片劑及其制備方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2013年7月16日，申請?zhí)枮?01310297361. 2,發(fā)明名稱為"復(fù) 方阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥物以及該藥物的制備工藝，尤其是一種片劑，屬于藥物制劑技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003] 阿莫西林克拉維酸鉀片劑是由阿莫西林和克拉維酸鉀組成的復(fù)方制劑，其中的阿 莫西林為光譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大光譜的 β -內(nèi)酰胺酶水解。體外抗菌研宄表明，克拉維酸可提高阿莫西林對克雷伯菌屬普通變形桿 菌等少數(shù)腸道產(chǎn)酶桿菌的抗菌活性4?32倍，提高對流感嗜血菌的抗菌活性32倍，提高阿 莫西林對卡那莫拉菌的抗菌活性4?32倍。臨床應(yīng)用也表明，阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制 劑擴(kuò)大了阿莫西林的抗菌性，增強(qiáng)其抗菌強(qiáng)度，具有療效好、副作用發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn) 已成為臨床治療產(chǎn)酶耐藥菌及敏感菌引起的中、重度感染的優(yōu)選抗生素。
[0004] 目前臨床上最為常用的阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑為口服片劑。市場上阿莫西 林克拉維酸鉀口服片劑大多是先將阿莫西林與克拉維酸鉀混合，然后再與其他輔料混合的 工藝。片劑的制備方法按制備工藝分為濕法制粒壓片法和干法制粒壓片法，濕法制粒壓片 法是將藥物和輔料的粉末混合均勻后的加入液體粘合劑制備顆粒的方法，由于克拉維酸鉀 易分解，所以傳統(tǒng)的濕法制粒壓片法不適合復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備。
[0005] 中國專利文獻(xiàn)CN200810212280. 7公開了一種阿莫西林/克拉維酸鉀8 : 1片及 其制備方法。該阿莫西林/克拉維酸鉀8 : 1片劑，是以質(zhì)量可控性、混合均勻度好的阿莫 西林/克拉維酸鉀（8 : 1)中間混和原料為主藥來源，該制備方法工藝較為簡單。
[0006] 中國專利文獻(xiàn)CN200910074500. 9公開了一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方 法，阿莫西林120?135份，克拉維酸鉀40?45份，微晶纖維素27?32份，交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉1?3份，微粉硅膠1?3份，硬脂酸鎂2?4份；將阿莫西林制粒后，按照4 : 1的 質(zhì)量比，與克拉維酸鉀混合，構(gòu)成主料；將輔料微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ADS)與微 晶纖維素按照等量遞加法混勻，再與主料等量遞加投入混合機(jī)內(nèi)混合36?70分鐘；將混后 粉進(jìn)行壓片。該制備方法將阿莫西林顆粒與克拉維酸鉀混合后，再用等量遞加法加入所有 輔料進(jìn)行混合，混合時間較長，加料要求較為嚴(yán)格，不易控制工藝的穩(wěn)定性。
[0007] 以上兩種都是典型的干法制粒壓片法，被廣泛應(yīng)用于復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片 劑的制備，但是干法制粒壓片法生產(chǎn)的片劑由于高壓會引起晶型轉(zhuǎn)變及活性降低，對片劑 的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，另外，還特別容易產(chǎn)生頂裂、粘沖等現(xiàn)象，片劑外觀品相不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，提出一種采用濕法制粒，仍能使得克拉維酸鉀不易 降解，有效地保證藥品的穩(wěn)定性的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑，以及一種工藝簡單、操作 簡便、可控性好，能保證片劑表面光滑美觀的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方法。
[0009] 本發(fā)明為解決上述其中一個技術(shù)問題提出的技術(shù)方案是：一種復(fù)方阿莫西林克拉 維酸鉀片劑，按照質(zhì)量百分比由以下組分組成：阿莫西林15%?30%，克拉維酸鉀混合物 5%?15%，填充劑30%?65%，交聯(lián)聚維酮L 5%?8%，聚維酮K300. 6%?3%，二氧化 硅1%?3%，山崳酸甘油酯1%?5%;所述阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為I : 1至 10 : 1?？死S酸鉀混合物是由克拉維酸鉀和微晶纖維素按照質(zhì)量比1 : 1混合而成的混 合物。
[0010] 為了使得片劑的顏色均一性好，有色澤，表面沒有斑點(diǎn)，一種優(yōu)選的技術(shù)方案是： 上述組分中還包括著色劑，所述著色劑的質(zhì)量百分比含量為0. 05%?1%。
[0011] 為了使得該片劑作為動物咀嚼片時，具有較好地味道，方便動物服用，一種優(yōu)選的 技術(shù)方案是：上述香精的質(zhì)量百分比含量為1 %?5%。
[0012] 為了使得該片劑的壓制成型穩(wěn)定性更高，一種優(yōu)選的技術(shù)方案是：上述填充劑是 微晶纖維素和磷酸氫鈣中的一種或兩種，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4 : 1。
[0013] 本發(fā)明為解決上述另一個技術(shù)問題提出的技術(shù)方案是：一種復(fù)方阿莫西林克拉維 酸鉀片劑的制備方法，包括以下步驟：
[0014] A.配料：稱取原料，所述片劑按照質(zhì)量百分比由以下組分組成：阿莫西林15%? 30%，克拉維酸鉀混合物5%?15%，填充劑30%?65%，交聯(lián)聚維酮1. 5%?8%，聚維酮 K300. 6 %?3 %，二氧化硅1 %?3 %，山崳酸甘油酯1 %?5 % ;所述阿莫西林與克拉維酸 鉀的質(zhì)量比為I : 1至10 : 1;所述聚維酮K30全部加入無水乙醇中充分溶解配置成粘合 劑，所述粘合劑的總質(zhì)量占原料總質(zhì)量的25%?30% ;
[0015] B.阿莫西林制粒：將阿莫西林、填充劑、交聯(lián)聚維酮加入制粒機(jī)中混合3至8分 鐘，在混合過程中加入配置好的粘合劑，完成制粒后進(jìn)行干燥、整粒，制成阿莫西林顆粒；
[0016] C.總混：將制備好的阿莫西林顆粒與克拉維酸鉀混合物、二氧化硅和山崳酸甘油 酯加入混合機(jī)中，混合8至12分鐘后出料；
[0017] D.壓片。
[0018] 為了使得片劑的顏色均一性好，有色澤，表面沒有斑點(diǎn)，一種優(yōu)選的技術(shù)方案是： 上述片劑的組分中還包括著色劑，所述著色劑的質(zhì)量百分比含量為〇. 05 %?1 %，著色劑 在配置粘合劑時，全部加入粘合劑中，并充分溶解。
[0019] 為了使得該片劑作為動物咀嚼片時，具有較好地味道，方便動物服用，一種優(yōu)選的 技術(shù)方案是：上述片劑的組分中還包括香精，所述香精的質(zhì)量百分比含量為1%?5%，所 述香精在總混時與阿莫西林顆粒、克拉維酸鉀混合物、二氧化硅和山崳酸甘油酯一同加入 混合機(jī)進(jìn)行混合。
[0020] 為了使得該片劑的壓制成型穩(wěn)定性更高，一種優(yōu)選的技術(shù)方案是：上述填充劑是 微晶纖維素和磷酸氫鈣中的一種或兩種，所述阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4 : 1。
[0021] 為了保證片劑的質(zhì)量，一種優(yōu)選的技術(shù)方案是：在阿莫西林制粒進(jìn)行干燥時，干燥 至水分小于3. 0%。
[0022] 一種技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選是：上述著色劑是紅氧化鐵，所述香精是牛肉味香精、 雞肉味香精或豬肉味香精，優(yōu)選牛肉味香精。
[0023] 本發(fā)明具有的積極效果：
[0024] (1)本發(fā)明的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑中加入了潤滑劑，潤滑劑是指能降低 顆?；蚱瑒┡c沖模壁間摩擦力的輔料。本發(fā)明的片劑如采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，由于硬 脂酸鎂有較強(qiáng)的疏水性，接觸角為12Γ，如使用不當(dāng)，可使片劑的疏水性增強(qiáng)，影響水潤濕 片劑，減緩片劑的崩解和藥物的溶出度，還會增加片劑的硬度，所以硬脂酸鎂用于復(fù)方阿莫 西林克拉維酸鉀片劑時具有一定的局限性。本發(fā)明的片劑采用山崳酸甘油酯作為潤滑劑， 在相對混合時間較短的情況下，山崳酸甘油酯具有粘合特性，仍可有效地降低片劑由?？?中推出所需之力，提高片劑和膠囊生產(chǎn)中的可壓縮性，并且對崩解時間和藥物釋放無影響。 山崳酸甘油酯可以防止摩擦力大而使壓片困難；使壓片時壓力分布均勻，并使片劑的密度 均勻；將片劑由模孔中推出所需之力減?。涣硗膺€可以改善片劑的外觀，使片劑表面光亮、 平整。
[0025] (2)本發(fā)明的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑中的阿莫西林制粒采用濕法制粒工 藝，粘合劑是由聚維酮K30加入無水乙醇中配置而成的，無水乙醇在制備過程中揮發(fā)，因此 該片劑的制備工藝更加簡潔，成型質(zhì)量更好。
[0026] (3)本發(fā)明的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑的配方通過選用適量的交聯(lián)聚維酮作 為崩解劑、適量的聚維酮K30作為粘合劑，適量的二氧化硅作為助流劑，適量的山崳酸甘油 酯作為潤滑劑，降低了克拉維酸鉀在濕法制粒時降解，片劑成品率高，壓片質(zhì)量穩(wěn)定，藥品 穩(wěn)定性尚。
[0027] (4)本發(fā)明的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方法先將崩解劑、填充劑與阿 莫西林粉末通過濕法制粒制成阿莫西林顆粒，再將阿莫西林顆粒、克拉維酸鉀混合物、助流 劑和潤滑劑混合進(jìn)行壓片，工藝簡單、操作簡便，原料混合時間較短，同時更重要的是可以 有效地控制了克拉維酸鉀的降解，保證藥品的穩(wěn)定性，與干法直接壓片相比片劑的外觀、水 分、片重差異及其穩(wěn)定性也更加優(yōu)異。
【具體實(shí)施方式】
[0028] (實(shí)施例1)
[0029] 本實(shí)施例的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑壓片時每片的質(zhì)量控制在 180±13. 5mg，每片片劑按照以下的組分和用量配置而成：
[0030] 阿莫西林 40.0 mg 克拉維酸鉀混合物 20.0 mg 微晶纖維素 39.0 mg 磷酸氫鈣 60.0 mg 交聯(lián)聚維酮 10.0 mg 聚維酮K30 2.5mg 紅氧化鐵 0.1 mg 二氧化硅 3.0 mg 山衞酸甘油酯 4.5 mg
[0031] 牛肉味香精 3.5 mg
[0032] 克拉維酸鉀混合物是由克拉維酸鉀和微晶纖維素按照質(zhì)量比I : 1混合而成的混 合物。交聯(lián)聚維酮、紅氧化鐵和無水乙醇配置成粘合劑在片劑制備過程中加入，無水乙醇在 片劑制備過程中揮發(fā)，在片劑成品種無剩余。
[0033] 本實(shí)施例的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方法，包括以下具體步驟：
[0034] A.配料：按照配方用量稱取適量的阿莫西林粉末、克拉維酸鉀混合物、微晶纖維 素、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、山崳酸甘油酯和牛肉味香精，并分別過篩。配置50mg 的粘合劑，粘合劑以無水乙醇為溶劑，加入占粘合劑總質(zhì)量5 %的聚維酮K-30和占粘合劑 總質(zhì)量0. 2%紅氧化鐵進(jìn)行攪拌，待聚維酮K-30和紅氧化鐵充分溶解后備用。
[0035] B.阿莫西林制粒：將配置好的阿莫西林粉末、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯(lián)聚維酮 加入制粒機(jī)中混合5分鐘，在混合過程中緩慢地加入配置好的粘合劑，完成制粒后進(jìn)行干 燥，直至水分小于3. 0 %，最后進(jìn)行整粒，制成阿莫西林顆粒。
[0036] C.總混：將制備好的阿莫西林顆粒與配置好的克拉維酸鉀混合物、二氧化硅、山 崳酸甘油酯及牛肉味香精加入三維運(yùn)動混合機(jī)中，混合10分鐘后出料。
[0037] D.壓片：根據(jù)顆粒中主藥成分的含量計算片重，將原料壓制成180±13. 5mg的片 劑。
[0038] E.包裝：采用雙鋁箔進(jìn)行包裝。
[0039] 嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程中的混合間、制粒間、壓片間、