阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，該制備方法制備的阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊，輔料少，主料選用休止角確定的、具有一定比旋度的阿莫西林粉末和克拉維酸鉀粉末進(jìn)行藥劑的制備，并且在制備方法上采用提純克拉維酸鉀后進(jìn)行復(fù)方制劑的制備，能夠降低阿莫西林鈉克拉維酸鉀在生產(chǎn)貯存過程中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)含量，從而保證阿莫西林的穩(wěn)定性和藥效持久性。
【專利說明】阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是涉及醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域，具體地，涉及一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿莫西林鈉克拉維酸鉀是由β -內(nèi)酰胺抑制劑克拉維酸鉀與半合成青霉素阿莫西林組成的復(fù)方制劑。阿莫西林是殺菌性廣譜抗生素，克拉維酸鉀是不可逆的廣譜內(nèi)酰胺酶抑制劑，可有效地抑制耐藥菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶。臨床上已經(jīng)取得了滿意的療效。
[0003]但是現(xiàn)有的阿莫西林鈉克拉維酸鉀制劑中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)含量較高，不利于臨床使用的穩(wěn)定性以及藥效的穩(wěn)定性。實(shí)際運(yùn)用過程中，急需要一種能夠降低有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)含量的阿莫西林鈉克拉維酸鉀制劑的制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，該阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊，輔料少，主料選用休止角確定的、具有一定比旋度的阿莫西林粉末和克拉維酸鉀粉末進(jìn)行藥劑的制備，并且在制備方法上采用提純克拉維酸鉀后進(jìn)行復(fù)方制劑的制備，能夠降低阿莫西林鈉克拉維酸鉀在生產(chǎn)貯存過程中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)含量，從而保證阿莫西林的穩(wěn)定性和藥效持久性。
[0005]本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是:
一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，包括以下步驟:
(O克拉維酸鉀的制備:將克拉維酸鉀粗品慢慢滴加入事先溶入少量的克拉維酸鉀晶體的低級醇中，并不斷攪拌，待出現(xiàn)沉淀時(shí)，靜置l-2h后再加入和前面等量的克拉維酸鉀晶體，繼續(xù)攪拌5-10min，后靜置0.5_lh，控制這個(gè)過程中的整個(gè)環(huán)境溫度10_18°C，再抽濾真空減壓干燥得克拉維酸鉀純品待用，干燥溫度為20-25°C ；
(2)將微晶纖維素進(jìn)行濕法制粒，再將濕法制粒得到的微晶纖維素粒干燥后制得微晶纖維素顆粒，并保持微晶纖維素顆粒所處的環(huán)境濕度在5%以下備用；
(3)將休止角為24.5-28°的阿莫西林原料經(jīng)壓片機(jī)壓粉后、和部分纖維素顆粒、部分硬脂酸鎂一起投入混合機(jī)中混合均勻得到半成品I;
(4)將休止角為26-28°的克拉維酸鉀、剩余的微晶纖維素顆粒和剩余的硬脂酸鎂在濕度環(huán)境為< 33%下通過壓片機(jī)壓粉后，混合均勻得到半成品II ；
(5)將半成品I和半成品II投入混合機(jī)中進(jìn)行混合，再進(jìn)行膠囊填充，再檢驗(yàn)鋁塑包裝。
[0006]步驟(3)中壓片機(jī)施加的壓力為300_500MPa。
[0007]步驟(4)中壓片機(jī)施加的壓力為100_280MPa。
[0008]阿莫西林原料的比旋度為+290°?+306°。
[0009]阿莫西林原料的比旋度為+290°?+295°。
[0010]本發(fā)明的設(shè)計(jì)構(gòu)思:1、主料和輔料的搭配簡單周全，既能夠達(dá)到一定的溶出度，又因?yàn)槭褂玫妮o料少，能夠減少雜質(zhì)的引入，從而減少整個(gè)膠囊制劑的雜質(zhì)的含量；2、克拉維酸鉀晶體的提純制備，能夠得到棒狀的大顆粒的克拉維酸鉀，這種晶體的生成，能夠有效降低有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，保持藥物的穩(wěn)定性；3、阿莫西林、克拉維酸鉀原料的休止角的選擇，能夠使得藥物的顆粒接近球形，藥物的粒徑分布均一；4、阿莫西林原料的比旋度的旋轉(zhuǎn)，對和前面幾個(gè)因素的結(jié)合，能夠在選擇合適的阿莫西林原料的基礎(chǔ)上降低有關(guān)物質(zhì)的生成，從而提高阿莫西林鈉克拉維酸鉀的藥物穩(wěn)定性。
[0011]綜上，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明在主料的基礎(chǔ)上添加少量的輔料，能夠在減少引入雜質(zhì)的同時(shí)，保證一定的溶出度，溶出度達(dá)85%以上；
2、本發(fā)明將克拉維酸鉀進(jìn)行提純，能夠降低阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊制備過程中產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)含量能控制在0.62%以下；
3、本發(fā)明選用一定休止角的阿莫西林和克拉維酸鉀，能夠提高藥物的顆粒均一度，使得藥物粒徑分布均勻，分量準(zhǔn)確，藥物穩(wěn)定；
4、本發(fā)明選用一定比旋度的阿莫西林原料作為膠囊制劑的原料，能夠降低整個(gè)阿莫西林鈉克拉維酸鉀的有關(guān)物質(zhì)的量，使得藥物穩(wěn)定；
5、本發(fā)明采用一定的膠囊制劑方法，嚴(yán)格控制制劑過程中的工藝參數(shù)，設(shè)置合適的溫濕度和壓強(qiáng)，將有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生控制到一定范圍內(nèi)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，增加了藥物穩(wěn)定性，降低了有關(guān)物質(zhì)的含量。

【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步地的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0013]實(shí)施例1:
一種阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，包括以下步驟:
(O克拉維酸鉀的制備:將克拉維酸鉀粗品慢慢滴加入事先溶入少量的克拉維酸鉀晶體的低級醇中，并不斷攪拌，待出現(xiàn)沉淀時(shí)，靜置l-2h后再加入和前面等量的克拉維酸鉀晶體，繼續(xù)攪拌5-10min，后靜置0.5_lh，控制這個(gè)過程中的整個(gè)環(huán)境溫度10_18°C，再抽濾真空減壓干燥得克拉維酸鉀純品待用，干燥溫度為20-25°C ；
(2)將微晶纖維素進(jìn)行濕法制粒，再將濕法制粒得到的微晶纖維素粒干燥后制得微晶纖維素顆粒，并保持微晶纖維素顆粒所處的環(huán)境濕度在5%以下備用；
(3)將休止角為24.5°的阿莫西林原料經(jīng)壓片機(jī)壓粉后、和部分纖維素顆粒、部分硬脂酸鎂一起投入混合機(jī)中混合均勻得到半成品I，壓片機(jī)施加的壓力為300-500MPa，阿莫西林原料的比旋度為+290° ;
(4)將休止角為26°的克拉維酸鉀、剩余的微晶纖維素顆粒和剩余的硬脂酸鎂在濕度環(huán)境為< 33%下通過壓片機(jī)壓粉后，混合均勻得到半成品II，壓片機(jī)施加的壓力為100-280MPa ；
(5)將半成品I和半成品II投入混合機(jī)中進(jìn)行混合，再進(jìn)行膠囊填充，再檢驗(yàn)鋁塑包裝。
[0014]其中，阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊藥物組合物，包括以下重量組份:
阿莫西林12.0-14.6
克拉維酸鉀3.0-3.65
微晶纖維素11.5-12.0
硬脂酸鎂0.2-0.6。
[0015]進(jìn)一步的,包括以下重量組份:
阿莫西林12.48
克拉維酸鉀3.12
微晶纖維素12.0
硬脂酸鎂0.4。
[0016]以阿莫西林12.48份，克拉維酸鉀3.12份，微晶纖維素12.0份，硬脂酸鎂0.4份來進(jìn)行實(shí)施例的制備。
[0017]實(shí)施例2
和實(shí)施例1類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為25°，比旋度為+290° ;克拉維酸鉀的休止角為27°。
[0018]實(shí)施例3
和實(shí)施例2類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為27°，比旋度為+300° ;克拉維酸鉀的休止角為28。。
[0019]實(shí)施例4
和實(shí)施例3類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為28°，比旋度為+306° ;克拉維酸鉀的休止角為27°。
[0020]實(shí)施例5
和實(shí)施例4類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為26°，比旋度為+292° ;克拉維酸鉀的休止角為26°。
[0021]實(shí)施例6
和實(shí)施例1類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為25°，比旋度為+295° ;克拉維酸鉀的休止角為28。。
[0022]實(shí)施例7
和實(shí)施例1類似，區(qū)別在于:阿莫西林的休止角為26.5°，比旋度為+302° ;克拉維酸鉀的休止角為27°。

【權(quán)利要求】
1.阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 克拉維酸鉀的制備:將克拉維酸鉀粗品慢慢滴加入事先溶入少量的克拉維酸鉀晶體的低級醇中，并不斷攪拌，待出現(xiàn)沉淀時(shí)，靜置l-2h后再加入和前面等量的克拉維酸鉀晶體，繼續(xù)攪拌5-10min，后靜置0.5_lh，控制這個(gè)過程中的整個(gè)環(huán)境溫度10_18°C，再抽濾真空減壓干燥得克拉維酸鉀純品待用，干燥溫度為20-25°C ； 將微晶纖維素進(jìn)行濕法制粒，再將濕法制粒得到的微晶纖維素粒干燥后制得微晶纖維素顆粒，并保持微晶纖維素顆粒所處的環(huán)境濕度在5%以下備用； 將休止角為的24.5-28°的阿莫西林原料經(jīng)壓片機(jī)壓粉后、和部分纖維素顆粒、部分硬脂酸鎂一起投入混合機(jī)中混合均勻得到半成品I; 將休止角為的26-28°的克拉維酸鉀、剩余的微晶纖維素顆粒和剩余的硬脂酸鎂在濕度環(huán)境為< 33%下通過壓片機(jī)壓粉后，混合均勻得到半成品II ； 將半成品I和半成品II投入混合機(jī)中進(jìn)行混合，再進(jìn)行膠囊填充，再檢驗(yàn)鋁塑包裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，其特征在于，步驟(3)中壓片機(jī)施加的壓力為300-500MPa。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，其特征在于，步驟(4)中壓片機(jī)施加的壓力為100-280MPa。
4.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，其特征在于，阿莫西林原料的比旋度為+290°?+306°。
5.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿莫西林鈉克拉維酸鉀膠囊的制備方法，其特征在于，阿莫西林原料的比旋度為+290°?+295°。
【文檔編號】C07D503/18GK104161754SQ201410434467
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】王強(qiáng), 張靜文, 劉萍 申請人:四川制藥制劑有限公司