一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)及其制備方法、制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及晶型藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)及其 制備方法、制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼雙馬來酸鹽是一種口服藥物，是表皮生長因子受體（EGFR)和人表皮受 體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Ilb/III期隨機研宄表明，與安慰劑+最佳支持治 療相比，阿法替尼雙馬來酸鹽+最佳支持治療治療既往一二線化療及EGFR-TKI治療失敗的 非小細胞肺癌患者，未改善患者總生存，但顯著改善了無進展生存期，提高了 ORR和8周疾 病控制率。另一項研宄（LUX-LUNG2)結(jié)果顯示，伴有常見EGFR突變類型的大多數(shù)（61% ) 患者接受阿法替尼雙馬來酸鹽治療后，腫瘤顯著縮小，腫瘤進展時間較晚，生存期較長。這 些結(jié)果初步證實阿法替尼雙馬來酸鹽是比較有前途的靶向藥物。
[0003] 基于在臨床研宄的取得突破性療效結(jié)果，阿法替尼雙馬來酸鹽早前被納入美國食 品及藥物管理局（FDA)優(yōu)先審核流程。FDA優(yōu)先審核流程將為那些安全、有效、尚無滿意 的替代治療選擇、而且相較于目前上市的產(chǎn)品具有顯著改善優(yōu)勢的藥物提供快速審核的通 道，以加快提供突破性的藥物予有需要的患者。
[0004] 阿法替尼雙馬來酸鹽于2013年7月12日獲美國食品及藥物管理局（FDA)核準 上市，作為新型一線治療藥物，應(yīng)用于通過經(jīng)FDA批準的檢測方法檢出存在表皮生長因子 受體（EGFR)外顯子19缺失突變或外顯子21 (L858R)替代突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者。
[0005] 歐盟藥物管理機構(gòu)（European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核準"阿 法替尼雙馬來酸鹽"用于醫(yī)治因表皮生長因子受體（EGFR)突變的非小細胞肺癌（NSCLC)患 者。
[0006] 中國臺灣地區(qū)行政院衛(wèi)生署食品藥物管理局（TFDA)亦早于2013年5月17日搶 先核準阿法替尼雙馬來酸鹽藥物上市。
[0007] 阿法替尼雙馬來酸鹽亦被選作多種腫瘤類別研宄用途，現(xiàn)正進行頭頸癌等的晚期 臨床試驗。
[0008] 阿法替尼雙馬來酸鹽的結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0009]
[0010] 阿法替尼雙馬來酸鹽存在多晶型現(xiàn)象，多晶型現(xiàn)象是指同一化合物通過控制其不 同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的 現(xiàn)象，同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們在外 觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。多晶型現(xiàn)象直接影響藥物的制劑加工性能，并且 會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其 應(yīng)用。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。
[0011] 目前，阿法替尼雙馬來酸鹽已知存在多種晶型，專利W02012121764(A1)確定并表 征了阿法替尼雙馬來酸鹽晶型A和B ;專利W02013052157(A1)確定并表征了阿法替尼雙馬 來酸鹽C、D、E。但阿法替尼雙馬來酸鹽的無定型態(tài)還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)及其制備方法、制劑。 本發(fā)明提供的阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)是阿法替尼雙馬來酸鹽新的結(jié)晶形式，具有良 好的穩(wěn)定性和溶解性；該制備方法簡化了操作步驟，，有機殘留低，水分含量低，不需要特殊 設(shè)備，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0014] 本發(fā)明提供了一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)，該阿法替尼雙馬來酸鹽無定型 態(tài)的DSC圖譜在79~82°C有放熱峰。
[0015] 阿法替尼雙馬來酸鹽可以不同的物理形式存在，多晶型現(xiàn)象的特征常在于藥物能 以兩種或多種晶相存在，不同晶相晶格內(nèi)分子的排列和/或構(gòu)象不同。阿法替尼雙馬來酸 鹽的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致阿法替尼雙馬來酸鹽在外 觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異，這些特性直接影響其加工性能，并且會影響阿法 替尼雙馬來酸鹽的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進而影響到阿法替尼雙馬來酸鹽的質(zhì)量、 安全性、有效性及其應(yīng)用。阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)由無序排列的分子組成，沒有獨特 的晶格。無定型態(tài)一般比其他晶型更易溶解，導(dǎo)致更快的生物利用率。
[0016] XRPD圖中沒有峰或DSC圖中沒有吸熱熔融峰，可以表明無定形物的存在。
[0017] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的DSC圖譜在 80. 71°C有放熱峰。
[0018] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的IR圖譜在波數(shù) σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 為 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、1454、1394、1387、1355、 1340、1279、1261、1237、1211、1143、1109、1080、1064、1018、980、967、876、864、820、800、 778、689、671、660、565、542、519、508、484 和 445。
[0019] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的XRPD圖譜不含 有可辨認的衍射峰形，表明無定形物的存在。
[0020] 本發(fā)明還提供了一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的制備方法，將阿法替尼與馬 來酸鹽溶于有機溶劑，濃縮，干燥，即得；
[0021] 阿法替尼為阿法替尼溶劑結(jié)晶或阿法替尼無定型狀態(tài)；
[0022] 有機溶劑選自烴、醇、酯、醚、酮。
[0023] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，烴選自CV5的氯代烷烴。
[0024] 作為優(yōu)選，烴選自二氯甲烷或二氯戊烷。
[0025] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，醇選自CV4的醇。
[0026] 作為優(yōu)選，醇選自乙醇或異丁醇。
[0027] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，酯選自乙酸乙酯、甲酸乙酯或丙二酸二乙酯。
[0028] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，醚為四氫呋喃。
[0029] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，酮選自丙酮或丁酮。
[0030] 為了保證較快的有機溶劑蒸發(fā)速率和較低的有機溶劑殘留量，在本發(fā)明提供的另 一些實施例中，有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮。
[0031] 作為優(yōu)選，以g/mL計，阿法替尼與有機溶劑的質(zhì)量體積比為1 : 5~200。
[0032] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，以g/mL計，阿法替尼與有機溶劑的質(zhì)量體積比為 I : 10 ~150〇
[0033] 為了將有機溶劑從固體中除去，本發(fā)明提供的一些實施例中，對溶液加熱進行濃 縮，濃縮的溫度為20~80 °C。
[0034] 作為優(yōu)選，濃縮的溫度為35~70°C。
[0035] 優(yōu)選地，濃縮的溫度為40~60 °C時，濃縮效果較好。
[0036] 在減壓條件下，有機溶劑的蒸發(fā)速率相對于常壓條件下的蒸發(fā)速率高。為了保證 較高的蒸發(fā)速率，在本發(fā)明提供的一些實施例中，有機溶劑在減壓條件下進行濃縮。
[0037] 為了既保證無定型態(tài)的質(zhì)量，又保證較快的蒸發(fā)速率，在本發(fā)明提供的一些實施 例中，干燥的溫度為30~100°C。
[0038] 作為優(yōu)選，干燥的溫度為45~80°C。
[0039] 優(yōu)選地，干燥的溫度為50~70 °C時，干燥的效果較好。
[0040] 更優(yōu)選地，干燥的溫度為50~60 °C時，干燥的效果達到極佳。
[0041] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)在減壓條件下或真 空條件下進行干燥。
[0042] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，干燥的時間為2~12h。
[0043] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼與馬來酸的摩爾比為1:2。
[0044] 本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，由本發(fā)明提供的阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)和 藥學上可接受的輔料組成；
[0045] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，該阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的DSC圖譜在 79~82°C有放熱峰。
[0046] 在本發(fā)明提供的另一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的DSC圖譜在 80. 71°C有放熱峰。
[0047] 在本發(fā)明提供的一些實施例中，阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態(tài)的IR圖譜在波數(shù) σ ±2〇11-1 位置有峰，σ 為 3396、2895、2875、1685、1627、1577、1539、145