專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的嘧啶基衍生物的制作方法作為蛋白激酶抑制劑的嘧啶基衍生物本發(fā)明涉及新的嘧啶基衍生物，涉及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶("PKs")是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶(Hunter,T.,細(xì)胞(Cdl)50(1987)823-829)。這種表面上簡(jiǎn)單的活性的結(jié)果是令人驚愕的；細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和增殖，即細(xì)胞生命的幾乎所有方面不管怎樣都依賴于PK活性。此外，異常的PK活性已經(jīng)與宿主的疾病相關(guān)，所述疾病涵蓋從相對(duì)沒(méi)有生命危險(xiǎn)的疾病如銀屑病到極其致命的疾病如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(腦癌)。PKs可以便利地分成兩類蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)。PTK活性的一個(gè)主要方面是它們涉及生長(zhǎng)因子受體。生長(zhǎng)因子受體是細(xì)胞-表面蛋白。當(dāng)被生長(zhǎng)因子配體結(jié)合時(shí)，生長(zhǎng)因子受體被轉(zhuǎn)化為活性形式，其與細(xì)胞膜內(nèi)表面上的蛋白相互作用。這導(dǎo)致所述受體和其它蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的磷酸化，和導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)各種各樣的胞質(zhì)信號(hào)分子形成復(fù)合物，其又影響許多細(xì)胞應(yīng)答，如細(xì)胞分裂(增殖)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、對(duì)胞外微環(huán)境的代謝作用的表達(dá)等。關(guān)于更完整的討論，參見(jiàn)Schlessinger,J.,和Ullrich，A.,神經(jīng)元(Neuron)，9(1992)383-391，其通過(guò)參考結(jié)合于此，包括任何附圖，相當(dāng)于在本文中完全闡述。具有PTK活性的生長(zhǎng)因子受體被稱為受體酪氨酸激酶("RTKs")。它們包括一大家族具有各種生物學(xué)活性的跨膜受體。目前，已經(jīng)鑒定了至少十九種(19)不同的RTKs亞家族。這些中的一個(gè)實(shí)例是稱為"HER"RTKs的亞家族，其包括EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)，HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)，HER3和HER4。這些RTKs由胞外糖基化配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)胞質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域組成，胞內(nèi)胞質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域可以磷酸化蛋白質(zhì)上的酪8氨酸殘基。另一個(gè)RTK亞家族被稱為血小板衍生生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")組，其包括PDGFRa、PDGFR(3、集落刺激因子1受體(CSF-1R)、c-kit和flt-3。這些受體由糖基化的胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，所述胞外結(jié)構(gòu)域由5個(gè)免疫球蛋白樣的環(huán)組成，其中所述酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激酶插入(inert)結(jié)構(gòu)域中斷。另一組是胎兒肝臟激酶("Flk")受體亞家族，其由于與PDGFR亞家族類似，有時(shí)被歸類為后組中。該組含有胞外免疫球蛋白環(huán)，由激酶插入結(jié)構(gòu)域受體/胎兒肝臟激酶-1(KDR/Flk-1)和fms-樣酪氨酸激酶1(Flt-1和Flt-4)組成。FLK-1的人類似物是含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體KDR，其也己知為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2或VEGFR-2，因?yàn)樗愿哂H和力結(jié)合VEGF。在對(duì)于VEGFR確定的VEGFR-l(Flt-l);VEGRF-2(Flk-l或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)三種PTK(蛋白質(zhì)酪氨酸激酶)受體中，VEGFR-2是特別感興趣的。血管發(fā)生的過(guò)程是新的血管，一般是毛細(xì)管，從預(yù)先存在的脈管系統(tǒng)的形成。血管發(fā)生定義為包括(i)內(nèi)皮細(xì)胞的激活；(ii)增加的脈管滲透性；(iii)隨后的基膜溶解和血漿組分的溢出，導(dǎo)致臨時(shí)血纖蛋白凝膠細(xì)胞外基質(zhì)的形成；(iv)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和固定化；(v)固定化的內(nèi)皮細(xì)胞重構(gòu)以形成功能毛細(xì)管；(vi)毛細(xì)管環(huán)形成；和/或(vii)基膜沉積和血管周圍細(xì)胞募集到新形成的脈管。正常血管發(fā)生是在組織生長(zhǎng)期間激活的，從胚胎發(fā)育到成熟，然后在成年期期間進(jìn)入相對(duì)靜止的時(shí)期。正常血管發(fā)生也在傷口愈合期間和在雌性生殖周期的某些階段激活。不合適的或病理性的血管發(fā)生已經(jīng)與數(shù)個(gè)疾病狀態(tài)有關(guān)，所述疾病狀態(tài)包括多種視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)病理學(xué)疾病如中風(fēng)，阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，局部缺血疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；慢性炎性病癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和癌癥。例如，疾病狀態(tài)中的血管發(fā)生的作用論述在Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci(藥理學(xué)趨勢(shì)).16(1995)57-66;Folkman,J.，NatureMedicine(天然藥物)1(1995)27-31，和Greenberg,D.A.，等，Nature(自然)438(2005)954-959中。己經(jīng)提出，多種受體類型的酪氨酸激酶，以及與它們結(jié)合的生長(zhǎng)因子，在血管發(fā)生中起作用，但是一些可以間接地促進(jìn)血管發(fā)生(Mustonen，T.，等，J.CdlBiol.(細(xì)胞生物學(xué)雜志)129(1995)895-898)。這些受體類型的酪氨酸激酶之一是胎兒肝臟激酶1，也稱為FLK-1。FLK-1的人類似物是含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體KDR，其亦稱血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2或VEGFR-2，因?yàn)樗愿哂H和力結(jié)合VEGF。最后，該受體的鼠科形式也被稱為NYK(Oelrichs，R.B.,等，Oncogene(致癌基因)8(1993)11-15)。VEGF和KDR是配體-受體對(duì)，其在血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及血管形成和萌發(fā)(分別稱為血管發(fā)生和血管生成)中起重要作用。血管生成的特點(diǎn)在于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的過(guò)量活性。VEGF實(shí)際上由一個(gè)配體家族組成(Klagsbrun,M.等，Cytokine&GrowthFactorReviews(細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子綜述)7(1996)259-270)。VEGF結(jié)合高親和性跨膜酪氨酸激酶受體KDR和相關(guān)的fins-樣酪氨酸激酶-l，亦稱為Flt-1或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體l(VEGFR-1)。細(xì)胞培養(yǎng)和基因敲除實(shí)驗(yàn)表明，每一個(gè)受體有助于血管生成的不同方面。KDR介導(dǎo)VEGF的促有絲分裂功能，而Flt-1似乎調(diào)節(jié)非-促有絲分裂功能，諸如與細(xì)胞黏附有關(guān)的那些。抑制KDR由此調(diào)節(jié)促有絲分裂的VEGF活性的水平。事實(shí)上，腫瘤生長(zhǎng)已經(jīng)顯示對(duì)于VEGF受體拮抗劑的抗血管生成作用是敏感的(Kim,K丄，等，Nature(自然)362(1993)841-844)。實(shí)體瘤(tumouts)因此可以用酪氨酸抑制劑處理，因?yàn)檫@些腫瘤依賴于血管生成以形成血管，這是支持它們的生長(zhǎng)所必需的。這些實(shí)體瘤包括單核細(xì)胞白血病，腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。另外的實(shí)例包括其中觀察到Raf-激活的致癌基因(例如，K-ms、erb-B)的過(guò)表達(dá)或激活的癌。這樣癌包括胰腺腺和乳腺癌。這些酪氨酸激酶的抑制劑因此適于預(yù)防和治療由這些酶類所引起的增殖性疾病。VEGF的血管生成活性不局限于腫瘤。VEGF解釋在數(shù)個(gè)疾病狀態(tài)中產(chǎn)生的血管生成活性，所述疾病狀態(tài)包括各種視網(wǎng)膜病變(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病中視網(wǎng)膜之中或附近)，神經(jīng)病理疾病如中風(fēng)，阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，局部缺血疾病；動(dòng)脈粥樣硬化；慢性炎性病癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)10炎，和癌癥。例如，疾病狀態(tài)中的血管發(fā)生作用論述在Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci(藥理學(xué)趨勢(shì)).16(1995)57-66;Folkman,J.,NatureMedicine(天然藥物)1(1995)27-31，和Greenberg,D.A,，等，Nature(自然)438(2005)954-959中。更完全的已知RTK亞家族的列表在Plowman,G.D.,等，DrugsNewsandPerspectives(藥物新聞和前景)7(1994)334-339中描述，其通過(guò)參考結(jié)合于此，包括任何附圖，相當(dāng)于在本文中完全闡述。除了RTKs以外，還存在完全細(xì)胞內(nèi)的PTKs家族，稱為"非受體酪氨酸激酶"或"胞質(zhì)酪氨酸激酶(CTK)"。在本文中將使用該較后的名稱，簡(jiǎn)稱為"CTK"。CTKs不含有胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域。目前，已經(jīng)鑒定了超過(guò)在ll個(gè)亞家族中的24種CTKs(Src,Frk,Btk，Csk,Abl,Zap70,Fes，F(xiàn)ak,Jak，LIMK和Ack)。Src亞家族似乎是迄今為止最大的CTKs組，并且包括Src，Yes，F(xiàn)yn,Lyn,Lck,Blk,Hck,Fgr和Yrk。另一個(gè)重要的CTKs組是Abl家族，包括Abl和Arg。關(guān)于CTKs的更詳細(xì)的討論，參見(jiàn)Bolen,J.B.,癌基因(Oncogene),8(1993)2025-2031，其通過(guò)參考結(jié)合于此，包括任何附圖，相當(dāng)于在本文中完全闡述。絲氨酸/蘇氨酸激酶，STKs，與CTKs類似，主要是胞內(nèi)的，但是存在一些STK類型的受體激酶。STKs是最常見(jiàn)的胞質(zhì)激酶；即在胞質(zhì)部分而不是胞質(zhì)細(xì)胞器和細(xì)胞骨架來(lái)發(fā)揮它們的功能的激酶。細(xì)胞溶膠是其中發(fā)生大部分細(xì)胞中間代謝和生物合成活動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域；例如，蛋白質(zhì)就是在細(xì)胞溶膠中在核糖體上合成的。STKs.包括CDk2,Raf，ZC激酶家族，NEK激酶家族，和BUB1。蛋白激酶和磷酸酶兩者的協(xié)同作用控制磷酸化水平并且，因此，控制特定的靶蛋白的活性。蛋白質(zhì)磷酸化的主要作用之一是在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，其中細(xì)胞外信號(hào)被放大并且由蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化事件的級(jí)聯(lián)傳播，例如在ras/raf途徑中。激活的Ras對(duì)于c-raf-l原癌基因是必需的，但是Ras激活Raf-l蛋白質(zhì)(Ser/Thr)激酶的生物化學(xué)步驟現(xiàn)在是充分表征的。已經(jīng)顯示，通過(guò)將去激活的抗體施用到raf激酶或通過(guò)共表達(dá)顯性失活mf激酶或顯性失活MEK-大鼠激酶的底物-，通過(guò)抑制大鼠激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)抑制活性ras的作用，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細(xì)胞回復(fù)至正常生長(zhǎng)表型，見(jiàn)Daum,G.,等，TrendsBiochem.Sci.(生物化學(xué)科學(xué)趨勢(shì))19(1994)474-480;Fridman,M.等，JBiol.Chem.(生物化學(xué)雜志)269(1994)30105-30108.Kolch，W.,等，Nature(自然)349(1991)426-428，和關(guān)于綜述，參見(jiàn)Weinstein-Oppenheimer,C.R.，等，Pharm.Therap.(藥物治療)88(2000)229-279。RTKs,CTKs和STKs已經(jīng)全部涉及宿主中的病原性病癥，值得注意地包括癌癥。其它已經(jīng)與PTKs相關(guān)的病原性病癥非限制性地包括銀屑病，肝硬化，糖尿病，血管發(fā)生，纖維化，再狹窄，眼病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病，免疫學(xué)病癥，如自身免疫病，心血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化和各種各樣的腎臟疾病。關(guān)于癌癥，提出來(lái)解釋過(guò)度的細(xì)胞增殖的兩種主要的假說(shuō)與己知是PK調(diào)節(jié)的功能相關(guān)，所述過(guò)度的細(xì)胞增殖驅(qū)動(dòng)腫瘤形成。即，已經(jīng)提出惡性細(xì)胞生長(zhǎng)由控制細(xì)胞分裂和/或分化的機(jī)制的故障所導(dǎo)致。已經(jīng)顯示，許多原癌基因的蛋白產(chǎn)物涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這些原癌基因的蛋白產(chǎn)物包括以上討論的胞外生長(zhǎng)因子，跨膜生長(zhǎng)因子PTK受體(RTKs)，胞質(zhì)PTKs(CTKs)和細(xì)胞溶膠STKs。鑒于PK-相關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)和廣泛多樣的人類疾病之間的明顯關(guān)聯(lián)，不奇怪的是大量的努力正被花費(fèi)在嘗試鑒定調(diào)節(jié)PK活性的方式。已經(jīng)進(jìn)行這些中的一些來(lái)鑒定用作PK抑制劑的小分子。WO2002/032872描述用作PK抑制劑的含氮芳族環(huán)化合物。WO2003/099771和WO2005/051366涉及可用于治療PK抑制劑依賴性疾病的二芳基脲衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的嘧啶基衍生物，12式I，其中R1是氫，鹵素，-CF3,-OCF3，垸基，烷氧基，-Si(CH3)3,-C廣Cr亞垸基-CN，-CN或-OCHF2;F"是氫，鹵氣-CF3，-OCF3,烷基，烷氧基或-CN;或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其是未取代的或被鹵素或垸基取代1至3次；X是氫，氟或氯；A是d-CV亞烷基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次；及其全部藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出作為蛋白激酶抑制劑的活性。許多疾病與蛋白激酶介導(dǎo)的事件引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病，癌癥，心血管疾病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默病或激素相關(guān)的疾病。因此，在藥物化學(xué)領(lǐng)域己經(jīng)有相當(dāng)大的努力致力于發(fā)現(xiàn)作為有效治療劑的蛋白激酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別顯示作為激酶抑制劑的活性，特別是作為KDR激酶抑制劑或Raf激酶抑制劑的活性，并且可以因此用于治療由所述激酶介導(dǎo)的疾病。KDR或Raf激酶抑制將抗血管生成的和/或抗增殖的效應(yīng)施加在腫瘤細(xì)胞系中。這顯示，.KDR和減Raf激酶抑制劑可以用于即過(guò)增殖性疾病諸如癌癥的治療，并且所述疾病特別是結(jié)腸真腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎臟或腎癌、白血病或淋巴瘤。進(jìn)一步已知KDR激酶涉及多種其它的疾病狀態(tài)。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步用作KDR激酶抑制劑，用于預(yù)防和治療例如其中血管生成是總體病理學(xué)的一部分的疾病，例如多種視網(wǎng)膜病變(例如在糖尿病性視網(wǎng)膜血管形成中)，神經(jīng)病理疾病如中風(fēng)，阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，局部缺血疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；慢性炎性病癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及多種形式的癌癥，因?yàn)橐阎[瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成(Fan,T.P.，等，TrendsinPharmacolSci.(藥理科學(xué)趨勢(shì))16(1995)57-66;Folkman，J"NatureMedicine(天然藥物)1(1995)27-31,禾QGreenberg，D.A.,等，Nature(自然)438(2005)954-959,Weidner,N.，等，N.Engl.J.Med.324(1991)1-8)。本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的互變異構(gòu)體，藥用鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，它們作為蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用，特別是作為KDR和/或Raf激酶抑制劑的應(yīng)用，上述化合物的制備，藥物或含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及上述化合物在治療、控制或預(yù)防疾病中的應(yīng)用，所述疾病特別是如上所述的疾病和病癥，如腫瘤或癌癥(例如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎臟或腎癌、白血病或淋巴瘤)，或在制備相應(yīng)的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述L定義如這里所用的術(shù)語(yǔ)"垸基"指的是飽和的直鏈或支鏈烴，其含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，諸如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，2-丁基，叔-丁基，正-戊基，正-己基。如這里所用的術(shù)語(yǔ)"垸氧基"指的是烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基如上所限定。如這里所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"指的是氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選氟或氯。如這里所用的術(shù)語(yǔ)"d-(V亞烷基"指的是飽和的直鏈的或支鏈的、優(yōu)選直鏈的烴，其含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選2至6個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選2至5個(gè)碳原子，諸如亞甲基，亞乙基，亞丙基(l,3-亞丙基)；四亞甲基(亞丁基)，亞戊基，甲基-亞甲基，乙基-亞甲基，甲基-亞乙基(1，2-亞丙基)，1,1-二甲基-亞乙基，1,2-二甲基-亞乙基，乙基-亞乙基，正-丙基-亞乙基，異丙基-亞乙基，叔-丁基-亞乙基，1-甲基-亞丙基，2-甲基-亞丙基，1-乙基-亞丙基，1-乙基-亞丙基，2-乙基-亞丙基等等，優(yōu)選亞乙基，亞丙基；四亞甲基，甲基-亞乙基，1,1-二甲基-亞乙基異丙基-亞乙基和叔-丁基-亞乙基。如這里所用的術(shù)語(yǔ)"被羥基取代1次或2次的d-C6-亞垸基"指的是被羥基取代1次或2次的如上所限定的d-C6-亞垸基，條件是，所述羥基(包括這些1或2個(gè)羥基和式I的羥基基團(tuán))不在相同碳原子上取代。這樣的被羥基取代1次或2次的d-C6-亞垸基的實(shí)例是例如羥基-亞乙基，羥基-亞丙基(l-羥基-l,3-亞丙基和2-羥基-l，3-亞丙基)，1,2-二羥基-亞丙基，1，2-二羥基-四亞甲基，2,3-二羥基-四亞甲基羥甲基-亞甲基，羥乙基-亞甲基，羥甲基-亞乙基，l-羥甲基-2-甲基-亞乙基，l-羥基-2-羥甲基-亞乙基，1-羥基-2-羥乙基-亞乙基，丙基-亞乙基，1-羥甲基-亞丙基，1,2-二羥甲基-亞丙基，l-羥基-2-羥甲基-亞丙基等，優(yōu)選羥甲基-亞乙基，l-羥甲基-2-甲基-亞乙基。如這里所用的術(shù)語(yǔ)"-CrCr亞垸基"指的是如上所限定的亞烷基，其含有1至4個(gè)碳原子。如這里所用，術(shù)語(yǔ)由W和R2連同它們連接的碳原子一起形成的"5-或6-元雜環(huán)"指的是飽和的或不飽和的具有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烴，其中1或2個(gè)環(huán)原子是由選自S、N或O，優(yōu)選選自N或O的雜原子替代的，并且其余的碳原子，在可能的情況下，是未取代的或被鹵素(優(yōu)選氟)或垸基取代1至3次的。這樣的由R'和W形成的"5-或6-元雜環(huán)"的實(shí)例包括吡咯烷，3，3-二甲基-吡咯烷，[1，4]二噁烷，[1，3]二氧戊環(huán)或2，2-二氟-[1,3]二氧戊環(huán)，其連同它們所稠合到的苯基部分一起形成2,3-二氫-lH-吲哚，2,3-二氫-lH-異吲哚，3，3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚，2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烯，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，或2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，優(yōu)選3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚和2,2-二氟-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯。如這里所用，"藥用載體"意欲包括與藥物給藥相容的任何和所有物質(zhì)，包括溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、和其它與藥物給藥相容的物質(zhì)和化合物。只要其不與活性化合物不相容，在本發(fā)明的組合物中考慮使用任何常規(guī)介質(zhì)或試劑。輔助性活性化合物也可以摻入到組合物中。用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)化合物的"治療有效量"指有效防止，減輕或緩和疾病的癥狀或延長(zhǎng)被治療的受試者的存活的化合物的量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。.根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬范圍內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式進(jìn)行確定。在每種具體情況中所述劑量根據(jù)個(gè)體的需要而調(diào)整，所述需要包括施用的具體的化合物，給藥途徑，治療的疾15病，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外施用于體重約為70Kg成人的情況中，約10mg到約10,000mg，優(yōu)選地約200mg到約1,000mg的每日劑量應(yīng)該是適合的，但是當(dāng)指示時(shí)，上限可以被超出。每日劑量可以作為單一劑量或分劑量施用，或?qū)τ谀c胃外施用，其可以作為連續(xù)輸注給藥。如這里所用，與質(zhì)譜測(cè)定法(MS)有關(guān)，術(shù)語(yǔ)"ESI+"指的是正電噴霧離子化模式，術(shù)語(yǔ)"ESI-"指的是負(fù)電噴霧離子化模式，術(shù)語(yǔ)"AP+"指的是正大氣壓離子化模式，并且術(shù)語(yǔ)"AP-"指的是負(fù)大氣壓離子化模式。2.詳述R1是氫，鹵氣-CF3,-OCF3,烷基，烷氧基，-Si(CH3)3,-C廣CV亞烷基-CN，-CN或-0CHF2，優(yōu)選氫，CF3,-OCF3,烷基，-Si(CH3)3，或-d-Cr亞烷基-CN。R"是氫，鹵氣-CF3,-OCF3，烷基烷氧基或-CN，優(yōu)選氫、鹵素或烷氧基?；騻溥x地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被鹵素或垸基取代1至3次，優(yōu)選選自3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚和2，2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯的雜環(huán)。X是氫，氟或氯；優(yōu)選氫或氟，更優(yōu)選氫。A是d-CV亞烷基，其是未取代的或被羥基取代l.次或2次，優(yōu)選1次；優(yōu)選d-CV亞烷基不是被羥基取代的。優(yōu)選地，^在苯環(huán)上的位置對(duì)于-^1-(:(0)->^-基團(tuán)而言是間位的。優(yōu)選地，-NH-A-OH在嘧啶環(huán)上的位置相對(duì)于-O-亞苯基-基團(tuán)是間位的，這意味著2-和6-位是優(yōu)選的(根據(jù)下列部分結(jié)構(gòu)中顯示的編號(hào))。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中W是氫，CF3,-OCF3,烷基，-Si(CH3)3,或-d-Cr亞垸基-CN;16W是氫，鹵素或烷氧基；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；X是氫，氟或氯；A是d-C6-亞垸基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次、優(yōu)選1次。例如，這樣的化合物可以選自由下列組成的組1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲；1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1隱[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R'是氫，-CF3,-OCF3，烷基，或-d-Cr亞烷基-CN;^是氫，鹵素或烷氧基；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氫，氟或氯；和A是d-C6-亞垸基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次，優(yōu)選1次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R'是氫，CF3,-OCF3，烷基，或-d-Cr亞烷基-CN;并且W是氫，鹵素或烷氧基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中Ri是氫，CF3，-OCF3或烷基；并且W是氫，鹵素或垸氧基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R'是氫，CF3，-OCF3或烷基；W是氫，鹵素或烷氧基；并且X是氟或氯。例如，這樣的化合物可以選自由下列組成的組1-{3-氯-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-氯-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R'是氫，CF3，-OCF3或烷基；W是氫，鹵素或烷氧基；和X是氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3,-OCF3或烷基；f是氫，鹵素或烷氧基；X是氫；和A是未取代的d-CV亞烷基。例如，這樣的化合物可以選自由下列組成的組1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1畫{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-服；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4_氯_3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-((11)-2-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3_{4_[2-((8)-1-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3,-OCF3或垸基；f是氫，鹵素或烷氧基；X是氫；并且A是d，CV亞烷基，其是用羥基取代1次或2次，優(yōu)選1次。例如，這樣的化合物可以選自由下列組成的組1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((lR,2R)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS，2S)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R1和W是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán),其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；20X是氫，氟或氯；并且A是d-C6-亞垸基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次，優(yōu)選1次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R1和W是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán),其是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氫；并且A是未取代的d-C6-亞垸基。例如，這樣的化合物可以選自由下列組成的組1-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)_啼啶_4-基氧基]-苯基}-脲；和1-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1樂(lè)吲哚-6-基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-b的化合物，H式I-b,其中R'是氫，-CF3,-OCF3，垸基，或-d-Cr亞烷基-CN;f是氫，鹵素或垸氧基；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次，X是氫，氟或氯；并且A是d-CV亞烷基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次，優(yōu)選1次。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-b的化合物，其中Ri是-CF3，-OCF3或烷基；并且W是氫，鹵素或垸氧基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I-a的化合物，其中R1是-CF3或-OCF3;R2是氫或鹵素；X是氫；并且A是未取代的CrCV亞垸基。例如，這樣的化合物可以是選自由下列組成的組1-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1_(4畫氯-3國(guó)三氟甲基-苯基)-3-{4-[6誦(2-羥基-乙基氨基)畫嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；和1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是用于制備式I的化合物的方法，其中將式IV的化合物，式IV，其中R、W和X具有對(duì)于式I給出的含義，與式IVa的化合物反應(yīng)，人H2N|Z、OH式IVa,其中A具有對(duì)于式I給出的含義，以得到式I的化合物，22式I，其中R1,R2，X和A具有對(duì)于式I給出的含義。作為本發(fā)明主題的式I的化合物或其藥用鹽可以通過(guò)已知適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備。這樣的方法，當(dāng)用于制備式I化合物或其藥用鹽時(shí)，是由下列典型方案1至3(和實(shí)施例)說(shuō)明的，其中，除非另外說(shuō)明，R、I^,X和A具有之前在本文中對(duì)于式I所給出的含義。必要的原材料或者是市場(chǎng)上可買到的，或者它們可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)步驟獲得。例如，這種原材料的制備描述在后附的實(shí)施例內(nèi)，或者描述在下面關(guān)于方案l所引用的文獻(xiàn)中。備選地，必要的原材料可以通過(guò)類似于舉例說(shuō)明的那些的步驟獲得，這些類似步驟在有機(jī)化學(xué)家普通技術(shù)范圍之內(nèi)。方案l:在方案1中，描述了用于制備式I化合物的優(yōu)選方法c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案l在方案1中，R1,R2,X和A具有以上對(duì)于式I給出的含義。在常規(guī)非質(zhì)子溶劑(典型地是THF或二氯甲垸)中將異氰酸酯II與氨基苯酚反應(yīng)，以提供酚IV。將4-氯-2-甲硫基-嘧啶或6-氯-4-甲硫基-嘧啶用IV的酚鹽的親核芳族取代可以在雙極的非質(zhì)子溶劑中由適合的堿輔助進(jìn)行。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件包括二甲基甲酰胺中的氫化鈉或者丙酮或2-丁酮中的碳酸鉀/碳酸銫。形成的脲V可以用本領(lǐng)域已知的方法氧化成砜VI。用于該轉(zhuǎn)化的典型試劑或者是有機(jī)過(guò)氧化物如3-氯-過(guò)苯甲酸或過(guò)氧化氫叔丁基，或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物如OxoneTM，過(guò)氧化氫。最優(yōu)選的氧化劑是3-氯-過(guò)苯甲酸。為了實(shí)現(xiàn)用適合的胺替代砜部分(步驟4)，在沒(méi)有在或在極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、THF中混合所述組分并在室溫?cái)嚢杌蚣訜帷Ｈ绻褂萌軇?，則THF是最優(yōu)選的一種。根據(jù)特定胺的反應(yīng)性，使用1當(dāng)量或過(guò)方案2:方案2顯示式I的化合物的備選路線，其從嘧啶部分開(kāi)始,方案2在方案2中,R1,R2,X和A具有以上對(duì)于式I所給出的含義。因此，用通式VII的對(duì)-硝基苯酚取代4-氯-2-甲硫基-嘧啶或6-氯-4-甲硫基-嘧啶。該方法在適合的堿如二甲基甲酰胺中的氫化鈉、或丙酮或2-丁酮中的碳酸鉀或碳酸銫存在下進(jìn)行。在步驟2中，將獲得的硝基化合步驟i》步驟3a、N_一Dl步驟3b24物VII用眾所周知的試劑如惰性溶劑中的復(fù)合金屬氫化物、堿金屬如鐵或鋅，在質(zhì)子條件下或通過(guò)氫化還原。優(yōu)選的方法是催化氫化，更優(yōu)選披鈀木炭上的氫化。獲得的苯胺IX向脲V的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)兩個(gè)不同步驟實(shí)現(xiàn)，或者如已經(jīng)在方案1中描述通過(guò)與通式II的異氰酸酯的反應(yīng)，或通過(guò)利用羰二咪唑(CDI)和通式X的苯胺。達(dá)到所需式I化合物的最后步驟已經(jīng)描述在方案1中。方案3:方案3描述通過(guò)早期引入嘧啶側(cè)鏈獲得式I化合物的另外路線。步驟5方案3在方案1中，R1，R2，X和A具有如上對(duì)于式I給定的意義并且R是氫或羥基保護(hù)基。2,4-二氯嘧啶或4,6-二氯嘧啶與氨基醇(或者過(guò)量使用或在堿諸如三乙胺存在下)的反應(yīng)提供式XI的嘧啶。步驟2,3，和4的反應(yīng)條件類似于方案2中對(duì)于相應(yīng)的轉(zhuǎn)化所說(shuō)明的那些。在R表示保護(hù)基的情況下，需要另外的去保護(hù)步驟以便獲得化合物I。典型保護(hù)基是甲硅垸基保護(hù)基，諸如叔_丁基_二甲基甲硅烷基，將其通過(guò)添加氟化物而除去(步驟5)。例如，其它適合的保護(hù)基是叔-丁氧羰基或其衍生物，將其通過(guò)添加強(qiáng)酸如三氟乙酸而除去(步驟5)。式I的化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心，并且于是可以以外消旋、對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在?？梢园凑展姆椒▽⑼庀锓蛛x成對(duì)映體。例如，通過(guò)與旋光酸反應(yīng)，可以由外消旋混合物形成可通過(guò)結(jié)晶分離的非對(duì)映體鹽，所述的旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，還可以通過(guò)使用可商購(gòu)的手性HPLC-相進(jìn)行的色譜法實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離。包含本發(fā)明的化合物或其藥用鹽和藥用載體的藥物組合物是本發(fā)明的一個(gè)目的，其制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將本發(fā)明的一種或多種化合物和/或藥用鹽，以及如果需要，一種或多種其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種藥用載體一起形成蓋侖制劑給藥形式。本發(fā)明的實(shí)施方案是含有一種或多種根據(jù)式I的化合物連同藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有一種或多種根據(jù)式I的化合物的藥物組合物，用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有一種或多種根據(jù)式I的化合物的藥物組合物，用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有一種或多種根據(jù)式I的化合物的藥物組合物，用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有作為有效成分的一種或多種式I化合物連同藥用載體的藥物組合物，用于治療結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、子宮頸癌、腎臟或腎癌，白血病或淋巴瘤。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有作為有效成分的一種或多種式I化合物連同藥用載體的藥物，用于治療其中血管發(fā)生是總病理學(xué)的一部分的疾病，例如炎癥，糖尿病性視網(wǎng)膜血管形成，以及多種形式的癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是含有作為有效成分的一種或多種式I化合物連同藥用載體的藥物組合物，其用于治療由KDR和/或Raf激酶的不合適的激活介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I化合物用于制備抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I化合物用于制備治療癌癥的相應(yīng)藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備治療由KDR的不合適的激活介導(dǎo)的疾病的相應(yīng)藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物用于制備治療由Raf激酶的不合適的激活介導(dǎo)的疾病的相應(yīng)藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物作為KDR抑制劑的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物作為Raf激酶抑制劑的用途。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物作為抗血管發(fā)生劑的用途。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物作為抗增殖劑的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種或多種式I化合物用于治療癌癥的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"指的是常規(guī)的酸加成鹽，其保持式I化合物的生物學(xué)效力和性能并且由適合的非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成，或者，如果式I化合物含有W中的堿性基團(tuán)，則由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成。堿加成鹽的實(shí)例包括從氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化季銨(諸如例如氫氧化四甲銨)衍生的，特別是從鈉衍生的那些。酸加成鹽的實(shí)例包括從無(wú)機(jī)酸衍生的那些和有機(jī)酸衍生的那些，所述無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸諸如對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸，等等。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)改性成鹽是藥物化學(xué)工作者眾所周知的技術(shù)，目的是為使化合物獲得改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。見(jiàn)，例如，在Stahl，PH.和Wermuth,G.,(編輯)，HandbookofPharmaceuticalSalts(藥物鹽手冊(cè))，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA),Ztirich,(2002)或Bastin,R丄等，OrganicProc.Res.Dev.(有機(jī)方法研究開(kāi)發(fā))4(2000)427-435。藥理學(xué)活性式I化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥理特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述化合物顯示抗增殖活性和抗血管生成活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防增殖性疾病諸如癌癥。本化合物作為抗增殖劑的活性是由下列生物學(xué)測(cè)定證明的HCT116細(xì)胞中的CellTiter-Gk)TM測(cè)定CellTiter-GloTM發(fā)光細(xì)胞存活測(cè)定(CellTiter-Gl()TMLuminescentCellViabilityAssay，Promega)是基于量化存在的ATP來(lái)測(cè)定培養(yǎng)物中的活細(xì)胞的數(shù)目的均相(homogeneous)方法，所述ATP表示代謝活性細(xì)胞的存在。將HCT116細(xì)胞(人結(jié)腸癌，ATCC-No.CCl-247)在含有GlutaMAXTMI(Invitrogen,目錄號(hào)61870-010)，5%胎牛血清(FCS,西格瑪目錄號(hào)F4135(FBS));100單位/ml青霉素/100嗎/ml鏈霉素(=Pen/Strep來(lái)自Invitrogen目錄號(hào)15140)的RPMI1640培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。對(duì)于測(cè)定，將細(xì)胞在相同的培養(yǎng)基中接種在384孔平板中，1000個(gè)細(xì)胞/孔。次日，將測(cè)試化合物以30nM-0.0015pM(10個(gè)濃度，1:3稀釋)的各種濃度加入。5天后，根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明書(Ceimter-Gk)TM發(fā)光細(xì)胞存活測(cè)定，來(lái)自Promega)進(jìn)行CellTiter-Gk)TM測(cè)定。簡(jiǎn)而言之將孔-平板平衡到室溫約30分鐘并且接著加入Ceimter-Gk)TM試劑。將內(nèi)容物小心混合15分鐘以誘導(dǎo)細(xì)胞裂解。45分鐘后，在Victor2(掃描多孔分光光度計(jì)，Wallac)中測(cè)量發(fā)光信號(hào)。詳述第一天-培養(yǎng)基含有GIutaMAXTMl(Invitrogen,目錄號(hào)61870),5%FCS(西格瑪目錄號(hào)F4135),Pen/Strep(Invitrogen,目錄號(hào)15140)的RPMI1640。-HCT116(ATCC-No.CC1-247):在384孔平板(Greiner781098,pClear-白色平板)中1000個(gè)細(xì)胞/60|il。-在接種后，在37。C，5。/。C02下溫育平板24小時(shí)第2天誘導(dǎo)(用化合物進(jìn)行處理，IO個(gè)濃度)為了獲得30終濃度作為最高濃度，將3,5^的10mM化合物貯存液直接加入163)il培養(yǎng)基。接著進(jìn)行下述稀釋方法的步驟e)。為了獲得次高到最低的濃度，根據(jù)如下所述的方法(a-e)進(jìn)行1:3稀釋梯級(jí)的系列稀釋a)對(duì)于次高濃度，將10pi的10mM化合物的貯存液加入20pl的二甲基亞砜(DMSO)b)在該DMSO稀釋行中稀釋8x1:3(總是10pl加至20jalDMSO)(得到9個(gè)孔，其濃度從3333，3jiM到0.51pM)c)稀釋每個(gè)濃度1:47,6(3,5pl化合物稀釋液加至163pi培養(yǎng)基中)d)將10pi各個(gè)濃度加入細(xì)胞平板中的60培養(yǎng)基在每個(gè)孔中得到DMSO的最終濃度0.3%并且得到從30到0.0015的10個(gè)終濃度的化合物-一式三份地測(cè)試每種化合物畫在37。C，5o/oC02溫育120小時(shí)(5天)分析-每孔加入30piCeimter-GloTM試劑-在室溫?fù)u動(dòng)15分鐘-在室溫另外溫育45分鐘，不搖動(dòng)測(cè)量-Victor2掃描多孔分光光度計(jì)(Wallac)，發(fā)光模式(每次讀數(shù)0.5秒，477nm)-使用非線性曲線擬合(XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司，Guilford，薩里，UK))測(cè)定IC50檢測(cè)到所有化合物均顯著抑制HCT116細(xì)胞生存力，如表1所述化合物所例舉。29結(jié)果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>本發(fā)明化合物作為抗血管發(fā)生劑的活性是由下列生物學(xué)測(cè)定證明的VEGF-誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞中的CellTiter-Gh)TM測(cè)定將HUVEC-c(人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，來(lái)自Promocell目錄號(hào)C-12200)細(xì)胞胰蛋白酶化，旋轉(zhuǎn)向下并且以1500個(gè)細(xì)胞/孔平板接種在384-孔板中的60pi內(nèi)皮基礎(chǔ)培養(yǎng)基(來(lái)自Promocell的EBM-2,目錄號(hào)C-22211)中，其含有0.5。/。胎牛血清(FCS，Sigma目錄號(hào)F4135(FBS))。將細(xì)胞在37。C溫育過(guò)夜，并且在第二天，將測(cè)試化合物(含有4.2。/。二甲亞砜(DMSO)的培養(yǎng)基中的貝亡存溶液140pmol/l)在10pmo1/1至0.5nmo1/1和0.3%DMSO的終濃度范圍內(nèi)添加在5)il培養(yǎng)基中。將化合物一式三份測(cè)試。在2小時(shí)以后，將5plVEGF(VEGF165，R&D系統(tǒng)(R&DSystems),目錄號(hào)293-VE-010,培養(yǎng)基中的貯存溶液280ng/ml)添加到終濃度為20ng/ml。將細(xì)胞在37°C在培養(yǎng)基中溫育72小時(shí)。使用CellTiter-Gk^發(fā)光細(xì)胞存活測(cè)定(來(lái)自Promega)，根據(jù)供應(yīng)商的指示將細(xì)胞數(shù)定量。該測(cè)定通過(guò)測(cè)量基于細(xì)胞ATP的量的發(fā)光信號(hào)來(lái)測(cè)量每孔的活細(xì)胞數(shù)量。使用非線性曲線擬合確定IC50(XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司，Guilford，薩里，UK))(也參見(jiàn)以上HCT116細(xì)胞中的CellTiter-GloW測(cè)定)。檢測(cè)到全部化合物顯著抑制HUVEC細(xì)胞生存力，這是由以下表l中所示的化合物舉例說(shuō)明的。結(jié)果表2實(shí)施例IC50HCT116[jiM10.06760.257280.0822，3,4,5，7,8,9，10,12,13,14，15,17，18,19,20,21,22，23,25,26,290.005-0.750可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物和它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物組合物的形式存在。所述藥物組合物可以口服施用，例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑或混懸劑的形式施用。然而，給藥也可以以直腸方式進(jìn)行，例如以栓劑形式，或以腸胃外形式進(jìn)行，例如以注射液形式進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)加工本發(fā)明的化合物和藥用無(wú)機(jī)或有機(jī)載體來(lái)獲得上述藥物組合物。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等作為片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊的所述載體。用于軟明膠膠囊的適合的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。但是取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常在軟明膠膠囊的情況中不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖槳的適合的載體是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓劑的適合的載體是例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等。此外，藥物組合物可以包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)。藥物組合物包含例如下列各項(xiàng)31a)片劑制劑(濕法制粒):<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備方法1.混合1，2,3和4項(xiàng)并且用純化水成粒。2.在50。C干燥所述顆粒。3.將所述顆粒通過(guò)適合的研磨設(shè)備。4.加入第5項(xiàng)并且混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上進(jìn)行壓縮。b)膠囊制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備方法1.在適合的混合器中混合項(xiàng)目1,2和3達(dá)30分鐘。2.加入項(xiàng)目4和5并且混合3分鐘。3.填充到適合的膠囊中。提供下列實(shí)施例以輔助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實(shí)范圍在后附的權(quán)利要求中限定。要理解的是，可以在闡述的方法中進(jìn)行改變，條件是不背離本發(fā)明的精神。實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)施例實(shí)施例l1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲i)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇將99.8g(0.670mol)2，4-二氯嘧啶，52.8g(0.703mol)3-氨基-丙-l-醇和135.6g(1.34mol)三乙胺的混合物在室溫下攪拌12h。將殘余物用500ml飽和碳酸鈉溶液和1000ml乙酸乙酯的混合物處理。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)以得到油，所述油在冰箱過(guò)夜凝固。將該物質(zhì)用200ml乙酸乙酯提取并蒸發(fā)含有2-異構(gòu)體的可溶級(jí)分(4-異構(gòu)體在乙酸乙酯中保持不可溶)。硅膠色譜法(乙酸乙酯)提供28.9g(23%)的3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-1-醇。MS:188.05(ESI+)'H-畫R(楊Hz,「DJDMSO):5=1.67(五重峰，2H,CH2-C1^國(guó)CH2)，3.30(m,2H，CJL-NH3.46(q,2H，CHrOH),4.44(t,1H，OH)，6.63(d，1H,5-H-嘧啶)，7.59(t，1H，NH),8.21(br,1H，6-H陽(yáng)嘧啶).ii)3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇將1.37g(54.3mmol)氫化鈉提供到7.19g(51,7mmo1)4-硝基苯酚在97mlDMF中的溶液。在室溫下將攪拌持續(xù)30min。添加9.70g(51.7mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并且將混合物加熱到140°C達(dá)15h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水吸收并用二氯甲垸提取。將有機(jī)相用碳酸鈉溶液提取，33干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的黃色油(Ug)溶解在10ml二氯甲烷中并通過(guò)硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化，以提供8.66g(58%)的3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇。MS:291.27(ESI+),289,2(ESI-)iii)3-[4-(4-氨基-苯氧萄-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇將173mlTHF和173ml甲醇的混合物中的8.66g(29.8mmol)3-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在3.46g的10%披鈀木炭上氫化8h。濾去催化劑并蒸發(fā)濾液。將獲得的油用少量THF處理并通過(guò)過(guò)濾除去沉淀。蒸發(fā)濾液得到油,將油通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到無(wú)色油形式的5.77g(74%)的3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:261,12(ESI+)'H-畫R師Hz,「D^lDMSO):5=1.61(五重峰，2H,CHrC^-CHz),3.21(br,2H，QL-NH)，3.44(q,2H，CH2-OH),4.39(br,1H,OH),5.00(s,2H，NH2),5.91(br，1H，5-H-嘧啶)，6.58(2H,d,Ar-NH2),6.80(d,2H,Ar-NH2),6.98(br，1H,CH2NH),8.06(br,d,1H，6匿H-嘧啶).iv)1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-脲將205.6mg(1.268mmol)l，r-羰二咪唑(CDI)提供至U220.3mg(1.153mmol)的2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺在4.0ml二氯甲烷中的溶液。在攪拌2h以后，通過(guò)添加5mlTHF溶解形成的沉淀并且將混合物在室溫?cái)嚢?2h。添加6ml二氯甲烷中的300.0mg(1.153mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇的溶液，并且將混合物在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且在硅膠上用色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌并溶解在熱乙醇中并蒸發(fā)。在用少量乙醇處理以后，通過(guò)過(guò)濾分離所述沉淀并干燥。收率172mg(31Q/。)的標(biāo)題化合物。墜478.41(ESI+)，476.54(ESI-)!H-NMR(400Hz,IX)^IDMSO):5=1.59(五重峰，2H,CHrCJ^-CHz),343.21(br，2H，C壓-NH)，3.39(br，2H，CH2曙OH),3.98(s,3H，OCH3),4.37(br,1H，OH),6.05(br,1H,5-H隱嘧啶)，7.00(br，1H,CH2,，7,10(d,2H,3-H/5-H-Ar畫NH)，7.21(d,1H,3-H-ArCF3)，7.32(d,1H,4-H-ArCF3)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽(yáng)Ar隱NH),8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，8.49(s,1H，脲隱NH)，8.55(s,1H,6-H-ArCF3),8.49(s,1H，脲-NH)。實(shí)施例21-{4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲氧基苯基)畫脲將149mg(0.92mmol)l,l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的148mg(0.838mmo1)3-三氟甲氧基苯胺的溶液并攪拌12h。添加6ml二氯甲烷中的218mg(0.838mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇的溶液，并且將混合物在室溫?cái)嚢?2h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且在硅膠上用色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用二氯甲烷洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率140mg(36M)的標(biāo)題化合物。MS:464.47(ESI+)，462.62(ESI曙).'H-畫R(400Hz,「D^IDMSO):5=1.59(五重峰，2H，CH2-C逸-CH2)，3.22(br，2H,CHrNH),3.40(br,2H,CHi-OH)，4.37(br，1H,OH),6.06(br,1H，5-H-嘧啶)，6.94(d,1H,ArOCF3),7.02(br，1H,CH週),7.10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.30(d，1H，ArOCF》，7.40(t,1H，5-H-ArOCF3),7.48(d,2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.69(s,1H,2-H-ArOCF3)，8.12(d,1H,6-H畫嘧啶)，8.81(s,1H,脲-NH),9.00(s,1H,脲-NH).實(shí)施例31-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)畫脲將180mg(1.11mmol)l,l'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的179mg(1.01mmol)3-三氟甲氧基苯胺的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6.0ml二氯甲垸中的263mg(1.01mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且在室溫將混合物攪拌12h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液并且在硅膠上用色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用二氯甲烷洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率160mg(34。/。)的標(biāo)題化合物。Mil464,47(ESI+),462.47(ESI-).!H-麗R(400Hz,「DdlDMSO):S=1.59(五重峰，2H,CHrC^-O^),3.22(br，2H,CH2-NH),3.38(br，2H,CH2-OH)，4.37(br,1H,OH)，6.06(br,1H，5-H-嘧啶)，7.01(br，1H，CH2,，7.11(d,2H，3畫H/5-H-Ar-NH),7.28(d,2H,ArOCF3),7.48(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.56(d，2H,ArOCF3),8.12(d，1H,6誦H-嘧啶)，8.76(s,1H,脲-NH)，8.87(s，1H,脲誦NH).實(shí)施例41-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲將172mg(1.06mmol)l,l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的144mg(0.964mmol)3-叔-丁基苯胺的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6.0ml二氯甲烷中的263mg(0.964mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且在室溫將混合物攪拌12h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液并且在硅膠上用色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率170mg(41%)的標(biāo)題化合物。歐436.1(ESI+)，434.07(ESI-).'H-NMR(400Hz,「D^1DMS0):S=1.26(s，9H,f-Bu),1.59(五重峰，2H,CH2-CHrCH2),3,2(br，2H,Qfc-NH),3.39(br，2H,QL-OH),4.37(br，1H:OH)，6.04(br，1H，5-H-嘧啶)，7.00(d,1H,A"-Bu)，7.04(br,1H,CH2NH),7.08(d，2H，3-H/5-H-Ar畫NH),7.20(t,1H,5-H-Ar小Bu),7.29(d，1H，Ar一Bu),7,46(s,1H,2-H-Ar小Bu),7.47(d,2H,2-H/6-H-Ar畫NH)，8.12(d,1H,6畫H-嘧啶)，8.64(s，1H,脲-NH),8.68(s，1H，脲-NH).36實(shí)施例51-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在0。C在10分鐘內(nèi)將3mlTHF中154mg(0.880mmol)異氰酸4-叔-丁基-苯酯的溶液提供到5mlTHF中的229mg(0.880mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在攪拌過(guò)夜以后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠上用色譜法(二氯甲垸/甲醇97:3)純化。將獲得的物質(zhì)用二氯甲垸洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率80mg(2ie/c0的標(biāo)題化合物。,436.41(ESI+)，434.35(ESI隱).，H-麗R,Hz,「D^!DMSO):S=1.26(s,9H,/畫Bu),1.59(五重峰，2H,CH2-CHrCH2),3.2(br，2H，CH2隱NH)，3.38(br，2H,C^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7,03(br，1H,CH2Ng),7.08(d,2H,3-H/5曙H-Ar-NH)，7.29(d，2H,Ar-f-Bu)，7.36(d，2H,Ar-f-Bu),7.47(d，2H，2掘陽(yáng)H畫Ar-NH),8.11(d,1H，6-H-嘧啶)，8.58(s,1H,脲-NH),8.68(s，1H,脲-NH).實(shí)施例61-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧錠-4-基氧萄-苯基}-脲在0°C在10分鐘內(nèi)將3mlTHF中159mg(1.033mmol)異氰酸4-氯苯酯的溶液提供到5mlTHF中的269mg(1.033mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在攪拌過(guò)夜以后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠上用色譜法(乙酸乙酯)純化。將獲得的物質(zhì)從9ml甲醇重結(jié)晶以提供69mg(16%)的標(biāo)題化合物。MS:414.3(ESI+)，412.23(ESI-).'H-NMR(400Hz,rDJDMSO):S=1.59(五重峰，2H，CHrCJ^-CI^),3.2(br,2H,Q^-NH),3.39(br，2H,Cj^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br,1H，5-H-嘧啶)，7.03(br，1H,CH2NH)，7.10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.33(d，2H,ArCl),7.48(m，4H,2-H/6-H-Ar-NH,ArCl),8.12(d，1H,6-H-嘧啶)，8.78(s,1H，脲-NH)，8.85(s,1H，脲-NH).實(shí)施例71-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲在0。C在10分鐘內(nèi)將3mlTHF中244mg(1.306mmol)異氰酸3-三氟甲酯的溶液提供到5mlTHF中的229mg(0.880mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在攪拌過(guò)夜以后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠上用色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌并通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率170mg(29。/。)的標(biāo)題化合物。MS:448.36(ESI+)，446.30(ESI隱).'H-畫R,Hz,rD^!DMSO):§=1.59(br，2H，CH2-賜-CH2)，3.21(br,2H,CEb-NH),3.39(br，2H,QL-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7.01(br，1H,CH2NH),7,10(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH)，7.31(d，1H,4-H-ArCF3)，7.51(d，2H，2掘-H-Ar-NH),7.51(t，1H,5-H-ArCF3)，7.59(d，1H，6-H-ArCF3),8.01(s,1H，2-H-ArCF3),8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，8.84(s，1H，脲畫NH),9.05(s，1H,脲隱NH).實(shí)施例81-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在0。C在10分鐘內(nèi)將3mlTHF中233mg(1.37mmol)異氰酸2隱氟-5-三氟甲酯的溶液提供到5mlTHF中的296mg(1.37mmol)3-[4-(4-氨基國(guó)苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液。在攪拌過(guò)夜以后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在硅膠上用色譜法(二氯甲垸/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌并通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率150mg(28。/。)的標(biāo)題化合物。MS:466.1(ESI+)，464.01(ESI-)iH-NMR(400Hz,「D^DMSO):5=1.59(五重峰，2H,CHrCI^-CH^,3.23(br,2H，CMi-NH)，3.39(br，2H，QJ2-OH)，4.37(br，1H，OH)，6.07(br，1H，5-H-嘧啶)，7.03(br，1H,CH2Ng)，7.12(d,2H，3陽(yáng)H/5-H-Ar-NH),7.40(m,1H,ArCF3),7.50(m,3H，2-H/6-H-Ar-NH,ArCF3),8.12(d，1H，6-H畫嘧啶)，8.62(d,1H,6-H-ArCF3),8.89(s,1H，脲-NH),9'23(s,1H，脲畫NH).實(shí)施例91-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在15分鐘內(nèi)將10mlTHF中494mg(2.23mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液提供到10mlTHF中的580mg(2.23mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇的溶液，并攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并通過(guò)HPLC/MS(Reprosill00C18,10pm，甲醇/水80:20)純化，以得到500mg油，通過(guò)將所述油用少量的乙醚處理而固化。將沉淀過(guò)濾并干燥以得到400mg的標(biāo)題化合物。歐482.19(ESI+),480.13(ESI畫).'H-NMR(楊Hz,「DflDMSO):5=1.60(五重峰，2H,CHrCH^-CH^),3.22(br,2H,ClirNH)，3.39(br，2H，C^-OH),4.35(br,1H,OH),6.05(br,1H,5-H畫嘧啶)，7.00(br,1H,CH2NH)，7.10(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽(yáng)Ar-NH),7,60(d,1H，5-H-ArCF3)，7.65(d,1H,6-H-ArCF3),8.10(s,1H，2-H-ArCF3)，8.12(d,1H,6-H-嘧啶)，8.87(s,1H,脲-NH)，9.14(s,1H，脲-NH).實(shí)施例101-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲i)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶在0°C將5.19g95%氫化鈉(205mmol)提供到25.98g(187mmol)對(duì)-硝基苯酚的溶液并攪拌30分鐘。添加30.0g4-氯-2-甲硫基嘧啶并將混合物在80。C攪拌4h。在70°C攪拌12h以后，將反應(yīng)混合物傾入到水(1000ml)中，并將形成的沉淀用水洗滌并稀釋在乙酸乙酯中。在用1NHC1提取以后，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚洗滌并干燥以得到17.3g(94%)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶。MS:264.17(ESI+)39^-NMR"00Hz，「D^IDMSO):5=2.35(s,3H，SCH3)，6.95(d,1H，5-H-嘧啶)，7,56(d,2H,2-H/6-H-ArN02)，8.34(d,2H，3-H/5-H-ArN02)，8.59(d,1H,6-H-嘧啶)。ii)4-(2-甲硫基-嘧接-4-基氧基)-苯胺將120.0g(456mmol)2-甲硫基-4-(4-硝基苯氧基)-嘧啶，1200ml乙醇，1200mlTHF，和24.0g10%鈀/C的混合物在46毫巴氫氣壓力下在室溫氫化8h。將所述催化劑用過(guò)濾除去，用600ml乙醇然后是300mlTHF洗滌，并蒸發(fā)合并的濾液。將殘余物溶解在700ml乙酸乙酯和300mlTHF的混合物中。將溶液經(jīng)過(guò)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用250ml異己烷攪拌，分離沉淀并用400ml異己垸洗滌。在室溫在真空中干燥以提供102.5g(96%)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:234.2(ESI+)'H匿麗R師Hz,,DMSO):5=2.39(s，3H，SCH3)，5.10(s,2H，NH2)，6.58(d,1H,5-H-噴啶)，6.60(d，2H，2-H/6-H-ArNH2)，6.85(d，2H，3-H/5-H-ArNH2),8.42(d,1H,6畫H-嘧啶).iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0。C在45min內(nèi)將100mlTHF中的4.81g(21.7mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液逐滴添加到5.06g(21、7mmol)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用100ml二氯甲垸瀝濾。將沉淀分離并干燥以提供8.53g(86%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:455.47(ESI+),453.57(ESI-).iH-麗R(400Hz,,DMSO):5=2.37(s，3H,SCH3),6.73(d,1H，5-H-嘧啶)，7.17(d，2H，3隱H/5-H-Ar國(guó)NH)，7.54(d，2H，2-H/6-H-Ar-NH)，7.61(d,1H，5-H-ArCF3),7.65(s,1H，6-H-ArCF3),8.11(s，1H，2-H-ArCF3),8.48(d,1H,6-H-嘧啶)，8.94(s，1H，脲-NH)，9.19(s,1H，脲-NH).40iv)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲將7.42g(16.3mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在300ml乙酸乙酯和150ml二氯甲垸的混合物中。在-20。C逐滴添加80ml二氯甲烷中的5.92g77%3-氯-過(guò)苯甲酸的溶液。容許反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^(guò)夜。在用2M碳酸鈉溶液提取以后，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法(乙酸乙酯/n-庚烷2:1)純化以得到白色無(wú)定形固體形式的4.7g(59%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲。脆487.19(ESI+),485.13(ESI-).'H-畫R師Hz,「Df腿SO):5=3.29(s，3H,S02CH3),7.25(d，2H,3-H/5-H-Ar畫NH),7.34(d，1H，5-H-嘧啶)，7.58(d，2H,2-H/6國(guó)H-Ar-NH)，7.61(d，1H,5-H-ArCF3),7.66(s，1H，6-H-ArCF3),8.11(s，1H,2-H-ArCF3)，8.89(d,1H，6-H-嘧啶)，9.00(s,1H,脲-NH)，9.23(s,1H,脲-NH)。"1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲將216mg(0.444mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，87.0mg(0.976mmol)4-氨基-丁-l-醇和5mlTHF的混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇96:4)純化。收率127mg(58%)的標(biāo)題化合物。MS:496.34(ESI+)，494.29(ESI-).'H-畫R,Hz,,DMSO):5=1.38，1.45(m,4H，-Qj2-CHrCH2OH),3.18(br，2H,CH2匿NH)，3.37(m，2H,CJ^-OH),4.35(t,1H,OH)，6.05(br，1H，5-H陽(yáng)嘧啶)，7.1(br，1H,CH週)，7,10(d,2H,3-H/5-H畫Ar-NH)，7.49(d，2H，2畫H/6-H-Ar國(guó)NH)，7.61(d，1H,5-H-ArCF3)，7.65(d，1H，6-H-ArCF3),8.10(s,1H,2-H-ArCF3),8.11(br,1H，6-H-嘧啶)，8,89(s,1H,脲-NH)，9.17(s，1H,脲-NH).實(shí)施例11l-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲將144mg(0.296mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4畫基氧基)-苯基]-脲，40mg(0.65mmol)2-氨基乙醇和5mlTHF的混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用色譜法在二氧化硅上純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。獲得56mg(40%)的標(biāo)題化合物。MS:468.36(ESI+),466.3(ESI-).'H-畫R,Hz,rD^IDMSO):3=3.28(br，2H,CH2-NH)，3.43(m，2H,CH2畫OH)，4.57(t,1H,OH),6.08(br，1H，5-H-嘧啶)，6.95(br，1H,CH2NH),7.10(d，2H，3-H/5陽(yáng)H腸Ar-NH)，7.49(d,2H，2-H/6-H陽(yáng)Ar-NH),7.61(d,1H,5-H-ArCF3)，7.65(d，1H，6-H-ArCF3)，8.10(s,1H,2-H-ArCF3),8.11(d,1H，6畫H-嘧啶)，8.94(s，1H,脲-NH)，9.21(s，1H,脲-NH).實(shí)施例121-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-{4-[2-(3-羥基丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲如實(shí)施例10中所述，從l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和4-氨基-丁-2-醇(替代4-氨基-丁-l-醇)制備所述化合物。!H-畫R(400Hz,fD5lDMSO):S=1.02(br，3H,CH3),1.49(m,2H，國(guó)CH2-CHOH-)，3.22(br,2H，QL-NH),3.6(br，1H，OH),4.43(m，1H,CHOH)，6.06(br,1H，5-H陽(yáng)嘧啶)，7.0(br，1H,CH2NH),7.11(d，2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.50(d，2H，2-H/6-H-Ar-NH),7.61(d,1H,5-H-ArCF3),7.65(d,1H,6-H-ArCF3)，8.10(s,1H，2-H-ArCF3)，8.12(br,1H,6-H-嘧啶)，8.87(s，1H，脲-NH),9.13(s，1H，脲-NH)。實(shí)施例131-{4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-苯基-脲將283mg(1.75mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的42262mg(1.59mmol)3-三甲基硅烷基-苯胺(Kimes,A.S.,藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)35(1992)4683-4689)的溶液并攪拌12h。在30min內(nèi)添加6ml二氯甲烷中的413mg(1.59mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法(二氯甲垸/乙醇96:4)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率126mg的標(biāo)題化合物。MS:380.15(ESI+),378.13(ESI-).'H-麗R(400Hz,陶DMSO):S=1.59(br,2H,CH2-CHrCH2)，3.2(br,2H，CH2-NH)，3.39(br,2H，CHz-OH),4.37(br，1H，OH)，6,05(br,1H,5-H-嘧啶)，6.97(t,1H,4陽(yáng)H-Ph),7.02(br,1H,CH2NH)，7.09(d，2H,3匿H/5-H-Ar-NH)，7.28(t，2H，3畫H/5-H陽(yáng)Ph),7.46(t,4H,2畫H/6-H-Ph,2-H/6-H-Ar-NH)，8.12(d，1H,6-H-嘧啶)，8.67(s，1H，脲-NH),8.72(s，1H，脲-卿實(shí)施例141-{4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲將187mg(1.15mmol)l，l，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲垸中的182mg(1.10mmol)4-三甲基硅烷基-苯胺(Kimes,A.S.，J.Med.Chem.35，(1992)4683-4689)的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6ml二氯甲垸中的286mg(U0mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液并將混合物在室溫?cái)嚢?2h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且用硅膠上的色譜法(二氯甲烷/甲醇95:5)純化。將獲得的物質(zhì)用乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率90mg的標(biāo)題化合物。MS:452.63(ESI+).'H畫NMR,Hz,,DMSO):§=0.22(s，9H，CH3)，1.59(五重峰，2H,CH2-賜畫CH2),3.25(br,2H,CH2畫NH)，3.38(br,2H,Q^-OH),4.37(br,1H,OH)，6.05(br，1H,5-H-嘧啶)，7.03(br,1H,CH2NH)，7.08(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH)，7.44(m,6H，Ar-Si，2-H/6-H隱Ar-NH),8.13d,1H,6-H-嘧啶)，8.74,1H,脲-NH),8.76,1H,脲-NH).實(shí)施例151-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氯-4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲i)3-4-(2-氯-4-硝基-苯氧萄-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇將370mg(14.7mmol)氫化鈉提供到25mlDMF中的2.31g(13.3mmol)2-氯-4-硝基苯酚的溶液中。在室溫將攪拌進(jìn)行30分鐘。添加2.50g(13.3mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并將混合物加熱到140°C達(dá)24h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用水吸收并用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用碳酸鈉溶液提取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的物質(zhì)溶解在3ml二氯甲垸中并通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到2.92g(67%)3-[4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-1-醇.MS:325.37(ESI+),323.33(ESI).^-NMR,Hz,「Dg畫SO):3=1.60(br，2H，CHrCHrCH^,3.24(br，2H,CHrNH),3.39(br,2H，QirOH),4.37(br，1H，OH),6.34(d,1H，5-H扁嘧啶)，7.09(br，1H,NH)，7.67(d,1H，6-H-ArN02)，8.26(d,1H，6-H-嘧啶)，8.28(d,1H，5-H-ArN02),8.48(s，1H,3-H-ArN02)，ii)3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨萄-丙-l-醇將30ml乙酸乙酯混合物中的1.00g(3.08mmol)3-[4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-啼啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在硫酸鋇上的200mg鈀上氫化10h。濾去催化劑并蒸發(fā)濾液。將獲得的油溶解在乙酸乙酯中并通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯)以得到510mg(56。/。)的無(wú)色油形式的3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:295.18(ESI+)'H-NMR(400Hz,fD^IDMSO):5=1.58(m，2H,CH2-Ci^-CH2),3.22(br,2H,CH2-NH),3.38(q,2H，CHz-OH),4.37(br,1H，OH)，5.30(s，2H,NH2)，6.02(br,1H，5-H-嘧啶)，6.53(1H，d,5-H-Ar-NH2)，6.68(s，1H，3-H-Ar-NH2),6.93(d，1H,6-H-Ar-NH2)，7.0(br,1H,CH2NH)，8.10(br，d，1H,6-H-嘧啶).44iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氯-4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在10分鐘之內(nèi)將3mlTHF中的205mg(0.926mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液添加到3mlTHF中的273mg(0.926mmol)3-[4-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲垸/乙醇97:3)。將獲得的物質(zhì)用二氯甲垸攪拌。過(guò)濾沉淀并干燥以得到130mg的標(biāo)題化合物。墜515.87(ESI+),513.87卿-).'H畫畫R,Hz,,DMSO):S=1.58(br,2H，CHrCH^-CHJ,3.25(br，2H,CH2-NH)，3.35(br,2H,CJ^-OH),4.35(br,1H,OH),6.16(br,1H,5-H-嘧啶)，7.02(br,1H,CH2NH),7.26(d,1H,5-H-Ar隱NH)，7.37(d,1H，6誦H陽(yáng)Ar畫NH),7.62(d,1H,5-H-ArCF3),7.67(d,1H,6-H-ArCF3),7.79(s,1H,2-H-Ar隱NH),8.10(s，1H，2-H-ArCF3)，8.16(d，1H，6隱H隱嘧啶)，9.08(s,1H,脲-NH),9.26(s,1H,脲-NH).實(shí)施例161畫(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氯-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4畫基氧基-苯基}-脲i)4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶將160mg(6.34mmol)95%氫化鈉提供到15mlDMF中的1.00g(5.76mmol)3-氯-4-硝基苯酚的溶液。在室溫將攪拌持續(xù)30分鐘。添加925mg(5.76mmol)4-氯-2-甲硫基-嘧啶并將混合物加熱到80°C達(dá)16h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用水吸收并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用水提取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中并通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正-庚垸)以得到1.10g(64%)4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶。MS:325.37(ESI+)，323.33(ESI-)'H-NMR(400Hz,fD^IDMSO):S=2.37(s,3H,SCH3),6.96(d,1H，5-H畫嘧啶)，7.54(d，1H,6-H-ArN02),7.87(s，1H,2-H-ArN02)，8.21(d,1H,5-H-ArN02),8.59(d,1H,6-H-嘧啶).ii)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺將U0g(3.69mmol)2-甲硫基-4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-嘧啶，20ml乙醇，20mlTHF，和300mg鈀/BaS04的混合物在50毫巴氫氣壓力在室溫氫化8h。將催化劑用過(guò)濾除去，用20ml乙醇洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/異己烷2:7)以得到320mg(32。/。)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:268.33(ESI+)'H-麗R,Hz,「DJDMSO):5=2.38(s,3H，SCH3)，5.36(s,2H,NH2)，6.66(d，1H,5-H-噴啶)，6.83(d，1H,6-H-ArNH2),6.92(d，1H,5-H-ArNH2)，7.15(s,1H，3-H-ArNH2),8.45(d，1H，6-H隱嘧啶).iii)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0°C在5min之內(nèi)將3mlTHF中的281mg(1.27mmol)異氰酸4-氯-3-三氟甲基-苯酯的溶液逐滴添加到340mg(1.27mmol)2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/異己烷1:4)以得到162mg(26%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。墜488.88(ESI+).'H-麗R(400Hz,「D^腿SO):5=2.37(s,3H,SCH3)，6.81(d,1H,5-H-嘧啶)，7.24(d，1H,5-H-Ar-NH)，7.51(s,1H，3-H國(guó)Ar-NH),7.63(m,2H，5掘-H誦ArCF3),8.12(d，1H，2-H-ArCF3)，8.15(d,1H,6-H-Ar-NH),8,46(s，1H:脲-NH)，8.51(d,1H，6-H-嘧啶)，9.83(s，1H，脲-NH)。iv)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)曙苯基-脲將162mg(0.331mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在4ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷的混合物中。在-20。C逐滴添加10ml二氯甲烷/乙酸乙酯1:1混合物中的167mg(0.745mmol)77%3-氯-過(guò)苯甲酸的溶液。容許反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭?6拌過(guò)夜。在用2M碳酸鈉溶液提取以后，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯)以得到71mg(41%)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:520.92(ESI+).'H-麗R(400Hz，「DflDMSO):5=3.29(s,3H,S02CH3),),7.33(d,1H,5-H畫Ar-NH),7.43(d,1H,5-H-嘧啶)，7.63(m,2H，5-H/6-H-ArCF3)，7.89(s,1H:3陽(yáng)H-Ar-NH),8.12(d,1H,2-H-ArCF3),8.20(d,1H，6-H-Ar-NH),8.51(s，1H,脲-NH),8.92(d，1H,6-H-嘧啶)，9.87(s,1H，脲-NH)。v)l-(2-氯-4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基^3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲將71mg(0.145mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氯-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，23mg(0.30mmol)3-氨基-丙-l-醇和2mlTHF的混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用色譜法在二氧化硅上純化(二氛甲垸/乙醇96:4)。收率21mg(28。/。)的標(biāo)題化合物。MSl515.97(ESI+).!H-NMR(400Hz,rD^IDMSO):5=1.59(br，4H，-CH2-CH2-CH2OH),3.2(br,2H,QL-NH),3.38(br,2H，CH2陽(yáng)0H),4.37(br,1H，OH),6.15(br,1H,5-H-噴啶)，7.1(br，1H，CH2NH)，7.17(d,1H，5-H-Ar畫NH)，7.41(s,1H,3-H陽(yáng)Ar-NH)，7.63(m,2H,5-H/6-H-ArCF3)，8.08(d，1H，6-H-Ar-NH),8.11(d,1H，2-H-ArCF3),8.15(d，1H,6曙H-嘧啶)，8.45(s,1H,脲-NH),9.81(s,1H,脲-NH)。實(shí)施例171-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-脲i)3-4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇將358mg(14.2mmol)95%氫化鈉提供到25mlDMF中的2.12g(13.5mmol)2-氟-4-硝基苯酚的溶液中。在室溫將攪拌持續(xù)30分鐘。添加2.53g(13.5mmol)3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-丙-l-醇并將混合物加熱到140°C達(dá)24h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用水吸收并用二氯甲烷提取。將有機(jī)相用碳酸鈉溶液提取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/乙醇95:5)以得到2.92g(70%)淺黃色油形式的3-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:309.26(ESI+)，307.21(ESI-).'H-NMR,Hz,,DMSO):5=1.69(m,2H，CHrQ^-CHO,3.47(br,2H,CHrNH)，3.59(t,2H，CH2-OH)，5.11(br,1H,OH),6.30(d,1H,5-H-嘧啶)，7.26(s,1H，NH),7.39(t,1H，6-H-ArN02)，8.08(m,2H,3-H/5-H-ArN02)，8.20(d,1H，6-H-嘧啶).ii)3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基-丙-l-醇將50mlTH/甲醇1:1的混合物中的2.90g(9.41mmol)3-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液在500mg10%Pd/C上氫化10h。濾去催化劑并蒸發(fā)濾液。將獲得的油溶解在乙酸乙酯中并通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇94:6)以得到1.70g(65%)的3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇。MS:279.27(ESI+)'H-NMR(400Hz,『DflDMSO):5=1.58(br,2H,CHrQ^-CHa),3.22(br,2H，CHi-NH),3.38(br2H,QL-OH),4.37(br，1H,OH)，5.30(s，2H,NH2),6.07(br,1H,嘧啶)，6.36(1H，d,5-H-Ar-NH2),6.44(d，1H,3-H-Ar-NH2),6.91(d,1H，6-H-Ar-NH2)，6.98(br，1H，CH2NH),8.10(br，d，1H，嘧啶)。iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲在10分鐘內(nèi)將3mlTHF中的228mg(1.03mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液添加到5mlTHF中的286mg(1.03mmol)3-[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并且持續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲烷/乙醇97:3)。將獲得的物質(zhì)用二氯甲烷攪拌。將沉淀過(guò)濾并干燥以得到130mg的標(biāo)題化合物。墜500.41(ESI+)，498.37(ESI隱)。'H-麗R(400Hz,rD^IDMSO):5=1.58(br,2H，CH2-CHrCH2)，3.2(br,2H,CH2-NH)，3.3(br，2H,CH2-OH),4.36(br,1H，OH),6.19(br,1H,5-H-嘧啶)，7.01(br，1H,CH2NH)，7.23(m，2H,5-H/6畫H-Ar-NH),7.64(m3H，5-H/6-H-ArCF3，2-H陽(yáng)Ar陽(yáng)NH),8.10(s，1H,2-H-ArCF3)，8.15(br,1H,6-H-嘧啶)，9.09(s，1H,脲-NH),9.25(s，1H，脲-NH)。實(shí)施例181-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲i)4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶將173mg(6.85mmol)95%氫化鈉提供到10mlDMF中的979mg(6.23mmol)3-氟-4-硝基苯酚的溶液。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。添加1.00g(6.23mmol)4-氯-2-甲硫基-嘧啶并將混合物加熱到80°C達(dá)16h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用水吸收并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用水提取，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中并通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正-庚烷l:2)以得到570mg4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-2-甲硫基-嘧啶。歐282.24(ESI+).'H-麗R(400Hz,,DMSO):S=2.37(s，3H,SCH3),6.98(d,1H，5-H-嘧啶)，7.40(d,1H，6-H-ArN02)，7.71(d,1H,2-H-ArN02)，8.29(d，1H,5-H-ArN02),8.61(d,1H，6-H-嘧啶).ii)2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺將570mg(2.03mmol)2-甲硫基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-嘧啶，10ml乙醇，10mlTHF,禾B200mg10%鈀/C的混合物在50毫巴氫氣壓力下在室溫氫化8h。將催化劑用過(guò)濾除去，用10ml乙醇洗滌并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正-庚烷l:2)以得到200mg(39%)2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺。MS:252.16(ESI+).'H-畫R(楊Hz,「D^1DMS0):5=2.38(s，3H,SCH3)，5.14(s,2H,NH2),6.65(d,1H,5-H-嘧啶)，6.77(d，1H,5-H-ArNH2)，6.8l(t，1H，6-H-ArNH2),7.01(d,1H,3-H-ArNH2),8.45(d，1H,6-H-嘧啶).iii)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-脲在0°C在5分鐘內(nèi)將3mlTHF中的162mg(0.732mmol)4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液逐滴添加到184mg(0.732mmol)2-氟-4-(2-甲硫基_嘧啶_4-基氧基)-苯胺的溶液并在室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用10ml乙醚處理。分離沉淀得到140mg(40%)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。墜473.35(ESI+)，471.3l(ESI-).'H-畫R/400Hz,,DMSO):S=2.38(s，3H,SCH3),6.80(d,1H，5-H國(guó)噴啶)，7.08(d,1H,5-H-Ar畫NH)，7.33(s，1H，3-H-Ar-NH),7.63(m，2H,5-H/6-H-ArCF3),8.10(t，1H,6-H-Ar-NH)，8.12(s，1H，2-H-ArCF3),8.5l(d，1H,6-H-嘧啶)，8.73(s，1H，脲-NH),9.53(s,1H,脲-NH).iv)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲將133mg(0.281mmol)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲溶解在4ml乙酸乙酯和5ml二氯甲烷的混合物中。在-20。C逐滴添加10ml二氯甲烷/乙酸乙酯1:1中的139mg(0.619mmol)77%3-氯-過(guò)苯甲酸的溶液。容許反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^(guò)夜。在用2M碳酸鈉溶液提取以后，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。用乙酸乙酯處理殘余物并分離所述沉淀提供99mg(70%)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲。MS:505.44(ESI+),503.40(ESI-).v)1-{2-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲將98mg(0.194mmol)1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-氟-4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，32mg(0.43mmol)3-氨基-丙-l-醇和5mlTHF的50混合物在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用色譜法在二氧化硅上純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。收率20mg(21%)的標(biāo)題化合物。MS:500.42(ESI+)，498.38(ESI-).)H-NMR師Hz,,DMSO):5=1.59(br，2H,-CH2醫(yī)C逸-CH20H),3.28(br,2H,QL-NH),3.39(br,2H，CHz-OH),4.36(br,1H，OH)，6.13(br，1H,5-H-嘧啶)，7.01(d,1H，5-H-Ar-麗)，7.05(br,1H，CH2NH)，7.23(d，1H,3-H-Ar-NH)，7.62(s，2H，5-H/6-H-ArCF3)，8.02(m，1H，6-H-Ar-NH)，8.12(d,1H，2-H-ArCF3)，8.15(d，1H,6-H-嘧錠)，8.69(s，1H，脲陽(yáng)NH),9.51(s，1H,脲-NH).實(shí)施例191-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲i)[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基-(3-三甲基硅烷基氧基-丙萄-胺將1.99ml二氯甲烷中的(1.99mmol)的1M叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯在0°C添加到5ml二氯甲垸中的470mg(1.81mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇和256mg(2.53mmol)三乙胺的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h并用水提取。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將獲得的物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正-庚烷l:l)以得到520mg(77%)油狀[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-(3-三甲基硅烷基氧基-丙基)-胺。脆375.28(ESI+).'H誦NMR,Hz,「DyDMSO):§=0.00(s,6H，SiCH3),0.84(s,9H，CH3),1.64(五重峰，2H,CH2-CHrCH2)，3.20(br，2H，CHrNH),3.58(t,2H,CH2-OSi)，4.99(s，2H，NH2)，5.91(br，1H，嘧啶)，6.55(2H，d，Ar-NH2)，6.77(d，2H，Ar-NH2),6.96(br，1H,CH2NM)，8.05(br,d，1H，嘧啶).ii)l-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基J-脲將105mg(0.65mmol)1，1'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的115mg(0.59mmol)2-氯-5-(三氟甲基)苯胺的溶液。在室溫?cái)嚢?2h以后，在30分鐘內(nèi)添加6ml二氯甲烷中的220mg(0.59mmol)[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-(3-三甲基硅烷基氧基-丙基)-胺的溶液并將混合物在室溫?cái)嚢?天。將THF中的1.4ml1M氟化四丁基銨(1.4mmol)溶液提供到所述混合物并繼續(xù)攪拌12h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。收率6mg(2%)的標(biāo)題化合物。墜482.43(ESI+),480.45(ESI-)!H-麗R(400Hz,rD^薩SO):5=1.59(五重峰，2H，CHrCHrCH2)，3.21(br,2H，QL-NH),3.38(br，2H,CH2-OH)，4.37(br，1H,OH)，6.06(br,1H，5-H畫嘧啶)，7.05(br，1H，CH2NJ|)，7,12(d，2H，3-H/5-H陽(yáng)Ar-NH),7.37(d，1H，3-H-ArCF3)，7.5l(d，2H,2-H/6-H-Ar扁NH),7.72(d，1H,4-H-ArCF3),8.13(br,1H，6-H畫嘧啶)，8,62(s，1H,6-H-ArCF3)，8.64(s，1H，脲-NH),9.62(s，1H，脲-NH)。實(shí)施例201-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲i)4-氯-6-甲硫基-嘧啶在惰性氣體氣氛下向THF(55ml)中的4,6-二氯-嘧啶(10.0g，67mmol)的溶液添加硫代甲醇鈉(5.175g，74mmo1)。將反應(yīng)混合物在60°C攪拌過(guò)夜。在冷卻到室溫以后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水(各100ml)稀釋。除去有機(jī)相并用乙酸乙酯提取水相。.將合并的有機(jī)相洗滌并干燥，并且將溶劑蒸發(fā)以提供9.74g(90%)的淺黃色固體(含有約9%的原材料和約9%的4，6-二甲硫基-嘧啶)，其在不用進(jìn)一步純化的情況下使用。MS:160.76(AP+).'H-N證(400Hz,[D6]DMSO):5=2.57(s,3H，SCH3),7.68(s,1H，5-H-嘧啶)，8.79(s，1H，2-H-嘧啶).ii)4-甲硫基-6-(4-硝基-苯氧萄-嘧啶在0。C向DMF(36ml)中的4-硝基苯酚(8.04g,58mmol)的溶液添加氫化鈉(2.5g，63mmol,在礦物油中60%)并在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。添52加DMF(12ml)中4-氯-6-甲硫基-嘧啶(8.44g,52.5mmol)的溶液，并將反應(yīng)混合物密閉在反應(yīng)管中，并在微波中加熱到130。C達(dá)20分鐘。將反應(yīng)混合物吸收在乙酸乙酯和水中。將有機(jī)相洗漆干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)生6.08g(44%)的足夠純度的灰白色粉末。MS:263.55(AP+).H-畫R(400Hz,「D^IDMSO):S=2.58(s，3H,SCH3),7.20(s,1H,5-H-嘧啶)，7.51(d，2H,2-H/6-H-ArN02),8.33(d,2H,3-H/5-H-ArN02)，8.59(s，1H,2-H-嘧啶)。iii)4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺向乙醇/THF(25ml，l:l)中的4-甲硫基-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(0.5g，1.9mmol)的溶液添加催化劑(10%Pd/C，0.3g，0.28mmol)。在室溫將原材料在4巴氫化4h。濾去催化劑并除去溶劑。由于不穩(wěn)定性，在沒(méi)有任何進(jìn)一步純化的情況下將產(chǎn)物用于隨后的反應(yīng)。MS:233.73(AP+).'H-麗R(400Hz,,DMSO):3=2.51(s,3H,SCH3),5.11(s,2H,NH2),6.59(d,2H，2-H/6-H-ArNH2)，6.78(s，1H，5-H-嘧啶)，6.83(d，2H，3-H/5-H-ArNH2),8.51(s,1H，2畫H匿嘧啶).iv)1-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯萄-3-(3-三氟甲基苯基)-脲將THF(24ml)中的4-(6-甲硫基-嘧啶-4-塞氧基)-苯胺.(1.3g,5.5mmol)的溶液冷卻到0。C。添加THF(24ml)中的3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(790^U,5.5mmol)的溶液，并在室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并使用乙酸乙酯/庚烷洗脫劑(l:l)通過(guò)硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，以得到1.76g(75%)的白色粉末。MS:420.73(AP+)，418,78(AP-).'H-雨R(400Hz,「D^1DMS0):S=2.55(s,3H，SCH3),6.96(s,1H，5-H-嘧啶)，7.13(d,2H,3-H/5-H畫Ar-NH),7.31(d，1H，4-H-ArCF3),7.48-7.55(m，3H,2-H/6-H畫Ar-NH&5-H-ArCF3),7.59(d,1H，6-H-ArCF3),8,02(s，1H,2-H-ArCF3)，8.54(s,1H,2-H-嘧啶)，8.87(s,1H，脲-NH),9.06(s,1H，脲匿NH),v)l-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基l-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲向DMF(33ml)中的l-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(1.66g,3.95mmol)的溶液添加間-氯過(guò)苯甲酸(2.0g,11.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，洗滌，干燥并蒸發(fā)以得到1.85g(定量收率)的白色粉末。MS:452.84(AP+),450.86(AP-).,H-NMR師Hz,rD^IDMSO):S=3.36(s，3H,S02CH3),7.22(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH),7.32(d，1H，4-H-ArCF3),7.50誦7.61(m,5H,5-H-ArCF3,6-H-ArCF3，2-H/6-H-Ar-NH,5-H-嘧啶)，8.03(s,1H,2-H-ArCF3),8.94(s，1H,脲-NH),9.01(s,1H，2-H-啼啶)，9.10(s,1H,脲-NH).vi)1-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲將二氯甲垸(lml)和2-氨基乙醇(133jil，2.2mmol)中的l-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(100mg,0.22mmol)的溶液密封在反應(yīng)管中，并在110。C在微波中加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用制備HPLC純化以得到51mg(53%)的白色粉末。MS:433.89(AP+),431.99(AP-),'H-麗R(400Hz,,畫SO):3=3.30(m,2H,CHrNH),3.48(m,2H,CH2-OH),4.69(brs，1H,OH)，5.80(s,1H,5-H-嘧啶)，7.06(d,2H,3-H/5-H-Ar-NH),7.28-7.32(m,2H,4-H-ArCF3，NH國(guó)嘧啶)，7.48-7.54(m,3H,5-H-ArCF3，2畫H/6-H-Ar-NH)，7.59(d,1H,6-H-ArCF3),8.02(s,1H,2匿H隱嘧啶)，8.11(d，1H,2-H-ArCF3),8.96(s,1H,脲-NH),9.17(s,1H，脲誦NH).實(shí)施例211-{4-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲將二氯甲烷(lml)和2-氨基丙醇(168|il,2.2mmol)中的1-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(100mg,0.22mmol)的溶液密封在反應(yīng)管中，并在110。C在微波中加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用制備HPLC純化以得到55mg(55%)的白色粉末。MS:447.99(AP+)，445.95(AP-).!H國(guó)畫R,Hz,rD^lDMSO):3=1.64(m，2H,中間CH2),3.30(m，2H,CH2-NH),3.44(dt,2H,CH2-OH)，4.45(t,1H，OH),5.74(s，1H,5-H-嘧啶),7.07(d,2H，3-H/5-H畫Ar-NH),7,27-7.32(m,2H,4-H-ArCF3,NH陽(yáng)噴啶)，7.48-7.54(m，3H,5-H-ArCF3,2-H/6-H-Ar-NH)，7.59(d,1H,6-H-ArCF3)，8.01(s,1H,2-H-嘧啶)，8.11(d,1H,2-H-ArCF3),8.88(s，1H,脲陽(yáng)NH),9.08(s,1H，脲-NH).實(shí)施例221-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲i)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲硫基-嘧啶斗基氧基)-苯基卜脲將THF(24ml)中的4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(1.3g,5.5mmol)的溶液冷卻到0。C。逐滴添加THF(24ml)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯(1.22g,5.5mmol)的溶液，并在室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并使用乙酸乙酯/庚烷洗脫劑(l:l)通過(guò)硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，以得到1.78g(70%)的白色固體。MS:454.68(AP+),452.72(AP-).'H-NMR(400Hz,rD^DMSO):5=2.54(s，3H,SCH3),7.00(s,1H，5-H-嘧啶)，7.19(d，2H,3-H/5匿H-Ar-NH)，7.52(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3),8.11(s,1H,2-H-ArCF3)，8.53(s，1H，2畫H-嘧啶)，8.93(s,1H,脲-NH),9,18(s，1H,脲陽(yáng)NH).ii)l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯萄-脲向DMF(32ml)中的1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(1.7g，3.74mmol)的溶液添加間-氯過(guò)苯甲酸(1.94g,11.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，洗55滌，干燥并蒸發(fā)以得到1.93g(定量收率)的白色粉末。MS:486.78(AP+)，484.84(AP畫).'H-NMR(權(quán)Hz,rDfl函SO):5=3.36(s,3H，S02CH3),7.23(d，2H,3-H/5-H-Ar-NH)，7.56-7.68(m，5H，5-H-ArCF3，6-H-ArCF3，2-H/6-H-Ar-NH，5-H畫噴啶)，8.12(s，1H，2-H-ArCF3)，8.98(s，1H,脲畫NH)，9.00(s,1H,2誦H-嘧啶)，9.21(s,1H,脲-NH).iii)1-(4-氯畫3國(guó)三氟甲基陽(yáng)苯基)畫3-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4畫基氧基1-苯基}-脲將二氯甲垸(lml)和2-氨基乙醇(1242.0mmol)中的l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(100mg,0.2mmol)的溶液密封在反應(yīng)管中并在110。C在微波中加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用制備HPLC純化以得到50mg(52%)的白色粉末。MS:467.89(AP+),465.88(AP-).'H-NMR(400Hz,,畫SO):S=3.30(m,2H,CH2-NH)，3.48(m，2H,CH2-OH),4.69(brs,1H,OH),5.80(s，1H，5-H-嘧淀)，7.06(d，2H,3-H/5誦H陽(yáng)Ar-NH)，7.31(brs,1H，NH-嘧啶)，7.48(d,2H,2-H/6陽(yáng)H-Ar-NH),7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3)，8.11(m，2H,2-H-ArCF3&2-H-嘧啶)，8.98(s，1H,脲-NH)，9.26(s,1H,脲-NH).實(shí)施例231-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲將二氯甲垸(lml)和2-氨基丙醇(1562.0mmol)中的l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲(100mg,0.2mmol)的溶液密封在反應(yīng)管中并在110°C在微波中加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并用制備HPLC純化以得到35mg(36%)的白色粉末。MS:481.93(AP+).'H-NMR(400Hz,「Dgl函SO):5=1.64(m,2H,中間CH2)，3.30(m,2H:CH2-NH),3,48(dt,2H,CH2-OH),4.45(brs,1H，OH)，5.74(s，1H,5-H-嘧啶)，567.07(d，2H,3-H/5陽(yáng)H-Ar-NH),7.28(t,1H，NH-嘧啶)，7.49(d，2H，2-H/6匿H-Ar-NH),7.60-7.67(m,2H，5-H-ArCF3&6-H-ArCF3)，8.11(m，2H,2-H-ArCF3&2畫H-嘧啶)，8.97(s，1H,脲-NH),9.25(s，1H，脲-NH).實(shí)施例241-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲將188mg(1.16mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯己烷中的175mg(1.09mmol)4-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺(Hicks，T.A.,J.Med.Chem.22(1979)1460-1464)的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6ml二氯甲垸中的284mg(1.09mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室溫將混合物攪拌12h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法純化(乙酸乙酯)。將獲得的物質(zhì)用二氯甲烷保持過(guò)夜，過(guò)濾沉淀，用乙醚洗滌并干燥。收率180mg(37。/。)的標(biāo)題化合物。MS:447.58(ESI+).'H-畫R(400Hz,rDJDMSO):5=1.59(br,2H，CH2-賜-CH2),1.67(s,6H，CH3)，3.22(br，2H,Q^-NH),3.38(br,2H,CH2-0H)，4,37(br，1H，OH)，6.05(br,1H,5-H-嘧啶)，7.05(br，1H,CH2NH),7.09(d,2H，3-H/5-H-Ar-NH),7.41(d,2H，Ar畫C畫CN),7.49(m，4H,2掘-H隱Ar畫NH,Ar-C畫CN)，8.12(d,1H，6-H-嘧啶)，8.75(s,1H，脲-NH)，8.79(s，1H，脲-NH).實(shí)施例251-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基l-苯基J-脲將196mg(1.21mmol)1,1'-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的176mg(l.lOmmol)3-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6ml二氯甲烷中的286mg(1,10mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室溫將混合物攪拌12h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。將獲得的物質(zhì)用乙醚瀝濾，過(guò)濾并干燥。收率74mg(15。/。)的標(biāo)題化合物。MS:447.38(ESI+),445.32(ESI-).H-NMR(400Hz,,DMSO):S=1.59(br,2H，CH2-C逸-CH2)，1.68(s，6H,CH3),3.2(br，2H,C壓-NH),3.39(br,2H,CHz-OH)，4.38(br，1H，OH),6.06(br，1H，5-H-嘧接)，7.05(br,1H，CH2NH)，7.10(m,3H，3-H/5-H誦Ar-NH,4-H-Ar畫C-CN)，7.34(t，1H,5誦H-Ar-C-CN),7.42(d,1H,6-H-Ar-C-CN),7.48(d,2H，2-H/6-H畫Ar畫NH),7.66(s,1H，2-H-Ar-C-CN),8.12(d,1H,6-H畫嘧啶),8.72(s,1H，脲畫NH),8.84(s,1H,脲-NH).實(shí)施例261-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基卜脲將222mg(1.37mmol)1,1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的182mg(1.24mmol)2-(3-氨基-苯基)-丙腈的溶液并攪拌12h。在30分鐘內(nèi)添加6ml二氯甲垸中的324mg(1.24mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室溫將混合物攪拌12h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。將獲得的物質(zhì)用乙醚瀝濾，過(guò)濾并干燥。收率200mg(37。/。)的標(biāo)題化合物。M§!433.21(ESI+)，431.15(ESI-).'H畫畫R(400Hz,,DMSO):5=1,54(d,3H,CH3),1,59(br，2H,CH2-Q^-CH2),3.2(br,2H，Q^-NH),3.39(br,2H,C^-OH),4.28(q,1H，-Cg-CN),4.38(br,1H，OH)，6.06(br，1H，5-H-嘧啶),6.99(d，1H，4陽(yáng)H-Ar-C-CN),7.05(br，1H,CH2NH),7.09(d,3H,3-H/5匿H-Ar-NH)，7.32(t，1H:5畫H-Ar-C-CN),7.39(d,1H，6-H-Ar-C-CN),7.48(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH)，7.63(s,1H，2-H-Ar-C-CN),8,12(d，1H,6-H-嘧淀)，8.73(s,1H，脲-NH)，8.82(s，1H,脲-NH).實(shí)施例271畫{4-[2-(2國(guó)羥基-乙基氨基)-嘧啶-4畫基氧基1-苯基}國(guó)3畫(3-三氟甲基-苯基)-脲i)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲58在5-10°C在45分鐘內(nèi)將50ml二氯甲烷中的41.7g(219mmol)3-三氟甲基-苯基異氰酸酯的溶液逐滴添加到51.0g(219mmol)4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺的溶液并在5°C繼續(xù)攪拌5h。在4°C將反應(yīng)混合物在冷卻室中保持過(guò)夜。用冷過(guò)濾分離形成的沉淀并用40ml冰冷的二氯甲烷洗滌三次。在用多個(gè)部分的異己垸(總計(jì)250ml)另外洗滌以后，將產(chǎn)物在40。C真空干燥以得到73.4g(80%)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯萄-脲。,H-NMR,Hz,rD^l固SO):S=2.38(s，3H，SCH3),6.72(d，1H，5-H-嘧啶)，7.17(d,2H,3-H/5-H-Ar陽(yáng)NH),7.31(d,1H，4-H-ArCF3)，7.53(t,1H,5-H-ArCF3)，7.56(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.59(d,1H,6-H-ArCF3),8,02(d,1H，2-H-ArCF3)，8.48(d，1H,6-H-嘧啶)，8.89(s，1H，脲-NH),9.07(s，1H,脲-NH).ii)l-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲將73.0g(174mmol)l-[4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲提供到400ml乙酸乙酯。在-30。C在30分鐘內(nèi)逐滴添加300ml乙酸乙酯中的79.9g(347mmol)77%3-氯-過(guò)苯甲酸溶液。在沒(méi)有冷卻的情況下，將反應(yīng)混合物攪拌lh。在用150ml的2M碳酸鈉溶液提取三次并用150ml水提取一次以后，將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。在40°C將殘余物用80ml乙酸乙酯瀝濾3h。過(guò)濾沉淀并用4x40ml冰冷的乙酸乙酯洗滌。在40°C真空干燥以后，獲得51.8g(66%)3-(3-三氟甲基-苯基)小[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。'H-畫R(400Hz,,DMSO):S=3.29(s，3H，SOCH3)，7.27(d，2H,3匿H/5-H-Ar-NH)，7.31(d,1H,4-H-ArCF3),7.34(d,1H，5-H-嘧啶)，7.52(t，1H,5-H-ArCF3)，7.59(d,2H，2隱H/6隱H畫Ar-NH),7.60(d,1H，6-H-ArCF3)，8.03(d，1H,2-H-ArCF3)，8.88(d，1H,6-H-嘧啶)，8.94(s,1H，脲-NH)，9.09(s，1H，脲-NH).iii)1-{4-2-(2-羥基乙基氨萄-嘧啶-4-基氧基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲將1.13g(2.50mmol)3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，458mg(7.5mmol)2-氨基-乙醇和10ml乙酸乙酯的混合物在室溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用5ml水提取4次。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過(guò)溫和的溫?zé)?30°C)，將油質(zhì)殘余物溶解在5ml二氯甲烷中。在室溫?cái)嚢鑜h期間，發(fā)生結(jié)晶。離析沉淀，用3ml冰冷的二氯甲烷洗滌三次，并在50°C在真空中干燥。收率890mg(80。/0)的標(biāo)題化合物。MS:434.00(AP+),432.01(AP-).'H-NMR師Hz,,DMSO):S=3.30(br,2H，CHz-NH),3.44(br，2H,CH2-OH),4.58(br，1H,OH),6.09(br，1H,5-H-嘧啶)，6.94(br,1H，CH2NH)，7.10(d,2H，3隱H/5-H隱Ar-NH)，7.31(d,1H，4-H-ArCF3),7.5l(d，2H,2-H/6-H-Ar-NH),7.52(t，1H,5-H-ArCF3),7.59(d,1H,6-H-ArCF3)，8.02(s,1H,2-H-ArCF3)，8.13(d，1H，6陽(yáng)H-嘧啶)，8.87(s，1H，脲-NH),9.07(s,1H，脲-麗).實(shí)施例281-(2，2-二氟-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲將168mg(1.04mmo1)1，1，-羰二咪唑(CDI)提供到4.0ml二氯甲烷中的163mg(0.941mmol)2，2-二氟-5-氨基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯的溶液，并攪拌12h。添加6ml二氯甲烷中的245mg(0.941mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并在室溫將混合物攪拌12h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上用色譜法純化(二氯甲烷/乙醇96:4)。將獲得的物質(zhì)用二氯甲垸洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率126mg(29。/o)的標(biāo)題化合物。MS:460.1(AP+),458.05(AP-).'H-NMR(400Hz,「D^I畫SO):S=1.59(br,2H，012-賜-012)，3.23(br,2H,CH2-NH),3.40(br，2H,QL-OH),4.37(br,1H,OH),6,05(br，1H，5-H-嘧啶)，7.05(br,1H,CH週),7.09(d，2H,3-H/5-H-Ar畫NH)，7.10(d，1H,6-H-ArOCF2)，7.3l(d，1H,5-H-ArOCF2),7.47(d,2H,2掘-H-Ar陽(yáng)NH),7.66(s,601H,2-H-ArOCF2),8.12(d，1H，6匿H匪嘧啶)，8.77(s,1H,脲-NH),8.88(s,1H,脲-NH).實(shí)施例29l-(3，3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基)-3-(4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲i)6-(3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-吲哚-l-羧酸苯酯將278mg(1.71mmol)l,l'-羰二咪唑(CDI)提供到10mlTHF中的484mg(1.63mmol)6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氫』引哚-l-羧酸苯酯的溶液中。在15分鐘內(nèi)添力口10mlTHF中的425mg(1.63mmol)3-[4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙-l-醇的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?2h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且用硅膠上的色譜法純化(二氯甲烷/甲醇95:5)。將獲得的物質(zhì)用二氯甲垸/乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾分離沉淀并干燥。收率540mg(57%)的標(biāo)題化合物。,583.67(ESI+).ii)l-(3，3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基)-3-(4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧徒-4-基氧萄-苯基}-脲將540mg(927mmol)6-(3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-卩引哚-1-羧酸苯酯，20mlTHF和150mg10%Pd/C的混合物在大氣壓氫化10h。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化(二氯甲垸/甲醇95:5)并將獲得的物質(zhì)(400mg)用二氯甲垸攪拌lh，將沉淀用過(guò)濾分離并用二氯甲垸洗滌以得到150mg(36。/。)的標(biāo)題化合物。墜449.61(AP+),!H-NMR師Hz,「Dd畫SO):5=1.20(s,6H，CH3),1.60(br,2H,CH2-C逸-CH2)，3,16(s,2H，2-H』引哚)，3,23(br，2H，C^-NH),3.39(br,2H,CH2-0H)，4,37(br,1H,OH)，5.45(s，1H，NH』引哚)，6.05(br，1H，5-H畫嘧啶)，6.52(d,1H,5-H』引哚)，6.77(s,1H,7-H』引哚)6.84(d,1H，4匿H曙口引哚)，7.05(br，1H,CH2NH),7.07(d，2H，3-H/5-H-Ar曙NH)，7.45(d,2H,2畫H/6畫H-Ar-NH)，8.11(d，1H,6-H-嘧啶)，8.35(s，1H，脲-NH),8.57(s,1H,脲-NH).實(shí)施例30l-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-3-(4-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基1-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10，步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:482.1(ESI+).實(shí)施例31l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基卜脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:482.1(ESI+).實(shí)施例321-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:496.1(ESI+).實(shí)施例331-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:498.1(ESI+).實(shí)施例34l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-2-((S)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:510.1(ESI+).實(shí)施例35l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lR，2R)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨基)-嘧徒-4-基氧基1-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:512.1(ESI+).實(shí)施例36l-'(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-2-((R)-l-羥甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10，步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。63MS:524.1(ESI+).實(shí)施例37l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-l-羥甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:524.1(ESI+).實(shí)施例38l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS，2S)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨萄-嘧徒-4-基氧萄-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10，步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:512.1(ESI+).實(shí)施例39l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧萄-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:510.1(ESI+).實(shí)施例40l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((S)-2-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基I-苯基卜脲以類似于實(shí)施例10,步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:482.1(ESI+).實(shí)施例41l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基-苯基}-脲以類似于實(shí)施例10，步驟v)，隨后用反相HPLC純化，從1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-甲磺酰-噴啶-4-基氧基)-苯基]-脲和適合的胺開(kāi)始，制備標(biāo)題化合物。MS:482.1(ESI+).6權(quán)利要求1.根據(jù)式I的化合物，式I，其中R1是氫，鹵素，-CF3，-OCF3，烷基，烷氧基，-Si(CH3)3，-C1-C4-亞烷基-CN，-CN或-OCHF2；R2是氫，鹵素，-CF3，-OCF3，烷基，烷氧基或-CN；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被鹵素或烷基取代1至3次；X是氫，氟或氯；A是C1-C6-亞烷基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次；及其全部藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R'是氫，CF3，-OCF3,烷基，-Si(CH3)3,或-C廣Cr亞垸基-CN;W是氫，鹵素或垸氧基；或備選地R1和W是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其是未取代的或被氟或烷基取代1至2次；X是氫，氟或氯；A是d-C6-亞垸基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次。3.根據(jù)式I-a的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式I-a,其中R'是氫，-CF3,-OCF3,烷基，或-d-Cr亞垸基-CN;W是氫，鹵素或烷氧基；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被氟或垸基取代1至2次；X是氫，氟或氯；并且A是d-C6-亞垸基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次。4.根據(jù)式I的化合物，vv、0,v、n'h式I-b，其中R'是氫，-CF3，-OCF3，烷基，或-d-Cr亞垸基-CN;W是氫，鹵素或烷氧基；或備選地R1和R2是相鄰的并且與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被氟或烷基取代1至2次，X是氫，氟或氯；并且A是d-C6-亞烷基，其是未取代的或被羥基取代1次或2次。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項(xiàng)的化合物，其中R'是氫，CF3，-OCF3或垸基;并且W是氫，鹵素或垸氧基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自由下列組成的組1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨萄-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-三甲基硅垸基-苯基)-脲；1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；1-[3-(氰基-甲基-甲基)-苯基]-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1_{3-氯-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲；1_{2-氯-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-脲；1-(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3_{3-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4_氯_3-三氟甲基-苯基)-3-{2-氟-4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-叔-丁基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-蘋基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]畫苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(4-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.1_(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氧基〗-苯基}-脲；.1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.1-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯隱3-三氟甲基-苯基)隱3匿(4-[2-((R)-2隱羥基匿丙基氨基)-嘧啶-4畫基氧基]-苯基}-脲；.1一(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯萄-3-H-[2-((S)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羥甲基-2,2-二甲基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-H-[2-((S)-l-羥甲基-2，2-二甲基-丙基氨基)_嘧啶_4-基氧基]-苯基}-脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((R)-l-羥甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲；.1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧萄-苯基}-脲；.l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基KH4-[2-((lR,2R)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-[2-((lS,2S)-2-羥基-l-羥甲基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_脲；1-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)_嘧啶_4_基氧基]_苯基}_服；1-(3,3-二甲基-2，3-二氫-1//-吲哚-6-基)-3-{4-[2-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-脲；W4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶4-基氧基]-苯基卜3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1陽(yáng){4_[6_(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基畫苯基)-脲；1一(4_氯_3_三氟甲基_苯基)_3-{4-[6-(2-羥基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲；和1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-[6-(3-羥基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜脲。7.—種制備式I的化合物的方法，其中將式IV的化合物，式IV,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1,R2和X具有對(duì)于權(quán)利要求1中的式I給出的含義，與式IVa的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式IVa,其中A具有對(duì)于權(quán)利要求1中的式I給出的含義，以得到式I的化合物，式I,其中R1，R2,X和A具有對(duì)于權(quán)利要求1中的式I給出的含義。8.—種藥物組合物，所述藥物組合物含有作為有效成分的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至6的化合物以及藥用載體。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于治療癌癥。10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物用于治療癌癥的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明的目的是式I的化合物，它們的藥用鹽，對(duì)映異構(gòu)體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，包含它們的藥物和它們的制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D239/47GK101541766SQ200780044355公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者烏爾里克·里夫,伊雷妮·科爾姆,埃德加·福斯,斯特凡·韋甘德,沃爾夫?qū)ど豳M(fèi)爾,蓋伊·喬治,馬蒂亞斯·克爾納申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司