阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了阿莫西林克拉維酸鉀分散片及其制備方法。本發(fā)明的分散片包括藥物顆粒，所述的藥物顆粒為包衣包覆著阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑制得；藥物顆粒及所述分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料均均勻分散在所述分散片中，所述的其余輔料包括填充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為20-40重量份。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定可控、環(huán)境要求較低，制得的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))的量低，水分含量少，溶出度好，含量均勻度好。
【專利說明】阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，特別涉及阿莫西林克拉維酸鉀片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林克拉維酸鉀分散片劑是由阿莫西林和克拉維酸鉀組成的復(fù)方制劑。其中 的阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大廣 譜的內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用可保護(hù)阿莫西林免遭內(nèi)酰胺酶水解。體外抗菌 研究表明：克拉維酸可提高阿莫西林對克雷伯菌屬普通變形桿菌等少數(shù)腸道產(chǎn)酶桿菌的抗 菌活性4-32倍，提高對流感嗜血桿菌的抗菌活性32倍，提高阿莫西林對卡那莫拉菌的抗菌 活性4-32倍。臨床應(yīng)用也表明：阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑擴(kuò)大了阿莫西林的抗菌譜， 增強(qiáng)其抗菌強(qiáng)度，具有療效好、副作用發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為臨床治療產(chǎn)酶耐藥菌及 敏感菌引起的中、重度感染的優(yōu)選抗生素。
[0003] 目前臨床上最為常用的阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑為口服片劑。由于克拉維酸 鉀具有強(qiáng)引濕性，穩(wěn)定性極差，因此在制備阿莫西林克拉維酸鉀口服片劑時(shí)，通常是按照常 規(guī)的干法制粒、壓片，即將阿莫西林與克拉維酸鉀進(jìn)行預(yù)處理后混合，經(jīng)擠壓機(jī)擠壓、破碎、 整粒，再加入崩解劑、潤滑劑進(jìn)行總混后，壓片。該方法雖然避免了濕法制粒存在的問題，但 該工藝耗時(shí)長，生產(chǎn)的制劑其穩(wěn)定性依舊不夠理想?，F(xiàn)有技術(shù)還有一種直接壓片的方法，即 將粉末狀的物料細(xì)粉直接壓成片劑。但是由于阿莫西林與克拉維酸鉀原藥粉的流動性和可 壓性較差，直接壓片時(shí)容易產(chǎn)生頂裂、粘沖等現(xiàn)象，且片劑外觀品相也不理想。同時(shí)，由于目 前市場上的阿莫西林克拉維酸鉀分散片劑輔料過多，造成制備得到的片劑過大，給患者的 使用造成了一定的困難。
[0004] CN101897701A公開了一種含有阿莫西林和克拉維酸鉀的片劑，由如下重量份數(shù)的 組分組成：阿莫西林120-135份，克拉維酸鉀40-45份，微晶纖維素27-32份，交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉1-3份，微粉硅膠1-3份，硬脂酸鎂2-4份。雖然該文獻(xiàn)公開的阿莫西林克拉維酸鉀 分散片劑有效解決了克拉維酸鉀因強(qiáng)引濕性帶來的降解問題，也解決了該產(chǎn)品輔料用量過 大的問題。但是該專利的方法進(jìn)行阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備過程中，需要分別使 用阿莫西林和克拉維酸鉀。但是由于克拉維酸鉀的特性，為保證其在運(yùn)輸過程中的安全性， 國內(nèi)市場上的克拉維酸鉀通常與阿莫西林一起制成預(yù)混合物的形式，如果按CN101897701A 公開的制備方法生產(chǎn)，會給生產(chǎn)過程帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該技術(shù)對生產(chǎn)環(huán)境要求較為嚴(yán) 格，要求整個(gè)生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)環(huán)境控制在溫度低30°C，相對濕度低于28 %，對環(huán)境控制要 求較高，造成能源耗費(fèi)過大。并且該制備方法制得的阿莫西林克拉維酸鉀片劑中水分含量 較大，在片劑的存放過程中容易造成雜質(zhì)上升、含量降低，從而對患者的健康造成影響。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中阿莫西林克拉維酸鉀片劑輔料 用量過大，生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)大，對生產(chǎn)環(huán)境要求高，不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）多，水分多的缺 陷，提供一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片及其制備方法，該制備方法工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定可 控、環(huán)境要求較低，制得的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）的量低， 水分含量少，溶出度好，含量均勻度好。
[0006] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。
[0007] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：一種 阿莫西林克拉維酸鉀分散片，所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片包括藥物顆粒，所述的藥 物顆粒為包衣包覆著阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣 粉預(yù)混劑制得，藥物顆粒及所述分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料，均均勻分散在所述 分散片中，所述的其余輔料包括填充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為1〇〇重 量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為 20-40重量份；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為 7:1-4:1。
[0008] 以下，針對第一目的的技術(shù)方案的優(yōu)選的方案做如下說明：
[0009] 本發(fā)明中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為本領(lǐng)域常規(guī)使用的阿莫西林克 拉維酸鉀混粉，一般而言，可以為市售的阿莫西林克拉維酸鉀混粉，或者將阿莫西林和克拉 維酸鉀按照本領(lǐng)域的常規(guī)比例混合制得。
[0010] 本發(fā)明中，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑為本領(lǐng)域常規(guī)的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混 齊IJ，較佳地為歐巴代、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或多種，更佳地為歐巴代。其中，所 述的聚乙二醇采用本領(lǐng)域常規(guī)的作為胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑使用的聚乙二醇，較佳地為聚 乙二醇4000。
[0011] 本發(fā)明中，所述的填充劑為本領(lǐng)域常規(guī)的填充劑，較佳地為微晶纖維素、乳糖和甘 露醇中的一種或多種，更佳地為微晶纖維素。
[0012] 本發(fā)明中，所述的其余輔料還可包括崩解劑。所述的崩解劑為本領(lǐng)域常規(guī)的崩解 齊IJ，較佳地為交聯(lián)聚維酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素納，所述的崩解劑的交聯(lián)度為本領(lǐng)域常 規(guī)作為崩解劑的使用的交聯(lián)度。所述的崩解劑的添加量為本領(lǐng)域常規(guī)的添加量，較佳地為 不超過20重量份，但不為0。
[0013] 本發(fā)明中，所述的其余輔料還可包括潤滑劑。所述的潤滑劑為本領(lǐng)域常規(guī)的潤滑 齊IJ，較佳地為山崳酸甘油酯和/或硬脂酸鎂。所述的潤滑劑的添加量為本領(lǐng)域常規(guī)的添加 量，較佳地為不超過10重量份，但不為0。其中，所述的硬脂酸鎂的重量份較佳地為不超過 4重量份。
[0014] 本發(fā)明中，所述的其余輔料還可包括矯味劑。所述的矯味劑為本領(lǐng)域常規(guī)的矯味 齊IJ，較佳地為薄荷腦和/或糖精鈉，更佳地為薄荷腦和糖精鈉的混合物。所述的矯味劑的添 加量為本領(lǐng)域常規(guī)的添加量，較佳地為1-6重量份。
[0015] 本發(fā)明的一較佳的實(shí)施例可以包括以下重量份的各成分：阿莫西林和克拉維酸鉀 的混粉100重量份，薄膜包衣預(yù)混劑10-20重量份，微晶纖維素20-40重量份，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉0-20重量份，交聯(lián)聚維酮0-20重量份，山崳酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸鎂0-4 重量份，糖精鈉1-2重量份，薄荷腦2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉 中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
[0016] 本發(fā)明的目的之二在于，提供如上所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備方 法，所述的制備方法包括以下步驟：
[0017] (1)在流化床內(nèi)，將所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙醇溶液均勻噴灑在所述的 阿莫西和林克拉維酸鉀的混粉的表面，形成包衣，制得所述的藥物顆粒；所述的阿莫西林 和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的重量份為10-20重量 份；（2)將制得的藥物顆粒與所述的填充劑混合均勻，壓片，即可；所述的填充劑的重量份 為20-40重量份；當(dāng)所述的其余輔料中還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種時(shí)， 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合均勻，再 壓片。
[0018] 以下，針對第二目的的技術(shù)方案的優(yōu)選的方案做如下說明：
[0019] 步驟（1)中，所述的藥物顆粒的粒徑較佳地為20-60目。
[0020] 步驟（1)中，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙醇溶液中的乙醇較佳地為無水乙 醇。所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙醇溶液的濃度較佳地為10% -30%，所述百分比為 胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑占所述的乙醇溶液的質(zhì)量百分比。
[0021] 步驟（1)中，所述的噴灑較佳地為底噴噴灑。
[0022] 步驟（1)中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重 量比為本領(lǐng)域常規(guī)比例，較佳的為重量比7:1-4:1。
[0023] 所述的流化床的熱風(fēng)溫度較佳地為40±5°C ;所述的流化床的霧化壓力較佳地為 1. 8-2. 5MPa〇
[0024] 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合 均勻，再壓片。
[0025] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0026] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0027] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明制備的阿莫西林克拉維酸鉀分散片穩(wěn)定性 好，有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）的量少，原料藥的流動性和可壓性好，處方設(shè)計(jì)時(shí)僅需添加少量填充 劑即可正常壓片，有效減少了輔料的用量，降低了分散片的尺寸，有利于患者使用；解決了 該品種在儲存過程中有關(guān)物質(zhì)和水分上升過快的問題，有效控制了藥品的質(zhì)量，具有較高 的使用價(jià)值；同時(shí)，在整個(gè)生產(chǎn)過程中車間的生產(chǎn)環(huán)境僅需保證正常的潔凈級別即可，無需 將溫、濕度控制在非?？量痰姆秶鷥?nèi)。

【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0029] 實(shí)施例1-3中，阿莫西林克拉維酸鉀分散片的原料（每1000片阿莫西林克拉維酸 鉀分散片）及其含量如表1所示：
[0030] 表1實(shí)施例1-3中阿莫西林克拉維酸鉀分散片的原料及其含量
[0031]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：一種阿莫西林克拉維酸鉀分散片， 所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片包括藥物顆粒，所述的藥物顆粒為包衣包覆著阿莫西林 和克拉維酸鉀的混粉的顆粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑制得；藥物顆粒及所述 分散片中除藥物顆粒以外的其余輔料均均勻分散在所述分散片中，所述的其余輔料包括填 充劑；所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑 的重量份為10-20重量份，所述的填充劑的重量份為20-40重量份。
2. 如權(quán)利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的阿莫西林和 克拉維酸鉀的混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
3. 如權(quán)利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的胃溶薄膜包 衣粉預(yù)混劑為歐巴代、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或多種；所述的填充劑為微晶纖 維素、乳糖和甘露醇中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：所述的其余輔料中 還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種； 所述的崩解劑較佳地為交聯(lián)聚維酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素納；所述的崩解劑的添加 量較佳地為不超過20重量份，但不為0 ; 所述的潤滑劑較佳地為山崳酸甘油酯和/或硬脂酸鎂；所述的潤滑劑的添加量較佳地 為不超過10重量份，但不為0 ;其中，所述的硬脂酸鎂的重量份較佳地為不超過4重量份； 所述的矯味劑較佳地為薄荷腦和/或糖精鈉；所述的矯味劑的添加量較佳地為1-6重 量份。
5. 如權(quán)利要求4所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片，其特征在于：阿莫西林和克拉維 酸鉀的混粉100重量份，薄膜包衣預(yù)混劑10-20重量份，微晶纖維素20-40重量份,交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉0-20重量份，交聯(lián)聚維酮0-20重量份，山崳酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸鎂 0-4重量份，糖精鈉1-2重量份，薄荷腦2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的 混粉中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的阿莫西林克拉維酸鉀分散片的制備方法，所述的制 備方法包括以下步驟： (1) 在流化床內(nèi)，將所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙醇溶液均勻噴灑在所述的阿莫 西林和克拉維酸鉀的混粉的表面，形成包衣，制得所述的藥物顆粒；所述的阿莫西林和克拉 維酸鉀的混粉為100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的重量份為10-20重量份； (2) 將制得的藥物顆粒與所述的填充劑混合均勻，壓片，即可；所述的填充劑的重量份 為20-40重量份；當(dāng)所述的其余輔料中還包括崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種時(shí)， 所述的崩解劑、潤滑劑和矯味劑中的一種或多種與所述的藥物顆粒和填充劑混合均勻，再 壓片。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述的藥物顆粒的粒徑為 20-60 目。
8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，所述的噴灑為底噴噴灑。
9. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的流化床的熱風(fēng)溫度為40±5°C ; 所述的流化床的霧化壓力為1. 8-2. 5MPa ;所述的阿莫西林和克拉維酸鉀的混粉中阿莫西 林和克拉維酸鉀的重量比為7:1-4:1。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙 醇溶液中的乙醇為無水乙醇；所述的胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑的乙醇溶液的濃度較佳地為 10% -30%，所述百分比為胃溶薄膜包衣粉預(yù)混劑占所述的乙醇溶液的質(zhì)量百分比。
【文檔編號】A61K9/20GK104188963SQ201410369224
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】曾垂宇, 劉宏英, 劉浩 申請人:上海新亞藥業(yè)閔行有限公司