-[4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基-苯甲酰胺和2，5-二曱氧基-N-甲基-3-{1-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基M)-嘧咬-4-基I-lH-苯并咪唑-2-基絲V苯甲酰胺，(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-:2-基)-鄰甲苯基-胺，N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟曱基-苯甲酰胺，4-甲基-N3-(l-嗜咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯-l，3-二胺，(4_叔丁基-苯基)-(1-嗜咬-4-基-111-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(1-嘧咬-4-基-111-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟曱氧基-苯基)-胺，(3，5-二氯-苯基)-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-苯氧基-苯基)-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-叔丁基-苯基)-胺，1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基卜(2-氯-6-曱基-苯基)-胺，[1-(6-絲-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基1-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，[l-(6-絲-嘧淀-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-(3，5-二氯-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-苯氧基-苯基)-胺，N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌"秦-l-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-N-4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟曱基-苯甲酖胺，3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-]\-[4-曱基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基I-5-三氟甲基-苯曱酰胺，3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基-]\-[4-曱基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-5-三氟曱基-苯甲酰胺，3-(4-曱基-咪唑小基)-^4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-曱基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(1-甲基-哌梵-4-基氧基)-N-[4-甲基-3-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基M)-苯基-5-三氟曱基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-(哌啶-4-基氨基)-5-三氟曱基-苯曱酰胺，3畫(3畫二甲氨基-吡咯烷國l-基)國N國[4隱甲基-3-(l國嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2隱基氨基)-苯基-5-三氟曱基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基卜3-(吡咯烷-2-基氧基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，[1-(6-^-嘧咬-4-基)-1^苯并咪唑-2-基-(3-溴-2-曱基-苯基)-胺，[l-(6-M-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜(5-溴-2-甲基-苯基)-胺，l-(6-t^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2，5-二曱基-苯基)-胺，3-[l-(6-^J^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-2，5-二曱氧基-N-甲基-苯甲酰胺，N-p-[l-(^氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺，]\-{3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-氯-苯甲酰胺，N-(3-l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基卜3-氯-苯甲酰胺，^{3-1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-1&苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-p底，秦-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，]\-{3-[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-苯基}-3-(4-乙基-哌溱-l-基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-曱基-苯基卜3-氯-4-(4-乙基-哌"秦-l-基曱基)-苯甲酰胺，1\-{3-[1-(6-氯-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1\-{4-甲基-3-[1-(111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-甲酸，(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-苯基}-酰胺，5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-曱酸，P-[l-(6-絲-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基絲卜4-甲基-苯基}-酰胺，5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3.甲酸，(3-l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-酰胺，1-叔丁基-5-(4-曱基-派。秦-1-基甲基)-111-吡唑-3-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧淀-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基卜4-曱基-苯基卜酰胺，N-{3-[l-(6-曱氧基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-U-[6-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧咬-4-基HH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，(2-氯-6-曱基-苯基Hl-(6-氯-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-胺，2-[4-(6-{6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基-嘧啶-4-基氨基}-2-曱基-嘧啶-4-基)-哌溱-l-基p乙醇，(2-氯-6-曱基-苯基)-l-(6-嗎啉-4-基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(嗎啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基1-111-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氯-6-甲基-苯基{6-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙氨基1-嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基Hl-[6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-甲基-苯基Hl-[6-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-曱基-苯基)-U-6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-5-甲氧基-苯基Hl-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-曱基-苯基Hl-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧咬-4-基I-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-U-6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基I-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氯-6-曱基-苯基)-{1-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基p密啶國4誦基卜lH-苯并咪唑-2誦基)誦胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基-嘧啶隱4畫基〉-lH國苯并咪唑畫2-基)-胺，N國(4-甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(2-羥基.乙氨基)-嘧啶-4-基1-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(2-羥基-乙氨基)-嘧咬-4-基1-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-(l-[6-(l畫甲基-哌啶畫4-基氨基)-嘧啶-4誦基國lH-苯并咪唑-2畫基氨基}-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，1^-(4-曱基-3-{1-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-(4-曱基-3-{1-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基]-111-苯并咪唑-2-基^J4-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-曱基-3-(l曙[6-(4-曱基隱哌嗪-l國基氨基)-嘧啶-4-基l畫lH國苯并咪唑-2隱基絲}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-曱基-3-(l-[6-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基#^}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-(l-[6-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基#^}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-[4-曱基-3-(l-(6-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基)-乙氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基g)-苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-甲基-3-(l-(6-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氨基卜嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧咬-4-基]-lH-苯并咪唑-2-基氨基H-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-曱基-3-(l-(6-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-曱基-3-(l-(6-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基HH隱苯并咪唑-2-基g)-苯基-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-[3-(l-(6-(l-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基^)-4-曱基-苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-3-(l-(6-[(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基-嗜啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基l-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[3-(l-(6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-U-[6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧咬-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基^J^-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基l-嘧啶-4-基》-2-甲基畫N'-(2畫嗎啉-4-基畫乙基)-嘧咬-4，6-二胺，N-(6-2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基-嘧啶-4-基》-5-曱基-^-(2-嗎啉-4-基-乙基)-嘧啶-4，6-二胺，[l-(6-M-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺，[l-(6-^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2，4,6-三甲基-苯基)-胺，[l-(6-M-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-溴-2，6-二甲基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧熒-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-溴-4，6-二曱基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-(3-溴-2，4，6-三甲基-苯基)畫胺，2-(4-{6-6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-哌嗪-l-基)-乙醇，2-[4-(6-{6-[2-(5-曱氧基-2-曱基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基-嘧咬-4-基氨基}-2-甲基-嘧咬-4-基)-哌溱-1-基1-乙醇，2-[4-(6-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基1-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧咬-4-基)-派溱-1-基1-乙醇，2-[4-(2-甲基-6-{6-[2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基1-嘧啶-4-基絲}-嘧咬-4-基)-哌溱-1-基-乙醇，2-[4-(6-{6-[2-(3-氯-2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧咬-4-基)-艱溱-1-基-乙醇，N-(3-(3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基卜3H-咪唑并[4,5-bl吡啶-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(l-羥曱基-2-曱基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-lH-苯并咪唑-2-基絲}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基H-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-{l-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧咬-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-U-[6-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，^(3-{1-[6-(4-氨基-環(huán)己基^)-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，3-(3-6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基}-4-甲基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲酰胺，2,5-二曱基-211-吡唑-3-甲酸，[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑畫2-基氨基)-苯基-酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基l-酰胺，2-叔丁基-N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-異煙酰胺，5-曱基-異^惡唑-3-甲酸，4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-笨基-酰胺，N-(S-卩-[6-(t二甲氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N隱(3-[l-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-5-曱基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-曱基-3-(1-{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氨基-嘧啶-4-基}-lH-苯并咪唑-2-基#J^苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{5-曱基-6-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，和N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。本發(fā)明進一步的化合物詳述于下文實施例和表1。藥理學(xué)和用途本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)激酶活性，因此可用于治療其中激酶對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)起作用的疾病或障礙。本文所述化合物和組合物所抑制的激酶以及本文所述方法對其有用的激酶的實例包括但不限于Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF畫IR、IR、IKKa、IKK卩、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2卩、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶。Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與細胞周期的調(diào)節(jié)、細胞對基因毒性應(yīng)、激反應(yīng)的響應(yīng)以及通過整聯(lián)蛋白信號對細胞環(huán)境信息的傳遞?？傊?，Abl蛋白作為整合細胞內(nèi)和細胞外各種信號的細胞組件起到復(fù)雜的作用，并對細胞周期和編程性細胞死亡起著決定性影響。Abelson酪氨酸激酶包括亞型f斤生物，例如酪氨酸激酶活性失調(diào)的嵌合融合(癌蛋白質(zhì))BCR-Abl，或v-Abl。BCR-Abl在95。/。的慢性髓性白血病(CML)和10%的急性淋巴細胞白血病的發(fā)病機理的關(guān)鍵。STI-571(Gleevec)是致癌基因BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑并用于治療慢性髓性白血病(CML)。然而，由于BCR-Abl激酶的突變，某些處于CML急性發(fā)作階段的患者對STI-571有抗性。到目前為止已報道了22種以上的突變型，最常見的是G250E、E255V、T3151、F317L和M351T。本發(fā)明化合物抑制Abl激酶，尤其v-Abl激酶。本發(fā)明化合物還抑制野生型BCR-Abl激酶和突變型BCR-Abl激酶，因此適用于治療Bcr-abl-陽性癌癥和肺瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性成淋巴細胞白血病，其中尤其發(fā)現(xiàn)有編程性細胞死亡機制)，并且還顯示對白血病干細胞亞組有效果，以及潛在可用于在將所述細胞移除(如骨髓移除)后在體外純化這些細胞且在清除癌細胞后再植入細胞(例如再植入純化的骨髓細胞)。Ras-Raf-MEK-ERK信號通路介導(dǎo)細胞對生長信號的響應(yīng)。在約15%的人類癌癥中，Ras突變?yōu)橹掳┗蛐问?。Raf家族屬于絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，它包括三個成員A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-l)。Raf作為藥物耙點的原因集中在Raf作為Ras下游效應(yīng)器的關(guān)聯(lián)性。然而，最近的資料表明B-Raf在某些腫瘤的形成中起到突出的作用，并不需要活化的Ras等位基因(Nature417,949-954，2002年7月1日)。特別是，在很大比例的惡性黑素瘤中已經(jīng)檢測到B-Raf突變?，F(xiàn)有的對黑素瘤的醫(yī)學(xué)治療受限于其療效，尤其是對晚期黑素瘤。本發(fā)明化合物還抑制涉及b-Raf激酶的細胞過程，這提供了一種新的治療人類癌癥、尤其是黑素瘤的機會。本發(fā)明化合物還抑制涉及c-Raf激酶的細胞過程。c-Raf被ras致癌基因活化，該基因在大量人類癌癥中產(chǎn)生突變。因此，對c-Raf激酶活性的抑制可提供預(yù)防ras介導(dǎo)的腫瘤生長的途經(jīng)Campbdl，S.L.，Oncogene,17，1395(1998)。PDGF(血小板衍生的生長因子)是一種非常普遍存在的生長因子，它在細胞正常生長和病理性細胞增殖中都起到重要作用，如在癌發(fā)生和血管平滑肌細胞疾病如動脈粥樣硬化和血栓形成中所見到的。本發(fā)明化合物可抑制PDGF受體(PDGFR)活性，因此適用于治療腫瘤疾病，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺腫瘤以及結(jié)腸、乳腺和卵巢的腫瘤。本發(fā)明化合物不僅可用作腫瘤抑制物質(zhì)，例如在小細胞肺癌中，也可作為治療非惡性增殖性障礙的活性劑，如動脈粥樣硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病和纖維樣變性，還可用于保護干細胞，例如對抗化療藥如5-氟尿嘧啶的血毒素作用，也可用于哞喘。本發(fā)明化合物特別可用于治療響應(yīng)于PDGF受體激酶抑制的疾病。本發(fā)明化合物在治療因移植、例如同種異體移植導(dǎo)致的障礙中顯示有益效果，尤其組織排斥，如尤其是閉塞性細支氣管炎(OB),即同種異體肺移植的慢性排斥反應(yīng)。與沒有OB的患者相比，有OB的患者通常顯示在支氣管肺泡灌洗液中具有升高的PDGF濃度。本發(fā)明化合物還對與血管平滑肌細胞遷移和增殖(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)有關(guān)的疾病有效，如再狹窄和動脈粥樣硬化。這些對體內(nèi)外血管平滑肌細胞增殖或遷移的作用及其結(jié)果可以通過施用本發(fā)明化合物加以證明，也可以通過體內(nèi)研究它對機械損傷后血管內(nèi)膜增厚的作用力P以證明。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的trk家族(trkA、trkB、trkC)促進神經(jīng)元和非神經(jīng)元組織的存活、生長和分化。TrkB蛋白在下列細胞中表達小腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細胞、胰腺的a細胞、淋巴結(jié)和脾臟的單核細胞和巨嗜細胞以及表皮顆粒層(Shibayama和Koizumi,1996)。TrkB蛋白的表達與維爾姆斯瘤和成神經(jīng)細胞瘤的不良發(fā)展有關(guān)。而且，TkrB在癌性前列腺細胞中表達，但在正常細胞中不表達。trk受體的信號通路下游涉及通過Shc、活化的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK活化級聯(lián)反應(yīng)和PLC-gammal轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Sugimoto等人，2001)。激酶c-Src傳導(dǎo)許多受體的致癌基因信號。例如，肺瘤中EGFR或HER2/neu的超表達導(dǎo)致c-Src的組成型活化，它是惡性細胞所特有，在正常細胞中不存在。另一方面，c-src表達缺乏的小鼠顯示骨石化表型，這說明c-src在破骨細胞功能中起到關(guān)鍵作用，并且可能涉及于相關(guān)障礙。Tec家族的激酶Bmx是一種非受體蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶，控制著乳房上皮癌細胞的增殖。成纖維細胞生長因子受體3顯示對骨生長具有負面調(diào)節(jié)作用，并抑制軟骨細胞增殖。致死性發(fā)育不全是成纖維細胞生長因子受體3的不同突變導(dǎo)致的，且一種突變型TDIIFGFR3具有組成型酪氨酸激酶活性，其活化轉(zhuǎn)錄因子Sta仏導(dǎo)致細胞周期抑制劑表達、生長停止和異常骨發(fā)育(Su等人，Nature,1997，386，288-292)。FGFR3也經(jīng)常在多發(fā)性骨髓瘤型癌癥中表達。FGFR3活性的抑制劑可用于治療T-細胞介導(dǎo)的炎癥或自身免疫性疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、II型膠原關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、幼年型糖尿病、干燥綜合征、甲狀腺疾病、結(jié)節(jié)病、自身免疫性眼色素層炎、炎癥性腸病(局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、乳糜瑪和重癥肌無力。血清和糖皮質(zhì)激素-調(diào)節(jié)的激酶(SGK)的活性與離子通道活性紊亂有關(guān)，特別是那些鈉和/或郜通道，因此本發(fā)明化合物可以用于治療高血壓。Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100,8:2072-2078和P.Lin(1998)PNAS95,8829-8834已經(jīng)顯示在腺病毒感染期間或?qū)θ榉糠瘟龊秃谒亓霎惙N移植物模型注射Tie-2(Tek)細胞外域期間，腫瘤生長和血管形成受到抑制，并且肺轉(zhuǎn)移降低。Tie2抑制劑可以在新血管形成不當(dāng)時使用(即在糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性炎癥、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑變性導(dǎo)致的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤和癌癥中)。Lck在T-細胞信號傳遞中起作用.缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺細胞的能力差。作為T-細胞信號傳遞正向活化劑的Lck功能提示Lck抑制劑可用于治療自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。JNK類及其它MAPK類已經(jīng)涉及于在介導(dǎo)細胞對以下疾病的響應(yīng)中起作用癌癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚積、免疫缺陷性障礙、自身免疫性疾病、細胞死亡、過敏癥、骨質(zhì)疏松癥及心臟病。與JNK通路活化有關(guān)的治療靶標(biāo)包括慢性髓性白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。鑒于與肝病和肝缺血發(fā)作有關(guān)的JNK活化的重要性，本發(fā)明化合物還可用于治療各種肝臟障礙。JNK在心血管疾病如心肌梗塞或克血性心衰中的作用也已有報道，它表明JNK介導(dǎo)對各種形式的心臟應(yīng)激的肥大響應(yīng)。已經(jīng)證明JNK級聯(lián)在T-細胞活化、包括IL-2啟動子活化中也起作用。因此，JNK抑制劑在改變病理性免疫響應(yīng)中具有治療價值。JNK活化在各種癌癥中的作用也已確定，提示JNK抑制劑在癌癥中的潛在用途。例如，組成型活化的JNK與HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)[Oncogene13:135-42(1996)。JNK可在卡波西肉瘤(KS)中起作用。與KS增殖有關(guān)的其他細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6及TNFa的其他增殖作用也可由JNK介導(dǎo)。另外，調(diào)節(jié)p210BCR-ABL轉(zhuǎn)化細胞中c-jun基因與JNK活性相符，這提示JNK抑制劑在治療慢性髓性白血病(CML)中的作用[Blood92:2450-60(1998)。據(jù)信，某些異常增殖病癥與raf表達有關(guān)，因此認為應(yīng)該對raf表達抑制有響應(yīng)。Raf蛋白的異常高水平表達也牽涉于轉(zhuǎn)化及異常細胞增殖。這些異常增殖病癥也被認為對raf表達抑制有響應(yīng)。例如，c-raf蛋白的表達據(jù)信在異常細胞增殖中發(fā)揮作用，因為已報道所有肺癌細胞系的60%表達異常高水平的c-rafmRNA和蛋白。異常增殖病癥的進一步實例為過度增殖性障礙，如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維變性、血管生成、銀屑病、動脈粥樣硬化和血管中平滑肌細胞增殖，例如狹窄或血管成形術(shù)后的再狹窄。Raf參與其中的細胞信號通路也已經(jīng)牽涉于以T-細胞增殖(T-細胞活化和生長)為特征的炎癥疾病，如組織移植排斥、內(nèi)毒素性休克和腎小球腎炎。應(yīng)激活化的蛋白激酶(SAPK)是蛋白激酶的一個家族，它代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的倒數(shù)第二步，所述轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子活化和c-jun調(diào)節(jié)的基因的表達。具體而言，C-jun涉M因的轉(zhuǎn)錄，該基因編碼參與因基因毒性攻擊而損傷的DNA修復(fù)的蛋白。因此，抑制細胞中SAPK活性的活編程性細胞死亡或抑制細胞增殖的活性劑敏感。有絲分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)是保守信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成員，其響應(yīng)于各種細胞外信號而活化轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子及其它耙分子。通過有絲分裂原活化的蛋白激酶激酶(MKK)，MAPK通過具有Thr-X-Tyr序列的雙磷酸化基序上的磷酸化作用而活化。在高級真核細胞中，MAPK信號傳遞的生理學(xué)作用與細胞事件如增殖、腫瘤形成、發(fā)展及分化相關(guān)聯(lián)。因此，通過這些通路(尤其通過MKK4和MKK6)調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力可導(dǎo)致開發(fā)出用于與MAPK信號傳遞有關(guān)的疾病如炎性疾病、自身免疫性疾病和癌癥的治療和預(yù)防性療法。人核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個成員組成(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖體蛋白S6蛋白激酶發(fā)揮重要的pleotropic功能，其中一個重要的作用是在蛋白生物合成過程中調(diào)節(jié)mRNA翻譯(Eur.J.Biochem2000年11月；267(21):6321-30，ExpCellRes.1999年11月25日；253(1):100-9,MolCellEndocrinol.1999年5月25日；151(1-2):65-77)。S6核糖體蛋白通過p70S6的磷酸化作用也牽涉于細胞游動性(Immunol.CellBiol.2000年8月；78(4):447-51)和細胞生長(Prog.NucleicAcidRes.Mol.Bio1.，2000;65:101-27)的調(diào)節(jié)，因此在肺瘤轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)以及其它病癥中非常重要。SAPK's(也稱為"junN末端激酶"或"JNK's")是蛋白激酶的一個家族，其代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中倒數(shù)第二步，所述轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和c-jim調(diào)節(jié)的基因的表達。具體而言，C-jun涉^L^因的轉(zhuǎn)錄，該基因編碼參與因基因毒性攻擊而損傷的DNA修復(fù)的蛋白。抑制細胞中而起作用的癌癥治療形式敏感。BTK在自身免疫性和/或炎癥疾病中起作用，如系統(tǒng)性紅斑狼疳(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎(multiplevasculitides)、特發(fā)性血小板減少性紫瘕(ITP)、重癥肌無力和哞喘。由于BTK在B-細胞活化中的作用，BTK抑制劑可用作B-細胞介導(dǎo)的致病活動如自身抗體產(chǎn)生的抑制劑，并可用于治療B-細胞淋巴瘤和白血病。CHK2為絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶的關(guān)卡激酶家族成員，其涉及于用于監(jiān)督DNA損傷的機制，例如環(huán)境誘變因素和內(nèi)生活性氧所導(dǎo)致的損傷。因此，它牽涉于作為腫瘤抑制物和癌癥治療的靶標(biāo)。CSK影響癌癥細胞、特別是結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移能力。Fes為非-受體蛋白酪氨酸激酶，其牽涉于多種細胞因子信號傳遞通路以及骨髓細胞的分化。Fes也是粒細胞分化機制的關(guān)鍵組分。Flt3受體酪氨酸激酶的活性牽涉于白血病和骨髓增生異常綜合征。約25%AML的白血病細胞在細胞表面表達自磷酸化(p)FLT3酪氨酸激酶的組成型活性形式。p-FLT3的活性白血病細胞生長和存活優(yōu)勢。其白血病細胞表達p-FLT3激酶活性的急性白血病患者具有較差的總體臨床結(jié)局。p-FLT3激酶活性的抑制誘導(dǎo)白血病細胞的編程性細胞死亡(程序性細胞死亡)。IKKa和IKKP(1和2)的抑制劑是用于以下疾病的治療劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、哞喘、慢性阻塞性肺部疾病、動脈粥樣硬化、銀屑病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿爾茨海默氏病、腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、蛛網(wǎng)膜下出血，或者與腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥介質(zhì)的過量產(chǎn)生有關(guān)的其它疾病或障礙。Met與主要人類癌癥的大多數(shù)類型有關(guān)，其表達通常與不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Met抑制劑是疾病的治療劑，所述疾病包括癌癥如肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、霍奇金病、食道癌癥、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥(例如曱狀腺、甲狀旁腺或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細胞癌、腎盂癌)、兒科惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤形成(例如原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤(spinalaxistumor)、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)、血癌如急性髓性白血病、慢性髓性白血病等、巴雷特食管(癌前綜合征)瘤形成表皮疾病、銀屑病、蕈樣霉菌病(mycosesfimgoides)和良性前列腺肥大、糖尿病相關(guān)疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜新血管化、肝硬化、心血管疾病如動脈粥樣硬化、免疫學(xué)疾病如自身免疫性疾病和腎臟疾病。優(yōu)選地，所述疾病是癌癥如急性髓性白血病和結(jié)腸直腸癌。Nima-相關(guān)激酶2(Nek2)為細胞周期調(diào)節(jié)的蛋白激酶，當(dāng)位于中心體的有絲分裂開始時具有最大活性。功能性研究表明Nek2調(diào)節(jié)中心體分離和紡錘體形成。在衍生自人類腫瘤、包括子宮頸、卵巢、前列腺腫瘤、尤其是乳房肺瘤的細胞系中，Nek2蛋白提高了2至5倍。p70S6K介導(dǎo)的疾病或病癥包括但不限于增殖性障礙，如癌癥和結(jié)節(jié)狀硬化。根據(jù)前述，本發(fā)明進一步提供在需要該治療的受治療者中預(yù)防或治療上述任一疾病或障礙的方法，該方法包括向所述受治療者施用治療有效量(參見下文中的"施用和藥用組合物")的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對于上述任何應(yīng)用，所需劑量將取決于施用方式、待治療的具體病癥和期望療效。施用和藥用組合物通常而言，本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的任何常用和可接受的方式、單獨或與一種或多種治療劑組合以治療有效量施用。治療有效量可根據(jù)以下因素寬泛變化疾病的嚴重程度、受治療者的年齡及相關(guān)健康情況、所用化合物的效力及其它因素。通常，日劑量為每kg體重約0.03g至2.5mg時，獲得令人滿意的全身效果。對于大型哺乳動物如人類，指定的日劑量為約0.5mg至約100mg，例如以每天不超過四次的分劑量或以緩釋劑型方便地施用?？谠耹施用的適合的單位劑型含有約1至50mg活性成分。本發(fā)明化合物可通過任意常規(guī)途經(jīng)以藥物組合物形式施用，特別是經(jīng)腸內(nèi)，如口服，例如以片劑或膠嚢的形式；或經(jīng)腸胃外，如以注射用溶液或懸液的形式；局部，如以洗劑、凝膠、軟青或霜劑的形式或以鼻用或栓劑形式。包含游離形式或藥學(xué)可接受鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法、通過混合、制?；虬路椒ㄖ苽?。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還包含c)粘合劑，例如珪酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷S同；如果需要還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。注射用組合物可以是等滲水溶液或懸液，栓劑可以自脂肪乳劑或懸液制備。組合物可以是滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可以含有其他有治療價值的物質(zhì)。適合的透皮應(yīng)用制劑包括有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體可包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，用以輔助透過宿主皮膚。例如，透皮裝置為繃帶形式，它包括凈皮膜、含有藥物和任選載體的儲庫、任選的控速屏障以將化合物以受控和預(yù)定的速率歷經(jīng)延長的時間遞送至宿主皮膚，以及將裝置固定在皮膚上的工具。也可以采用骨架(matrix)透皮劑型。局部應(yīng)用于例如皮膚和眼睛的適合制劑優(yōu)選為本領(lǐng)域中已知的水溶液、軟膏、霜劑或凝膠。這些制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明化合物可以與一種或多種治療劑組合(藥物組合)以治療有效量施用。例如，與其他免疫調(diào)節(jié)或抗炎物質(zhì)一起可以產(chǎn)生協(xié)同作用，例如當(dāng)與以下物質(zhì)組合使用時環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子嚢霉素或其免疫抑制劑類似物，例如環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相當(dāng)化合物；皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑噤呤、甲氨蝶呤、白瑞夸爾、來氟米特、，朱唑立賓、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脫氧精胍菌素；免疫抑制抗體，尤其是白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配體；或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，如CTLA41g。當(dāng)本發(fā)明化合物與其它治療藥聯(lián)合施用時，聯(lián)合施用的化合物的劑量當(dāng)然將取決于所使用的聯(lián)合藥物的類型、所使用的特定藥物及待治療的病癥等。本發(fā)明也提供藥物組合，如藥盒，它包括a)第一活性劑，其是游離形式或是藥學(xué)可接受鹽形式的本文公開的本發(fā)明化合物，和b)至少一種聯(lián)合活性劑。所迷藥盒可包括施用說明書。本文所用術(shù)語"聯(lián)合施用"或"組合施用"等是指包括將選定治療劑施用于單個患者，并且也包括其中各活性劑不必通it^目同施用途徑或在同時施用的治療方案。本文所用術(shù)語"藥物組合"是指將多于一種活性成分混合或組合得到的產(chǎn)品，它包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"是指活性成分如式I化合物和聯(lián)合活性劑以單一實體或劑型形式被同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合"是指活性成分如式I化合物和聯(lián)合活性劑作為不同的實體、同時、并行或相繼施用于患者，沒有具體時間限制，其中此類施用在患者體內(nèi)提供治療有效水平的兩種化合物。后者也應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括用于制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應(yīng)中，有可能需要保護在終產(chǎn)物中所需的反應(yīng)性官能團，例如羥基、氨基、亞tj^、巰基或氣基，以避免它們不期望地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護基團可以按照標(biāo)準操作使用，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"，JohnWileyandSons,1991中所述。式I化合物可以通過以下反應(yīng)方案I的流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(2)其中Ri、R2、R3、R4、n和m如發(fā)明概要中對式I所定義。式I化合物可以通過使式2化合物與式3化合物在適合的堿(如DIPEA等)和適合的溶劑(如丁醇、THF、DMF等)存在下反應(yīng)而制備。反應(yīng)在約80至約120'C的溫度進行，需要至多約20小時完成。式I化合物合成的詳細實例可參見下文實施例。制備本發(fā)明化合物的另外方法通過使化合物的游離堿形式與藥學(xué)可接受的無機酸或有機M應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽?；蛘?，通過使化合物的游離酸形式與藥學(xué)可接受的無機堿或有機堿反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的堿加成鹽。另外，使用原料或中間體的鹽可以制備本發(fā)明化合物的鹽形式。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可以分別自相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式制備。例如，通過用適合的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發(fā)明化合物的酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。通過用適合的酸(如鹽酸等)處理，可以將本發(fā)明化合物的堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。通過用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氬化鈉、三氯化辨、三溴化磷等)在適合的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中、在0至80t:處理，可以自本發(fā)明化合物的N-氧化物制備本發(fā)明化合物的非氧化形式。本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備(例如進一步詳見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4，1985頁)。例如，通過使本發(fā)明的非衍生化合物與適合的氨甲?；噭?例如l，l-酰氧基烷基羰基氯(l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate)、對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)，可以制備適合的前體藥物。本發(fā)明化合物的被保護衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。用于產(chǎn)生保護基和除去它們的技術(shù)詳述可以參見T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry",第3版,JohnWileyandSons,Inc.,1999。本發(fā)明化合物可在本發(fā)明的方法過程中方便地制備或形成溶劑合物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可以通過自水性/有機溶劑混合物、采用有機溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇重結(jié)晶而方便地制備。體化合物對、分離非對映體并回收光學(xué)純的對映體，可以制備本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體。盡管對映體的拆分可以采用本發(fā)明化合物的共價非對映體矛斤生物進行，但是優(yōu)選可分離的復(fù)合物(例如結(jié)晶非對映異構(gòu)體鹽)。非對映體具有顯著不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些不同點可以容易地分離。非對映體可以通過色鐠法或優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進行分離。然后，通過任何不會導(dǎo)致外消旋化的實用方法回收光學(xué)純的對映體以及拆分劑。用于自外消旋混合物拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細描述可見于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantiomers，RacematesandResolutions"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981。總之，式I化合物可通過下述方法制備，該方法包括(a)反應(yīng)方案I的方法；和(b)任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的非氧化物形式轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為非氧化物形式；(f)任選自異構(gòu)體混合物拆分本發(fā)明化合物的單個異構(gòu)體；(g)任選將本發(fā)明的非衍生化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的前體藥物衍生物；和(h)任選將本發(fā)明化合物的前體藥物的衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生化形式。當(dāng)本文中未對原料的制備具體描述時，則所述化合物是已知的或者可類似于本領(lǐng)域已知的方法制備，或如下文實施例所公開制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是制備本發(fā)明化合物方法的代表，可類似地使用其他公知的方法。實施例本發(fā)明通過下列闡明本發(fā)明式I化合物制備方法的實施例進一步舉例說明，但并非對其范圍加以限定。實施例13-146-#^-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-]\44-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟曱基-苯基l-苯甲酰胺2-氯-l-(6-氯-嘧咬-4-基VlH-苯并咪唑的合成ci,V、N、在(TC和氬氣氛下向2-氯-lH-苯并咪唑(3.0g，19.67mmol)在10mLDMF中的溶液中分批加入氬化鈉(60。/o礦物油^t體，1.18g，29.5mmo1)。20分鐘后，加入4,6-二氯-嘧啶(3，3g，22.1mmo1)。將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用120mL水處理，用100mL二氯甲烷萃取3次。將有機萃取物用鹽水洗涂，用MgS(Xt干燥。過濾，在減壓下濃縮，繼而通過硅膠快速色鐠法處理(0%EtOAc/己烷至20%EtOAc/己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末11尸0.35(20%￡10厶0/己烷)；'HNMR400MHz(DMSO-d6)39.26(s，1H),8.25(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.43-7.37(m,2H);MSm/z265.1(M+1).在50'C將2-氯-l-(6-氯-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑(500mg，1.89mmol)和10mL2M氨/2-丙醇的混合物在密封管中加熱過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，用10mLH2O處理。過濾收集固體，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為固體7.72-7.67(m，1H),7.60-7.55(m，1H)，7.44(s,2H),7.37-7.31(m,2H),6.71(dd，J=1.2Hz,1H);MSra/z246.1(M+1).在O'C和氬氣氛下，向咪唑(2.20g，26.8mmol)在20mLDMF中的溶液中分批加入氬化鈉(60。/。礦物油^t體，1.43g，35.7mmo1)。15分鐘后，加入l-氟-4-硝基-2-三氟曱基-苯(5.0g，23.9mmo1)。將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒕S持攪拌達2hr。然后將反應(yīng)混合物傾至100mL飽和NaHC03溶液中，用150mL乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物用鹽水洗滌,用MgS04干燥。過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末，其未經(jīng)進一步純化即直接用于下一步驟。6-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-嘧咬-4-基胺的合成N么NClHNMR400MHz(DMSO-d6)S8.50(s,1H):2-甲基-l-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基VlH-咪唑的合成4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯胺的合成NH2將2-曱基-l-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑(6.0g，22.1mmol)溶解于乙醇(100mL)。在1atmH2氣嚢條件下經(jīng)鈀(10wt。/。載于活性炭上，濕，Degussa型，lg)催化氫化過夜后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)任何進一步的純化即用于下一反應(yīng)。甲基-N-『4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟曱基-苯基l-苯甲酰胺的合成在OC向4-(2-曱基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯胺(1.0g,4.15mmo1)、三乙胺(1.74ml，12.5mmol)在無水CH2Cl2(60mL)f的溶液中滴加4-曱基-3-硝基-苯甲酰氯(660pL，4.57mmo1)。在室溫攪拌2小時后，伴以快速攪拌將反應(yīng)混合物傾至100mLCH2C12和50mL飽和NaHC03溶液中。10分鐘后，將混合物在分液漏斗中分配，用lOOmLCH2Ch萃取三次。將有機萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥。過濾，在減壓下濃縮，得到所需化合物，其未經(jīng)任何進一步純化即用于下一反應(yīng)。將以上化合物溶解于乙醇(100mL)。在latmH2氣嚢條件下經(jīng)鈀(10wt。/。載于活性炭上，濕，Degussa型，400mg)催化氪化過夜后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)任何進一步的純化即用于下一反應(yīng)。341-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基l-4-甲基-N-14-(2-曱基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基1-苯曱酰胺的合成將6-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-嘧咬-4-基胺(15mg，0.056mmo1)、3-M-4畫甲基-N-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(22mg,0.059mmol)和MeSO3H(11.0nL,0.17mmol)在1，3-二曱基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)(0.2mL)中的溶液在80"C加熱。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過反相LC-MS法純化，得到標(biāo)題化合物(s，1H),9.02(s,1H)，8.57(s，1H)，8.55(d,,J=2.0Hz，1H),8.37(dd，J=8.2,2.0Hz1H),7.92(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.70(s，1H),7.69(s,1H),7.55-7.46(m，4H)，7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.27"J=8.2Hz,1H)，7.22(t,J=8.2Hz,1H)，2.46(s,3H),2.41(s,3H);MSm/z584.2(M+1).實施例2N43-l-(6-l^-嘧^:-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基l-4-曱基-苯基卜3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺[l-(6-M-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H2-甲基-5-硝基-苯基)-胺的合成HNMR600MHz(DMSO-ds)S11.50-11.00(bs,1H),10.90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將6-(2-氯-苯并咪唑-l-基)-嘧咬-4-基胺(110mg,0.45mmol)、2-曱基-4-硝基-苯胺(103mg，0.68mmol)和MeSO3H(58，0fiL，0.9mmol)在1，3國二甲基-2-咪唑烷酮(0.211^)中的溶液在90。C加熱。攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(5mL)處理。過濾收集固體，進一步通過硅膠快速色鐠法(0%MeOH/二氯甲烷至10%MeOH/二氯曱烷梯度)純化。獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末。N3-『l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基l-4-甲基-苯-l,3-二胺的合成將[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H2-曱基-5-硝基-苯基)-胺(135mg，0.37mmol)溶解于乙醇(30mL)。在latmH2氣嚢條件下經(jīng)鈀(10wt。/c載于活性炭上，濕，Degussa型，22mg)催化氬化過夜后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，將合并的濾液和洗液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)任何進一步純化即用于下一反應(yīng)。N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-苯基)-3-嗎啉-4-基-5-三氟曱基-苯甲酰胺的合成向3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基1-4-甲基-苯-1，3-二胺(10.0mg,0.030mmo1)、3-嗎啉-4-基-5-三氟曱基-苯甲酸(10mg，0.036mmo1)和DIEA(21uL，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(13mg，O.O"mmol)。在室溫攪拌l小時后，在真空下除去溶劑。將殘余物溶解于DMSO(lmL)。對所得溶液進行反相LC-MS法純化，得到標(biāo)題化合物。重復(fù)上述實施例中所述的方法、采用適合的原料，獲得下表l中所確定的式I化合物。表1化合物編號結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)'H顧R400MHz(DMSOO和/或MS(tm/z)36Y3NMR400mh2(DMSO-rf》810.62(f,1h),9.25(j,1h),8.68-8,56(加，2H),8.36-8.22(,'"2H),8.16-8.06(、w,1H;,7.97(rf,■/=7.5Hz,1H),7.84-7.76(挑,1h),7.76-7.62(",,1H),7.56-7.46(w,2H),7.36-7.160,3H),6.卯(j,m),3.52-3.44("!,2H),3.18-3,04(,k,6H)，2.34(j,3H),1.76-1.56(m,4H)，1.19=7.5Hz,卿；MSw/z(53.3(M+1).<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>測定法通過酶測定法和細胞測定法對本發(fā)明化合物進行測定，以測定它們選擇性抑制Bcr-Abl、FGFR3和b-Raf激酶活性的能力。另外，還測定了這些化合物抑制Abl、BMX、BTK、CHK2、c-RAF、CSK、c-SRC、Fes、Flt3、IKKa、IKKp、JNK2a2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRa、PKA、PKBa、PKD2、Rskl、SAPK2a、SAPK2p、SAPK3、SGK、Tie2和TrkB激酶的能力。對細胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制(高通量方法)所使用的鼠科細胞系是用BCR-AblcDNA轉(zhuǎn)化的32D造血祖細胞系(32D-p210)。將這些細胞保持在補充有青霉素50jig/mL、鏈霉素50jig/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10。/o胎牛血清(RPMI/FCS)中。將未轉(zhuǎn)化的32D細胞保持在類似條件下，并添加15%WEHI條件培養(yǎng)基作為IL3源。將50pl32D或32D-p210細胞懸液以每孔5000個細月包的密度接種于Greiner384孔微孔板(黑色)中。在向各孔加入50nl試驗化合物(lmM,在DMSO儲備溶液中)(包括STI571作為陽性對照)。在37。C、5%0)2下將細胞孵育72小時。向各孔加入10fi160。/。AlamarBlue溶液(Tek診斷劑)將細胞再孵育24小時。使用AcquestTM系統(tǒng)(MolecularDevices)測定熒光強度(530nm處激發(fā)，580nm處發(fā)射)。對細胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制將32D-p210細胞以每孔15000個細胞的密度接種于96孔TC板中。向各孔加入S0jlL試驗化合物的兩倍系列稀釋液(Cnjax為40flM)(包括STI571作為陽性對照)。將細胞在37'C、5%<:02下孵育48小時后，向各孔加入15fiLMTT(Promega)并將細胞再孵育5小時。通過分光光度法定量570nm處的光密度，通過量效曲線確定50%抑制所需的化合物濃度，即ICS(>值。對細胞周期分布的影響將32D和32D-p210細胞以每孔2.5x106個細胞接種于6孔TC板中的5mL培養(yǎng)基中，加入1或lOjiM的試驗化合物(包括STI571作為對照)。然后，在37。C、5%C02下孵育細胞24或48小時。用PBS洗滌2mL細胞懸液，在70%EtOH中固定1小時，并用PBS/EDTA/RNaseA處理30分鐘。加入碘化丙錠(Cf-10ng/ml),并在FACScaliburTM系統(tǒng)(BDBiosciences)上通過流式細胞術(shù)定量熒光強度。本發(fā)明試驗化合物顯示對32D-p210細胞具有編程性細胞死亡作用，但不誘導(dǎo)32D親本細胞的編程性細胞死亡。對細胞BCR-Abl自砩酸化的作用用捕獲Elisa、使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體定量BCR-Abl的自磷酸化作用。將32D-p210細胞以每孔2x105個細胞接種于96孑LTC板中的50fiL培養(yǎng)基中。向各孔加入50jiL試驗化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax為10pM)(包括STI571作為陽性對照)。在37'C、5%C02下孵育細胞90分鐘。然后，將細胞在冰上用150fiL含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的溶胞緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.4，150mMNaCl,5mMEDTA，lmMEGTA和1%NP-40)處理1小時。將50jiL細胞溶解產(chǎn)物加到96孔光學(xué)板中，該板預(yù)先用抗-abl特異性抗體涂覆并封閉。將各板在4'C孵育4小時。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入50jiL堿性磷酸酶綴合的抗磷酸酪氨酸抗體，并將板在4"C孵育過夜。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入90jiL發(fā)光底物，用Acquest系統(tǒng)(MolecularDevices)對發(fā)光進行定量。所測試的本發(fā)明化合物以劑量依賴性方式抑制表達BCR-Abl的細胞的增殖并4卬制細胞BCR-Abl的自磷酸化。對表達突變型Bcr-Abl的細胞的增殖的影響測定了本發(fā)明化合物對表達野生型或突變型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3細胞的抗增殖作用，這些突變型賦予對于STI571的耐受性或?qū)ζ涿舾行越档?。如上所迷?0、3.3、1.1和0.37jiM的濃度(培養(yǎng)基中不含IL3)測定這些化合物對表達突變型-BCR-Abl的細胞和未轉(zhuǎn)化細胞的抗增殖作用。由如上所述獲得的量效曲線確定對未轉(zhuǎn)化的細胞沒有毒性的化合物的ICs。值。FGFR3(酶測定)使用純化FGFR3(Upstate)的激酶活性測定在10jiL終體積中進行，其中含有含0.25jig/mL酶的激酶緩沖液(30mMTris-HCl，pH7.5，15mMMgCl2，4.5mMMnCl2,15jiMNa3V04和50ng/mLBSA)和底物(5嗎/mL生物素-聚-EY(Glu,Tyr)(CIS-US，Inc.)和3jiMATP)。制備兩份溶液第一份5pl的溶液含有在激酶緩沖液中的FGFR3酶，將其首先分散在384-型ProxiPlate⑧(Perkin-Elmer)板，隨后加入50nL化合物的DMSO溶液；隨后將在激酶緩沖液中含有底物(poly-EV)和ATP的5pl第二種溶液加至各孔。將反應(yīng)物在室溫孵育1小時，加入10nLHTRF檢測混合物終止，所述混合物含有30mMTris-HCIpH7.5、0.5MKF、50mMETDA、0.2mg/mLBSA、15照/mL鏈霉抗生物素-XL665(CIS-US，Inc.)和150ng/mL穴合物綴合的抗磷酸酪氨酸抗體(CIS-US，Ine.)。在室溫孵育1小時使鏈霉抗生物素-生物素相互作用后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上讀取時間分辨焚光信號。通過每一化合物以12個濃度(自50nM至0.28nM的1:3稀釋液)的抑制百分比的線性回歸分析計算ICs。值。在該測定法中，本發(fā)明化合物的IC5。為10nM至2fiM。FGFR3(細胞分析)測定了本發(fā)明化合物抑制取決于FGFR3細胞激酶活性的轉(zhuǎn)化Ba/F3-TEL-FGFR3細胞增殖的能力。Ba/F3-TEL-FGFR3在懸液中培養(yǎng)至多達800000細胞/niL，采用補充有10%胎牛血清的RPMI1640作為培養(yǎng)介質(zhì)。將細胞以每孔5000個細胞分配于384-孔板中的50jiL培養(yǎng)介質(zhì)中。將本發(fā)明化合物溶解并稀釋于二甲基亞砜(DMSO)。制備12個1:3的DMSO系列稀釋液以產(chǎn)生通常10mM至0.05jiM的濃度梯度。向細胞添加50nL稀釋化合物中，在細胞培養(yǎng)器中孵育48小時。將可用于監(jiān)測由增殖細胞產(chǎn)生的還原環(huán)境的AlamarBlue⑧(TREKDiagnosticSystems)加入細胞，終濃度為10%。在37。C細胞培養(yǎng)器中再孵育4小時后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上定量來自還原AlamarBlue⑧的熒光信號(于530nm激發(fā)，于580nm發(fā)射)。通過每一化合物12個濃度的抑制百分比的線性回歸分析計算ICs。值。FLT3和PDGFR卩(細胞測定)采用以上對FGFR3細胞活性所述相同的方法，但分別采用Ba/F3-FLT3ITD和Ba/F3-Tel-PDGFR卩代替Ba/F3國TEL-FGFR3，測定本發(fā)明化合物對FLT3和PDGFRp細胞活性的作用。b-Raf-酶測定測定了本發(fā)明化合物抑制b-Raf活性的能力。測定在黑色壁和透明底的384-孔MaxiSorp板(NUNC)中進行。在DPBS中稀釋底物IicBa(l:750)并向各孔加入15jd。在4C將板孵育過夜并利用EMBLA板洗滌器用TBST(25mMTris,pH8.0，150mMNaCl和0.05%吐溫-20)洗滌3次。在室溫將各板用Superblock(15nl/孔)封閉3小時，用TBST洗滌3次并適當(dāng)千燥(pat-dried)。將含有20jiMATP的測定緩沖液(10^1)加到各孔中，繼而加入100nL或500nL化合物。將B-Raf在測定緩沖液中稀釋(lpl稀釋至25fd)，并將lOpl稀釋的b-Raf加到各孔中(0.4ng/孑L)。將各板在室溫孵育2.5小時。通過用TBST洗滌該板6次來終止激酶反應(yīng)。將Phosph-lKBa(Ser32/36)抗體稀釋于Superblock中(l:10000)，向各孔加入15jil。將各板在4t:孵育過夜并用TBST洗滌6次。將AP-綴合的山羊-抗-小鼠IgG稀釋于Superblock中(l:1500)，向各孔加入15jil。在室溫孵育各板1小時并用TBST洗滌6次。向各孔加入15pl熒光AttophosAP底物(Promega)，將各板在室溫孵育15分鐘。在Acquest或AnalystGT上采用熒光強度程序讀取各板(于455nm激發(fā)，于580nm發(fā)射)。b-Raf-細胞測定在A375細胞中測定了本發(fā)明化合物抑制MEK磷酸化的能力。A375細胞系(ATCC)衍生自人黑素瘤患者，它在B-Raf基因上具有V599E突變。由于B-Raf的突變使得磷酸化MEK的水平上升。將分匯合到匯合的A375細胞與化合物一起于37t:在無血清的介質(zhì)中孵育2小時。然后用冷PBS洗滌細胞一次，用含有1%TritonX100的細胞溶解緩沖液裂解細胞。離心后，對上層液進行SDS-PAGE處理，然后轉(zhuǎn)移至硝化纖維素膜上。然后使用抗-磷酸-MEK抗體(ser217/221)(Ce11Signaling)對膜進行蛋白質(zhì)印跡分析，通過辨化纖維素膜上的磷酸-MEK帶的密度監(jiān)測磷酸化MEK的量。UpstateKinaseProfilerTM-放射-酶學(xué)濾膜結(jié)合測定法評價本發(fā)明化合物抑制激酶小組各成員的能力。根據(jù)常規(guī)方法，以10jiM的終濃度一式兩份測定化合物。需要注意的是激酶緩沖液組合物和底物隨"UpstateKinaseProfiler"組中激酶的不同而異。在水上的微量離心管中混合激酶緩沖液(2.5nL，10x，需要時含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01單位；2.5fiL)、存在于激酶緩沖液中的特異性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500nM或0.01mg/ml)以及激酶緩沖液(50nM;5fiL)。加入Mg/ATP混合物(10jiL;67.5(或33.75)mMMgCl2、450(或225)jiMATP和1nCL^il32Pl-ATP(3000Ci/mmol))，并在約:30"C將反應(yīng)物孵育約10分鐘。將反應(yīng)混合物(20jiL)點樣于2crax2cmP81(對于帶正電的肽底物為磷酸纖維素)或WhatmanNo.l(對于多聚(GIu4.Tyr)肽底物)方形紙上。用0.75%磷酸洗滌該測定方形紙4次，每次5分鐘，然后用丙酮洗滌一次5分鐘。將該測定方形紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中，加入5ml閃爍合劑，用Beckman閃爍計數(shù)器測定摻入肽底物中的32P(cpm)。計算每個反應(yīng)的抑制百分數(shù)。游離形式或藥學(xué)可接受鹽形式的式I化合物顯示出有價值的藥理特性，例如如本申請體外試驗所示。例如，式I化合物對野生型BCR-Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351TBCR-Abl突變型優(yōu)選顯示1xIO隱10至1x105M的ICS0，優(yōu)選小于500nM、250nM、lOOnM和50nM。對Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF隱IR、IR、IKKa、IKKp、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2卩、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶，式I化合物優(yōu)選在10jiM的濃度優(yōu)選顯示大于50%、優(yōu)選大于約70%的抑制百分率?？梢岳斫獾氖牵疚乃龅膶嵤├蛯嵤┓桨竷H僅是出于舉例說明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)此進行各種修飾或改變，并且這些修飾和改變均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引證的所有公開出版物、專利和專利申請的全部內(nèi)容均引入本文作為參考。權(quán)利要求1.式I化合物其中m和n獨立地選自0、1和2；R1選自氫、鹵素、-XNR5R6、-XNR5XNR5R6、-XOR5、-XOXNR5R5、-XNR5XOR5、-XC(O)R5、-XR5和-XS(O)0-2R5；其中X是鍵或任選被1至2個C1-6烷基取代的C1-4亞烷基；各個R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；且R6選自氫和C1-6烷基；或者R5和R6與R5和R6兩者所連接的氮一起形成雜芳基或雜環(huán)烷基；其中R5或R5和R6組合的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-XNR7R8、-XOR7、-XNR7S(O)2R8、-XNR7S(O)R8、-XNR7SR8、-XC(O)NR7R8、-XC(O)NR7XNR7R8、-XNR7C(O)NR7R8、-XNR7XNR7R8、-XNR7XOR7、-XNR7C(＝NR7)NR7R8、-XS(O)2R9、-XNR7C(O)R8、-XNR7C(O)R9、-XR9、-XC(O)OR8、-XS(O)2NR7R8、-XS(O)NR7R8和-XSNR7R8；其中X是鍵或C1-4亞烷基；R7和R8獨立地選自氫和C1-4烷基；且R9選自C3-10雜環(huán)烷基和C1-10雜芳基；其中所述R9的雜環(huán)烷基或雜芳基任選被選自以下的基團取代C1-4烷基、-XNR7XNR7R7、XNR7XOR7和-XOR7；R2和R4獨立地選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的C1-4烷基和鹵素取代的C1-4烷氧基；R3選自鹵素、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)0-2R11和-NR10C(O)NR10R11；其中R10選自氫和C1-6烷基；R11選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R11的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1至3個選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的烷基、鹵素取代的烷氧基、-NR12R12、-NR12C(O)R13、-OR13、-NR12C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R12、-C(O)NR12R13、-NR12S(O)0-2R13和-S(O)0-2NR12R13；其中各個R12獨立地選自氫和C1-6烷基；R13選自C6-10芳基、C1-10雜芳基、C3-10環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、-XNR7R8、C6-10芳基-C0-4烷基、C1-10雜芳基-C0-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C0-4烷基、C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷氧基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中X、R7和R8如上所述；其中R13取代基的任意亞烷基可具有被O或NR7替代的亞甲基；且其中R13的任意芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基進一步任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、C1-6烷基、-NR7R8、鹵素取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10雜環(huán)烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基；以及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物和異構(gòu)體。3、權(quán)利要求2的化合物，其中Rs選自氫、二乙基-M-乙基、嗎啉代-苯基、嗎啉代-乙基、嗎啉代-丙基、2-羥基-l-異丙基-乙基、2，3-二羥基丙基、甲氧基甲基、環(huán)丙基、甲基、3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-丙基、二乙基-氨基-丁基；苯并[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、3-(4-曱基-派溱-l-基)-丙基、羥甲基-苯基、(l-羥乙基)-苯基、嗎啉代、吡M、羥乙基、甲基-羰基、甲基-磺酰基、曱基-吡啶基、M-環(huán)己基、哌咬基、甲基-哌咬基、甲基-哌溱基、甲基-哌溱基-乙基、甲基-哌溱基-丙基、乙基-吡咯烷基-甲基、二甲基-吡唑基、曱基-吡唑基、二甲基-吡咬基、曱基-吡咬基、乙基-哌溱基-吡錄、絲-羰基-吡錄、絲-吡錄、二曱基-狄-乙基、甲氧基-乙基、曱基-吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-乙基、乙基-吡唑基、二甲基-氨基-丙基、異丙基、呋喃基-甲基、嗎啉代-丙基、嗎啉代-哌咬基、嗎啉代-嘧咬基、嗎啉代-甲基-吡梵基、甲基-哌溱基-丙基、苯并[l，3I間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、2-甲基-6-嗎啉-4-基-他咬-3-基、甲基-嘧錄、甲氧基-吡咬基、氟-苯基、二甲基-氨基-乙基-氨基羰基、吡狄-甲基、p比錄-乙基、氨基-環(huán)己基、二甲氨基-丁基、噻唑基-甲基、羥乙基-哌溱基、甲基-吡嗪基-曱基、咪唑基-丙基和M-羰基-苯基；或者Rs和&與它們兩者所連接的氮原子一起形成選自如下的基團嗎啉代、哌"!t基和哌溱基，其任選被選自乙基、吡^J^和嗎啉代的基團取代。4、權(quán)利要求3的化合物，其中Rw選自氫、鹵素、甲氧基、硝基、-NH2、國COOH、NHC(0)R13、-NHC(0)NHR13、-C(0)NHR13、-OR13、-C(0)NHCH3、-]\118(0)21113和畫8(0)2111113;其中1113選自苯基、歧溱基、吡咬基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異魂、唑基、喹喔啉基、噻吩基和瘞唑基；其中Ru任選被l至3個獨立地選自以下的基團取代甲基、甲氧基、叔丁基、環(huán)丙基、卣素、三氟甲基、二乙基-M、二曱基-氨基、苯甲基、哌^-氨基、吡咯烷基-曱氧基、乙基-P底嗓基-曱基、嗎啉代、曱基-派噪基、甲基-哌溱基-甲基、乙基-哌溱基、曱基-咪哇基、嗎啉代-甲基、吡咯烷基-哌"定基、哌P秦基-曱基、羥基-哌M、哌"秦基、乙基-P底"秦基、1-甲基-哌啶-4-基-氧基、哌咬基-氧基、P底^-氨基、二甲氨基-吡咯烷基、吡咯烷基-氧基、甲基-吡"秦基、吡漆基和羥乙基-哌"秦基。5、權(quán)利要求l的化合物，其選自3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-^[4-(2-曱基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基卜3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-U-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}_4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基>3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}_4_曱基-苯基)-4-(4-乙基-哌，秦-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，1\-{3-1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，1\國{3-[1-(6-#^-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基#^]-4-曱基-苯基}-4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3國[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲酰胺，3-[1-(6-#^-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-]\-[4-(4-乙基-哌"秦-1-基甲基)-3-三氟曱基-苯基-4-曱基-苯甲酰胺，(3，5-二甲氧基-苯基Hl-6-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-4-曱基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲酰胺，3-[1-(6-^-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-曱基-苯甲酸，3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基l-4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪哇-l-基)-5-三氟甲基-苯基-苯甲酰胺，N-(3-l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-4-曱基-苯基卜3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，{3-[1-(6-#^-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟曱基-苯甲酰胺，N3-[l-(6-t^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜4-甲基-苯-l，3-二胺，[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基卜3-嗎啉-4-基-5-三氟曱基-苯甲酰胺，N-(3-[l-(6-M-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基卜3-(4-乙基-旅嚷-l-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N誦(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基H-(4-乙基-哌唪-l-基甲基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，1^-{3-[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-苯基}-4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[1-(6-氨基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-^[4-(2-甲基-咪唑-l-基)-3-三氟甲基-苯基l-苯甲酰胺和2，5-二甲氧基-N-甲基-3-{1-[6-(4-嗎啉斗基-苯基絲)-嘧咬-4-基piH-苯并咪唑-2-基^lli4-苯甲酰胺，(l-嘧啶4-基-lH-苯并咪唑-:2-基)-鄰曱苯基-胺，N-4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基l-3-三氟甲基-苯甲酰胺，4-甲基-N3-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-苯-l，3-二胺，(4-叔丁基-苯基)-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(l-嘧咬-4-基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，(3，5-二氯-苯基)-(l-嗜啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-苯氧基-苯基)-(l-嗜咬4-基-lH-苯并咪唑-:2-基)-胺，[l-(6-tJ^嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-叔丁基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-(2-氯-6-曱基-苯基)-胺，[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-(3，5-二氯-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-(4-苯氧基-苯基)-胺，N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-哌嗪-l-基-5-三氟曱基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-N-H-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基卜5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-[4-(2-羥基-乙基)-哌噪-l-基]-N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基M)-苯基卜5-三氟曱基-苯甲酰胺，3-(4-甲基-咪唑-l-基)-N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基卜5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-(哌啶-4隱基氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(l-甲基-哌梵-4-基氧基)-N-[4-甲基-3-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基卜3-(哌啶-4-基M)-5-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-]\-[4-甲基-3-(l-嘧咬-4-基-lH-苯并咪唑-2-基M)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1^-4-甲基-3-(1-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-3-(吡咯烷-2-基氧基)-5-三氟曱基-苯曱酰胺，[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜(3-溴-2-曱基-苯基)-胺，l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(5-溴-2-曱基-苯基)-胺，[l-(6-g-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H2，5-二甲基-苯基)-胺，3國[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)畫lH畫苯并咪哇國2-基氨基I-2,5-二曱氧基曙N畫曱基畫苯曱酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基l-4-甲基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺，N-P-l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺，PH3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺，1^{3-[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-苯基}-3畫(4-曱基-派溱-l-基)-5-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基!-3-(4國乙基-派噪-l-基)-5-三氟曱基-苯曱酰胺，N-(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基卜3-氯-4-(4-乙基-哌嗓-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-(3-l-(6-氯-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基l-4-曱基-苯基卜3-三氟曱基-苯甲酰胺，^{4-甲基-3-[1-(111-吡唑并[3，4-司嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-甲酸，(3-[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基1-4-甲基-苯基}-酰胺，5一又丁基-2-甲基-211-吡唑-3-甲酸，(3-[l-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基M斗曱基-苯基}-酰胺，5國環(huán)丙基陽2H-吡唑-3-甲酸，(3-[l國(6國氨基-嗜啶-4-基)曙lH畫苯并咪唑畫2國基氨基-4-甲基-苯基卜酰胺，1-叔丁基-5-(4-曱基-派噪-l-基甲基)-lH-吡唑-3-甲酸，{3-[1-(6-氨基-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-曱基-苯基)-酰胺，N-{3-[l-(6-曱氧基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-(l-[6-(2-二曱氨基-乙氧基)-嘧咬-4-基]-lH-苯并咪唑-2-基氨基卜4誦曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-l-(6-氯-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基-胺，2-4-(6-{6-[2-(2-氯-6-曱基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基-嘧啶-4-基氨基}-2-曱基-嘧咬-4-基)-P底"秦-l-基卜乙醇，(2-氯-6-甲基-苯基)-[l-(6-嗎啉-4-基-嘧吱-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基I-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(嗎啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-曱基-苯基)-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基1-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(l-[6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2畫氯-6-曱基-苯基Hl-[6-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-嗜啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-甲基-苯基Hl-[6-(4-N，N-二乙M丁絲)-嘧咬-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-5-甲氧基-苯基Hl-[6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-曱基-苯基)-{1-6-(4-N，N-二乙氨基丁氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-{1-[6-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基卜嗜啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-6-甲基-苯基)-(1-{6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙基)-吡啶-2-基氨基卜嘧啶國4曙基卜lH-苯并咪唑畫2國基)國胺，N-(4-甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺，^(3-{1-[6-(2-羥基-乙氨基)-嘧咬-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-U-[6-(2-羥基-乙氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(1-曱基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-U-[6-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基M卜苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基)-嘧啶-4-基1-111-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-{1-[6-(4-甲基-旅。秦-l-基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-U-[6-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基#^}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(4-甲基-3-(l-[6-(2-吡咯烷-l-基-乙氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2畫基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氨基卜嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基l-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N畫4-甲基-3-(l-(6-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基#^)-苯基1-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧咬-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺N-(3-卩-[6-(2-二乙氨基-乙氨基)-嘧咬-4-基HH-苯并咪唑-2-基氨基卜4-甲基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N隱[4-甲基-3-(l-(6-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基HH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基I-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-(l-《6-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基VlH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟曱基-苯甲酰胺，N-3-(l-(6-[(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-4-曱基-苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[3-(l-(6-(l-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-4-曱基-苯基]-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N畫[3-(l-(6-[4-(2-羥基-乙基)-哌喚-l-基氨基-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基#^)-4-曱基-苯基l-3-三氟甲基-苯曱酰胺，^(4-甲基-3-{1-16-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基-111-苯并咪唑-2-基氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基-嘧啶-4-基卜2-甲基一N'-(2-嗎啉-4-基-乙基)-嗜咬-4，6-二胺，N-(6-[2-(2-氯-6-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基-嘧啶-4-基卜5-甲基-]^'-(2-嗎琳-4-基-乙基)-嘧咬-4，6-二胺，[1-(6-#^-嘧咬-4-基)-111-苯并咪唑-2-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺，[l-(6-M-嘧淀-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H2，4，6-三曱基-苯基)-胺，[l-(6-t^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-溴-2，6-二曱基-苯基)-胺，[l-(6-^J^-嘧咬-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H2-溴-4，6-二甲基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H4-溴-2-氯-6-甲基-苯基)-胺，[l-(6-氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基H3-溴-2，4,6-三甲基-苯基)-胺，2-(4-{6-[6-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-嘧啶-4-基氨基-2-甲基-嗜啶-4-基}-哌溱-l曙基)畫乙醇，2-[4-(6-{6-[2-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-l-基-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嚷-1-基-乙醇，2-[4-(6-{6-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧咬-4-基)-哌噪-1-基-乙醇，2-[4-(2-甲基-6-{6-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基卜嘧啶-4-基絲}-嘧啶-4-基)-派溱-1-基卜乙醇，2_[4-(6-{6-[2-(3-氯-2，6-二曱基-苯基氨基)-苯并咪唑-1-基-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-嘧咬-4-基)-哌噪-1-基-乙醇，N-(3-(3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基l-3H-咪唑并[4，5-bl吡啶-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-U-[6-(l-羥曱基-2-曱基-丙基氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，N-(3-(l-[6-(2，3-二羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基l-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟曱基-苯甲酰胺，]^-(3-{1-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-嘧咬-4-基卜1&苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-笨甲酰胺，N-(4-曱基-3-{1-[6-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基絲}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，^(3-{1-[6-(4-氨基-環(huán)己基氨基)-嘧啶-4-基-1^苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺，3-(3-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-嘧咬-4-基-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基}_4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯曱酰胺，5-二甲基-211-吡唑-3-甲酸，4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2畫基^J0-苯基-酰胺，5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[4-甲基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基l-酰胺，2-叔丁基-N-[4-曱基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-笨并咪唑-2-基氨基)-苯基-異煙酰胺，5-甲基-異噁唑-3-甲酸，[4-曱基-3-(l-嘧啶-4-基-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基-酰胺，N-(3-(l-[6-(4-二甲氨基-丁基氨基)-嘧啶-4-基卜lH-苯并咪唑-2-基氨基}-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N國(3-[l-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-(3-l-(6-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-111-苯并咪唑-2-基氨基1-4-曱基-苯基}-3-三氟曱基-苯曱酰胺，N-[4-曱基-3-(1-{5-甲基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氨基l-嘧啶-4-基}-lH-苯并咪唑-2-基■ll&)-苯基-3-三氟甲基-苯曱酰胺，N-[4-甲基-3-(1-{5-甲基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-丙基氨基-嘧啶-4-基)-lH-苯并咪唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯曱酰胺，和N-(3-(l-[6-(4-二乙氨基-丁基氨基)-5-曱基-嘧啶-4-基]-111-苯并咪唑-2-基氨基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺。5.6、藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。7、治療其中激酶活性抑制可抑制或緩和激酶所介導(dǎo)疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的動物疾病的方法，該方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。8、權(quán)利要求7的方法，其中激酶選自Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c國Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKa、IKKP、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2卩、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。9、權(quán)利要求l的化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，其中在所述動物疾病中，以下激酶活性對疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)起作用Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c國Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKa、IKKp、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2p、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，尤其涉及以下激酶異?；罨募膊』蛘系KAlk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c-Src、c-Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF-IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkB和/或WNK3激酶。文檔編號C07D403/14GK101213192SQ200680024227公開日2008年7月2日申請日期2006年6月30日優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日發(fā)明者N·S·格雷,任平達,張國寶,沈臺輔,霞王申請人:Irm責(zé)任有限公司