專利名稱：含有阿莫西林氟氯西林的口含制劑及其制備方法
專利說明含有阿莫西林氟氯西林的口含制劑及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是含有阿莫西林和氟氯西林的口含制劑及其制備方法。咽炎是困擾現(xiàn)代人生活的最常見的疾病，是咽粘膜、粘膜下組織和淋巴組織的彌漫性炎癥，常為上呼吸道感染的一部分。臨床上分為急性和慢性兩種。急性咽炎多在秋冬及冬春之交發(fā)病。病變常波及整個咽腔，也可局限一處?？捎刹《尽⒓?xì)菌及物理化學(xué)因素和高溫、粉塵、煙霉、刺激性氣體等引起。細(xì)菌感染以鏈球菌、葡萄球菌和肺炎雙球菌等革蘭氏陽性球菌為主。其中以A組乙型鏈球菌引起者最為嚴(yán)重，細(xì)菌或毒素進(jìn)入血液，可引起遠(yuǎn)處器官的化膿性病變，稱為急性膿毒性咽炎。治療用口服或注射抗菌素控制感染。
慢性咽炎病程很長，癥狀頑固，常由局部感染所致或全身性病變繼發(fā)，以慢性病變反復(fù)急性發(fā)作為其特點(diǎn)，在許多情況下，急性發(fā)作是由細(xì)菌感染引起，因此，適當(dāng)?shù)目咕委熡兄诳刂萍毙园Y狀。
急性扁桃體炎是很常見的腭扁桃體的一種非特異性急性炎癥，常伴有一定程度的咽粘膜及咽淋巴組織的急性炎癥。主要致病菌為鏈球菌，葡萄球菌，肺炎雙球菌。腺病毒也可引起本病。細(xì)菌和病毒混合感染也不少見。細(xì)菌可能是外界侵入的，亦可能系隱藏于扁桃體隱窩內(nèi)的細(xì)菌，當(dāng)機(jī)體抵抗力因寒冷，潮濕，過度勞累，體質(zhì)虛弱，煙酒過度，有害氣體刺激等因素驟然降低時，細(xì)菌繁殖加強(qiáng)所致。急性扁桃體炎往往是在慢性扁桃體基礎(chǔ)上反復(fù)急性發(fā)作。臨床表現(xiàn)惡寒、高熱、咽痛、吞咽時加劇等，可并發(fā)與溶血性鏈球菌感染有關(guān)的風(fēng)濕熱、急性血管球性腎炎、心肌炎、關(guān)節(jié)炎等多種全身疾病。治療采用止痛退熱，口服或注射抗菌素控制感染。
治療細(xì)菌感染引起的咽炎、扁桃體炎和口腔感染，常選用抗革蘭氏陽性菌的抗菌素，部分抗革蘭氏陰性菌的抗菌素也有治療作用。阿莫西林/氟氯西林是由氟氯西林和阿莫西林按1∶1比例組成的復(fù)合抗生素。氟氯西林主要?dú)绂?內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌和其它革蘭陽性菌，而阿莫西林則對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有高效殺菌作用。由于氟氯西林競爭性抑制了β-內(nèi)酰胺酶，它可幫助阿莫西林殺滅其它耐藥的革蘭陰性和陽性菌，兩者的結(jié)合增強(qiáng)了殺菌力，擴(kuò)大了抗菌譜。同時，阿莫西林/氟氯西林在體內(nèi)分布廣，在組織體液中有很高的濃度，治療各種敏感細(xì)菌感染有較高的療效。適用于治療急性咽炎、化膿性扁桃體炎、感冒的繼發(fā)感染(急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎)、肺膿腫、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷口感染、肝膽感染(急性膽囊炎、肝膿腫)、急性胃腸炎、傷寒及副傷寒、淋病、軟性下疳、尿道炎、腎盂腎炎或膀胱炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、白喉、百日咳、勾端螺旋體病等。阿莫西林/氟氯西林已研制成的有片劑、膠囊、注射劑等，均采用口服或注射等全身給藥。鑒于注射劑使用不方便、給藥時易于引起局部疼痛反應(yīng)。片劑及膠囊等口服吸收較慢，進(jìn)入血液后通過全身分布而使藥物在血中稀釋，使藥物在病變部位的血藥濃度較低，且在病變部位達(dá)到有效血藥濃度的時間也較長，影響其有效抗菌效力。因此，研制阿莫西林的口含制劑，通過口腔含服，以高濃度藥物直接作用于病變部位，用于咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的治療，可克服上述缺點(diǎn)，可迅速殺滅口腔、咽喉部位各種致病微生物，為咽喉口腔感染性疾病的有效治療提供有力的治療手段。本發(fā)明的目的是提供一種以阿莫西林和氟氯西林為藥物成分的口含制劑及其制備方法，藥物通過口含在口腔內(nèi)的唾液中溶解，進(jìn)入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位，發(fā)揮其抗菌作用。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案。
本發(fā)明所述的含有阿莫西林氟氯西林的口含制劑是指由含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成的制劑，其中阿莫西林和氟氯西林的重量比為n∶1，n為1-5的數(shù)，藥物∶基質(zhì)＝1∶1-1∶30.0，臨床上通過口腔內(nèi)和舌下含服給藥，用于治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染。
其中，所選擇的阿莫西林氟氯西林為具有下列特征的化合物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物。
中文名稱阿莫西林英文名為Amoxicillin學(xué)名為2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物分子式C16H19N3O5S·3H2O分子量419.46中文名稱氟氯西林英文名為Flucloxacillin學(xué)名為6-((S)-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamido)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸分子式C19H17CIFN3O5S分子量453.87其中所述的基質(zhì)是由一種或多種成分組成的制劑用輔料，包括1、稀釋劑(填充劑)例如糖粉、明膠、甘油、阿拉伯膠、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、淀粉糊、糖漿、飴糖、明膠漿、纖維素、高嶺土、氯化鈉、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纖維素等，其中糖粉有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇；2、粘合劑例如水、乙醇、淀粉、明膠、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖漿、乳糖、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、飴糖、蔗糖糊精共聚物；3、崩解劑例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、果膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、白陶土。
4、潤滑劑例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、氫化植物油、聚氧乙烯單硬脂酸酯、輕質(zhì)礦物油、液體石蠟、硼酸、氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、月桂醇硫酸鈉(鎂)、單月桂蔗糖酸酯、己二酸、富馬酸、三醋酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流劑例如淀粉、精制滑石粉、微分硅膠、熱解二氧化硅、水合硅鋁酸鈉。
6、緩釋劑例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆934P、卡波姆971P、卡波姆974P、硬脂酸、十六醇、十八醇、乙基纖維素、玉米朊等。
7、其它常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料，如阿斯巴甜等所述的制劑類型包括但不限于口含片、滴丸、糖果、膠囊、片劑、粉針劑。
本發(fā)明涉及含有以下成分的片劑所述的片劑由包含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1-100％；粘合劑0-30％；崩解劑0-20％；潤滑劑0-20％；助流劑0-20％；緩釋劑0-10％以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。
本發(fā)明涉及含有以下成分的膠囊所述的膠囊由包含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1-100％；粘合劑0-30％；崩解劑0-20％；潤滑劑0-20％；助流劑0-20％；緩釋劑0-10％以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。
本發(fā)明涉及含有以下成分的滴丸所述的滴丸由包含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種中，干燥而成，其中基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚及藥物緩釋劑中的一種或幾種成分組成。
本發(fā)明涉及含有以下成分的口含片所述的口含片由包含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1-100％；粘合劑0-30％；崩解劑0-20％；潤滑劑0-20％；助流劑0-20％；緩釋劑0-10％以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。
本發(fā)明涉及含有以下成分的糖果所述的糖果由包含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中所述的基質(zhì)含有下列物質(zhì)(占基質(zhì)總量的重量百分比)稀釋劑1-100％；粘合劑0-20％；崩解劑0-10％；潤滑劑0-10％；助流劑0-10％；緩釋劑0-10％以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。
本發(fā)明的制備方法包括下列順序及步驟，但以下不是對本發(fā)明的限定1.口含片的制備方法按照比例將阿莫西林氟氯西林與基質(zhì)混合；所述的基質(zhì)為糖粉時，所述的口含片含有但不限于蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等中的一種或一種以上的成分；所述的基質(zhì)為溶劑時，所述的口含片含有但不限于聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。
(1)稱取適量糖粉或其它基質(zhì)，加水或粘合劑，制成適宜的軟材，加入含有氨芐西林的藥物成分，攪拌均勻，分割，成形、干燥。
(2)稱取適量糖粉或其它基質(zhì)，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，加水或粘合劑，攪拌均勻，制粒，干燥，在壓片機(jī)上成形。
(3)稱取適量糖粉或其它基質(zhì)，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻凝固，在壓片機(jī)上成形。
(4)稱取適量糖粉或其它基質(zhì)，經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，冷卻至70-100℃，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，在壓片機(jī)上成形。
2.滴丸的制備按照比例將阿莫西林氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚中的一種或幾種成分組成。采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
3.糖果的制備按照比例將阿莫西林氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)填充劑是由含有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等中的一種或一種以上的成分組成稱取適量糖粉或其它基質(zhì)加熱熔化，然后冷卻至一定溫度后，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形；4.膠囊的制備按照比例將阿莫西林氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)是由含有糖粉、明膠、甘油、阿拉伯膠、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、淀粉糊、糖漿、飴糖、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、氯化鈉、富馬酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、膠體二氧化硅、丁二酸、黃原膠、阿斯巴甜、甘露醇、硅膠、二氧化硅、糖精鈉、卡波姆934P、卡波姆971P和卡波姆974P等中的一種或一種以上的成分組成稱取適量基質(zhì)，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，制粒，膠囊充填；5.片劑的制備按照比例將阿莫西林氟氯西林與基質(zhì)混合；基質(zhì)是由含有糖粉、明膠、甘油、阿拉伯膠、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、淀粉糊、糖漿、飴糖、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、氯化鈉、富馬酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉、膠體二氧化硅、丁二酸、黃原膠、阿斯巴甜、甘露醇、硅膠、二氧化硅、糖精鈉、卡波姆934P、卡波姆971P和卡波姆974P等中的一種或一種以上的成分組成稱取適量基質(zhì)，加入含有阿莫西林氟氯西林的藥物成分，攪拌均勻，制粒，在壓片機(jī)上壓片成形；本發(fā)明阿莫西林氟氯西林口含制劑與現(xiàn)有普通劑型相比具有以下益處1)提高病邊部位的阿莫西林氟氯西林濃度，提高其抗菌能力。藥物在口腔內(nèi)唾液中溶解，進(jìn)入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位。這些藥物沒有經(jīng)過血液稀釋，形成局部高濃度，增強(qiáng)抗菌能力。
2)起效快。藥物在口腔內(nèi)溶解后，立即作用與病變組織，省去了吸收分布的時限。
3)給藥方便。對需經(jīng)非胃腸道途徑給藥的阿莫西林氟氯西林，通過口含使藥物在口腔內(nèi)溶解，然后直接作用于病邊部位。通過以下具體實施實例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實例不是對本發(fā)明的限定。
實施例1-阿莫西林氟氯西林糖果處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、蔗糖853g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g，制劑量1000片。
方法配制阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖853克，加熱至140℃熔化，冷卻至85℃，加入過篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林糖果在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為5-8分鐘，完全崩解時的溶出度為94％-98％。
實施例2-低糖阿莫西林氟氯西林糖果(1)處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g，制劑量1000片。
方法配制阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至140℃熔化，冷卻至85℃，加入過篩后的阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林糖果在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為6-10分鐘，完全崩解時的溶出度為93％-97％。
實施例3-低糖阿莫西林氟氯西林口含片(1)處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、明膠240g、甘油60g、水60g、低聚果糖133g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、硬脂酸鎂10g、卡波姆934P 2g，制劑量1000片。
方法配制明膠240g、甘油60g、水60g混合基質(zhì)，干燥，再加入阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、低聚果糖133g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，過20目的篩子，用乙醇和水制粒，60℃干燥，然后加入10克硬脂酸鎂，混勻，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林口含片在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為16-19分鐘，完全崩解時的溶出度為75％-82％。
實施例4-阿莫西林氟氯西林口含片處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇6000 775克、阿斯巴甜0.1克，制劑量1000片。
方法配制羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇6000775克、阿斯巴甜0.1克混合基質(zhì)，加熱熔化，冷卻至80℃，加入阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克，攪拌混勻，室溫冷卻至凝固，制粒，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林鈉口含片在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為26-29分鐘，完全崩解時的溶出度為96％-99％。
實施例5-低糖阿莫西林氟氯西林糖果(2)處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g，制劑量1000片。
方法配制阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至140℃熔化，冷卻至凝固，制粒，研磨，過20目的篩子，加入過篩后的阿莫西林氟氯西林混合物，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林糖果在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為6-8分鐘，完全崩解時的溶出度為81％-88％。
實施例6-阿莫西林氟氯西林口含滴丸的制備方法分別取聚乙二醇4000 8.3克、聚乙二醇6000 7克、硬脂酸聚烴氧40酯1克、卡波姆2克、倍他環(huán)糊精1克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉鈉0.5克、硬脂酸0.1克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入阿莫西林氟氯西林原料粉各15克，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度并使其保持在85℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，進(jìn)行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成含阿莫西林氟氯西林30mg/粒的滴丸，然后進(jìn)行圓整率(％)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(％)和硬度的測定，結(jié)果圓整率為73％，溶散時限2-6分鐘，丸重差異小于10％，硬度合格，完全崩解時的溶出度為95％-99％。
實施例7-低糖阿莫西林氟氯西林口含片(2)
處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、明膠240g、甘油40g、水60g、低聚果糖180g、木糖醇192g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、硬脂酸鎂10g、羥丙甲纖維素143克，制劑量1000片。
方法配制明膠240g、甘油40g、水60g混合基質(zhì)，干燥，再加入阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、低聚果糖180g、木糖醇192g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、羥丙甲纖維素143克混合物，研磨，過20目的篩子，用乙醇和水制粒，60℃干燥，然后加入10克硬脂酸鎂，混勻，置于壓片機(jī)上擠壓成形，每粒含片重1克。然后測定阿莫西林氟氯西林口含片在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為29-35分鐘，完全崩解時的溶出度為70％-77％。
實施例8-低糖阿莫西林氟氯西林糖果(3)處方阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、蔗糖83g、低聚果糖170g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素-40 0.1g，甘露醇10g、羥丙甲纖維素252克，制劑量1000片。
方法配制阿莫西林鈉和氟氯西林鈉各62.5克、檸檬酸20g、食物色素-40 0.1g，甘露醇20g、羥丙甲纖維素252克混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖83g、低聚果糖170g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至140℃熔化，冷卻至85℃，加入過篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，置于產(chǎn)品成形機(jī)上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定阿莫西林氟氯西林糖果在37℃ 900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。
結(jié)果崩解時限為41-45分鐘，完全崩解時的溶出度為96％-102％。
實施例9-本發(fā)明實施例4阿莫西林氟氯西林口含片的功效試驗藥品試驗品本發(fā)明實施例4阿莫西林氟氯西林口含片0.125g/片，對照品華北制藥集團(tuán)生產(chǎn)的氟羥西林膠囊(阿莫西林氟氯西林膠囊)0.25g/粒方法選取急性咽炎和急性咽扁桃體炎門診病歷，分為阿莫西林氟氯西林膠囊口服組、阿莫西林氟氯西林口含片口含組。各組均給于阿莫西林氟氯西林口含片8片/日或阿莫西林氟氯西林膠囊8粒/日?？诜M以每6小時一次，每次2粒，經(jīng)水送服?？诤M以每6小時一次，每次連續(xù)含服2片，每片藥物在口腔內(nèi)含化保留的時間大于20分鐘。于首次給藥后48小時觀察并記錄臨床癥狀和體征改善情況。通過記錄各時間點(diǎn)臨床癥狀和體征改善的病例數(shù)，分析口含制劑對急性咽炎和急性咽扁桃體炎的治療效果。臨床癥狀和體征改善為發(fā)熱消退、咽痛消失、咽部或扁桃體充血減輕三項指標(biāo)至少出現(xiàn)一項。
結(jié)果通過對42例病例的實驗觀察，服藥48小時臨床癥狀和體征改善百分率為阿莫西林氟氯西林口含片組93％，氟羥西林膠囊口服組63％，說明口含給藥的療效優(yōu)于口服給藥。
權(quán)利要求
1.一種以阿莫西林氟氯西林為主要藥物成分的口含制劑，由包含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)組成，其中阿莫西林和氟氯西林的重量比為n∶1，n為1-5的數(shù)，藥物∶基質(zhì)＝1∶1-1∶30.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林氟氯西林的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑用于通過口腔內(nèi)和舌下含服給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林氟氯西林的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑臨床用于但不限于治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌素的口含制劑，其特征在于所述的阿莫西林和氟氯西林為阿莫西林及其鹽類衍生物和氟氯西林及其鹽類衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林氟氯西林的口含制劑，其特征在于所述的制劑類型包括但不限于口含片、滴丸、糖果、膠囊、片劑。
6.權(quán)利要求5所述的含有阿莫西林氟氯西林的口含片的一種制備方法，其特征在于所述的口含片是由含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)經(jīng)加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻凝固，進(jìn)而制成所述的口含片，其中基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分組成。
7.權(quán)利要求5所述的含有阿莫西林氟氯西林的口含片的一種制備方法，其特征在于所述的口含片是由含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分與基質(zhì)混合均勻，制粒，干燥，在壓片機(jī)上成形，進(jìn)而制成所述的口含片。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滴丸的一種制備方法，其特征在于按照比例將阿莫西林和氟氯西林與基質(zhì)混合，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機(jī)上以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中成形，其中基質(zhì)是由含有聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚中的一種或幾種成分組成。
9.權(quán)利要求5所述的含有阿莫西林和氟氯西林的糖果的一種制備方法，其特征在于所述的糖果是先將基質(zhì)經(jīng)加熱成為熔融混溶狀態(tài)，然后經(jīng)冷卻成半固體狀，然后加入含有阿莫西林和氟氯西林的藥物成分，攪拌混勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8和9所述的制備方法，其特征在于所述的基質(zhì)還可加入一種或一種以上的藥用緩釋劑以及常規(guī)的著色劑、矯味劑、香料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有阿莫西林氟氯西林的口含制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的是提供一種以阿莫西林和氟氯西林為藥物成分的口含制劑，它通過口含在口腔內(nèi)的唾液中溶解，進(jìn)入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位，發(fā)揮其抗菌作用。本發(fā)明以阿莫西林氟氯西林為原料，可制成口含片、糖果、滴丸等劑型。本發(fā)明產(chǎn)品具有起效快、療效好、給藥方便等特點(diǎn)，可直接提高病變部位的抗菌素藥物濃度、增強(qiáng)其抗菌能力，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61K31/429GK1939266SQ200610152619
公開日2007年4月4日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請人:劉鳳鳴