專利名稱：萘夫西林酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉，特別是涉及一種用于生產(chǎn)萘夫西林鈉的中間體萘夫西林酸的合成方法。
背景技術(shù)：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化學(xué)名稱(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen,由美國(guó)Wyeth公司首先研發(fā)，耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，療效確切，使用方便，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細(xì)菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎寸。萘夫西林酸是生產(chǎn)萘夫西林鈉的重要中間體。到目前為止，有關(guān)萘夫西林酸的合成均是在有機(jī)溶劑中完成的，如文獻(xiàn)E.G. BRAINCJ. Chem. Soc. 1963: 491)報(bào)道以1_氯甲?；?2-乙氧基萘的氯仿溶液與6-氨基青霉烷酸(6-APA)三乙胺鹽的氯仿溶液縮合反應(yīng)； S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) :763)和 CN 101781315A 報(bào)道以 1_ 氯甲?；?_2_ 乙氧基萘的二氯甲烷溶液與6-APA三乙胺鹽的二氯甲烷溶液縮合反應(yīng)；CN 101456869B報(bào)道有多種可選有機(jī)溶劑作為介質(zhì)進(jìn)行縮合反應(yīng)。使用有機(jī)溶劑最大的缺點(diǎn)是環(huán)境污染嚴(yán)重，對(duì)操作人員身體危害極大，生產(chǎn)成本高，另外，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，后期需經(jīng)酸化、分相、堿化、再分相才能得到純度較高的萘夫西林鈉水溶液，操作過程繁瑣復(fù)雜，勞動(dòng)量大，且對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的收率影響很大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單，質(zhì)量?jī)?yōu)的萘夫西林酸的合成方法，通過革除有機(jī)溶劑及有機(jī)堿，以達(dá)到清潔生產(chǎn)和降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明萘夫西林酸的合成方法包括以下步驟
1)將6-氨基青霉烷酸(6-APA)懸浮到純化水中，降溫至0-5°C，加入一種無機(jī)堿使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a ；
2)攪拌下，15-20min內(nèi)把1_氯甲?；?2-乙氧基萘固體緩慢勻速地加入到溶液a中， 同時(shí)以步驟1)的無機(jī)堿保持反應(yīng)液的pH值在6. 8-7. 2之間；
3)加料結(jié)束后，在一適宜的溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)15-30min得到縮合液b；
4)將上步縮合液b脫色，加入萃取劑，降溫到適宜的溫度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出結(jié)晶；
5)分離出結(jié)晶，以純化水洗滌至洗液的pH= 4. 0，于45-55°C減壓真空干燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸結(jié)晶。上述制備方法中
步驟1)中純化水用量是6-APA重量的2-5倍，用于溶解6-APA的無機(jī)堿是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種，其加入量為使其溶解后的濃度為3-10wt% ；
步驟2)中6-APA與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的摩爾比是1 1.0-1.1; 步驟3)中，所述的適宜溫度范圍是15-20°C ；
步驟4)中，所述的萃取劑為醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一種， 其用量為6-APA重量的1-2倍；
步驟4)中所述的酸化劑為鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種，其濃度為2 6%，酸化最佳溫度段為0-10°C。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明萘夫西林酸的合成方法主要進(jìn)行了以下改進(jìn)
1、用純化水代替有機(jī)溶劑，用價(jià)廉易得的無機(jī)堿代替三乙胺作捕酸劑，割除了有機(jī)溶媒和有機(jī)堿的使用，既降低了成本，又最大限度地降低了對(duì)人的危害和對(duì)環(huán)境的污染，綠色環(huán)保更適合工業(yè)化生產(chǎn)。2、避免了反復(fù)分相，操作簡(jiǎn)單降低了操作人員的勞動(dòng)量和工作時(shí)間，縮短了工時(shí)， 降低了三項(xiàng)費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
向加有90L純化水的反應(yīng)罐中加入45kg 6-APA,降溫至0°C，細(xì)流加入3. 7%氫氧化鈉溶液225L，待6-APA溶解澄清后，用IOmin加入1_氯甲?；?2-乙氧基萘固體45kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固體期間，用3. 7%氫氧化鈉溶液控制反應(yīng)液的pH值在7. 0，加完后在20°C保溫反應(yīng)15min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入醋酸丁酯 78kg，降溫到0-10°C，用3%稀硫酸酸化到pH = 1. 5-2. 0，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液PH = 4. 0，將洗滌后的濾餅甩干，裝盤，放入45-55°C的真空干燥箱中， 干燥至水分2. 4%，得萘夫西林酸77. 8kg。測(cè)含量96. 0% (HPLC)，熔點(diǎn)140°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值 138-141°C相符；元素分析結(jié)果為 C 60. 79% ；H 5. 29% ；N 6. 74% ；0 19. 30% ；S 7. 71% ；與萘夫西林酸的理論計(jì)算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為萘夫西林酸。實(shí)施例2
向加有180L純化水的反應(yīng)罐中加入45kg6-APA，降溫至5°C，細(xì)流加入8%碳酸氫鈉溶液220L，待6-APA溶解澄清后，13min分批加入1_氯甲酰基_2_乙氧基萘固體47. 3kg，在加 1-氯甲?；?2-乙氧基萘固體期間，用8%碳酸氫鈉溶液控制反應(yīng)液pH值在7. 2，加完后在 18°C保溫反應(yīng)20min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入正己烷68kg，降溫到0-10°C，用5%的稀鹽酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液PH4. 0，將洗滌后的濾餅甩干，裝盤，放入45-55 °C的真空干燥箱中，干燥至水分 2.0%，得萘夫西林酸78. 6kg。測(cè)含量96. 3% (HPLC)，熔點(diǎn)141 °C，與文獻(xiàn)報(bào)道值138-141 °C 相符；元素分析結(jié)果為C 60. 8% ；H 5. 30% ；N 6. 76% ；0 19. 28% ；S 7. 70% ；與萘夫西林酸的理論計(jì)算值C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；0 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為萘夫西林酸。實(shí)施例3
向加有220L純化水的反應(yīng)罐中加入45kg6-APA，降溫至3°C，細(xì)流加入5%碳酸鈉溶液220L，待6-APA溶解澄清后，15min分批加入1_氯甲?；鵢2_乙氧基萘固體49. 5kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固體期間，用5%碳酸鈉溶液控制反應(yīng)液pH值在6. 8，加完后在 15°C保溫反應(yīng)30min。加入活性炭2kg，攪拌20min，過濾活性炭，濾液加入醋酸乙酯 73kg，降溫到0-10°C，用2%的稀磷酸酸化到pHl. 5-2. 0，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌lh，甩濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液PH4. 0，將洗滌后的濾餅甩干，裝盤，放入45-55°C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.8%，得萘夫西林酸78. 3kg。測(cè)含量95. 8% (HPLC)，熔點(diǎn)141°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值138-141°C 相符；元素分析結(jié)果為C 60. 75% ；H 5. 31% ；N 6. 75% ；O 19. 27% ；S 7. 72% ；與萘夫西林酸的理論計(jì)算值:C 60. 80% ；H 5. 31% ；N 6. 76% ；O 19. 30% ；S 7. 72%基本相符；以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為萘夫西林酸。
權(quán)利要求
1.萘夫西林酸的合成方法，包括以下步驟1)將6-氨基青霉烷酸懸浮到純化水中，降溫至0_5°C，加入一種無機(jī)堿使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a ；2)攪拌下，15-20min內(nèi)把1_氯甲?；?2-乙氧基萘固體緩慢勻速地加入到溶液a中， 同時(shí)以步驟1)的無機(jī)堿保持反應(yīng)液的pH值在6. 8-7. 2之間；3)加料結(jié)束后，在一適宜的溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)15-30min得到縮合液b；4)將上步縮合液b脫色，加入萃取劑，降溫到適宜的溫度，酸化至pH= 1. 5-2. 0，以析出結(jié)晶；5)分離出結(jié)晶，以純化水洗滌至洗液的pH= 4. 0，于45-55°C減壓真空干燥到水分3% 以下，得到萘夫西林酸結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述純化水的用量是6-氨基青霉烷酸重量的2-5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是用于溶解6-氨基青霉烷酸的無機(jī)堿是碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種，其加入量為使其溶解后的濃度為 3-10wt%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是6-氨基青霉烷酸與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的摩爾比是1 1.0-1.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述步驟3)中適宜的溫度范圍是15-200C ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的萃取劑為醋酸丁酯、醋酸乙酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的任一種，其用量為6-氨基青霉烷酸重量的1-2 倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的酸化使用鹽酸、硫酸或磷酸中的任一種為酸化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘夫西林酸的合成方法，其特征是所述的酸化溫度為 0-10°C。
全文摘要
萘夫西林酸的合成方法，是將6-氨基青霉烷酸懸浮在純化水中，以無機(jī)堿溶解后，加入1-氯甲?；?2-乙氧基萘固體，保持pH值為6.8-7.2反應(yīng)得到縮合液，經(jīng)脫色、萃取、酸化析出結(jié)晶，干燥得到萘夫西林酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明用純化水代替有機(jī)溶劑，用無機(jī)堿代替三乙胺作捕酸劑，割除了有機(jī)溶媒和有機(jī)堿的使用，降低了成本，最大限度地降低了對(duì)人的危害和對(duì)環(huán)境的污染，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/74GK102250121SQ20111013876
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者任青花, 劉彥偉, 劉秀蘭, 李忠華, 陸晨陽 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司