專利名稱：一種合成Coumestan類衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成Coumestan類衍生物的方法。
背景技術(shù)：
Coumestan類化合物是一系列具有6H-苯并呋喃[3_2_c] [1]苯并吡喃_6_酮基 本母核結(jié)構(gòu)的天然化合物，主要存在于豆科(Leguminosae)、蝶形花科(Papilionaceae)和 菊科(Compositae)植物中，具有抗菌、植物雌激素、抗肌肉毒素、降血壓、治療肝炎、肝硬化 等作用[1]。1956年從金盞蟛蜞菊(Wedelia Calendulacea)中第一次分離得到的此類化合 物-蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)，研究表明其具有保肝作用、抗蛇毒作用、5-脂氧化酶的 選擇性抑制作用、止血作用和免疫調(diào)節(jié)作用[2]。對(duì)于Coumestan類天然化合物的化學(xué)合成，已有一系列相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)例舉如下1. Tricotet, T. ；Fleming, P. ；Cotter, J. ；Hogan, A. L. ；Strohmann, C. ；Gessner, V. H. ；O，Shea, D. F. J. Am. Chem. Soc. 2009,131, 3142-3143.2. Sant' Ana, D. P. ；Pinho, V. D. ；Maior, Μ. C. L. S. ；Costa, P. R. R. Tetrahedron Lett. 2009，50，3753-3755.3. Kamara, B, I. ；Brandt, Ε.V. ；Ferreira, D.Tetrahedron 1999，55，861-868.4. Gong, D. ；Li, C. ；Yuan, C. Chin. J. Chem. 2001,19,522-527.5. Chang, C. ；Yang, L. ；Chang, S. ；Fang, Y. ；Lee, Y. Tetrahedron 2008,64, 3661-3666.6. Kraus，G. A. ；Zhang, N. J. Org. Chem. 2000，65，5644-5646.7. Li, C. C. ；Xie, Ζ. X. ；Zhang, Y. D. ；Chen, J. H. ；Yang, Z. J. Org. Chem. 2003,68, 8500-8504.此外，還有針對(duì)Coumestan類天然化合物的衍生物進(jìn)行合成并對(duì)其生物活性進(jìn)行 研究的報(bào)道。相關(guān)報(bào)道例舉如下1. Yao, T. ；Yue, D. ；Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005,70,9985-9989.2. Emerson, 0. H. ；Bickoff，E. M. J. Am. Chem. Soc.，1958，80，4381—4383.3. Pocas, E. S. C. ；Lopes, D. V. S. ；da Silva, A. J. Μ. ；Pimenta, P. H. C. ；Leitao, F. B. ；Netto, C. D. ；Buarque, C. D. ；Brito, F. V. ；Costa, P. R. C. ；Noel ；F. Bioorg. Med. Chem. 2006，14,7962-7966.然而，所有這些合成方法中，尚未見(jiàn)以3-芳基-4-羥基香豆素化合物為原料，在 單電子轉(zhuǎn)移氧化劑作用下將芳環(huán)Sp2碳與側(cè)鏈羥基氧原子直接鍵連來(lái)獲得Coumestan類衍 生物的報(bào)道。類似的一種方法通常需要芳環(huán)Sp2碳上帶有一鹵原子，然后再Pd催化下構(gòu) 建 C-O 鍵(Jin, Y. ；Kim, S. ；Kim, Y. S. ；Kim, S-A. ；Kim H. S. Tetrahedron Lett. 2008，49， 6835-6837)來(lái)獲得該類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種方法更簡(jiǎn)單，成本較低的在價(jià)廉的單電子氧化劑作用下 將芳環(huán)Sp2碳與側(cè)鏈羥基氧原子直接鍵連(不需要芳環(huán)碳_氫鍵活化為碳_鹵鍵過(guò)程)來(lái) 合成Coumestan類衍生物的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種合成Coumestan類衍生物(I )的方法，將3_芳基_4_羥基香豆素化合物 (II )溶于干燥無(wú)水的非質(zhì)子溶劑中，然后一次性或分批次加入無(wú)水三鹵化鐵，在無(wú)水三鹵 化鐵(III)作用下發(fā)生芳環(huán)的SP2碳與側(cè)鏈氧原子的直接鍵連獲得Coumestan類衍生物 (I )；過(guò)濾，濾渣用少量溶劑洗滌，濾液中加入Ig硅膠(100-200目)，旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑后經(jīng) 柱層析分離得到Cou mestan類衍生物(I )，其中R1表示甲基、甲氧基或氫原子；R2表示甲
基、溴原子、甲氧基或氫原子，
<formula>formula see original document page 4</formula> 所述無(wú)水三商化鐵為無(wú)水三氯化鐵或無(wú)水三溴化鐵。所述三鹵化鐵與所述3-芳基-4-羥基香豆素化合物(II )的摩爾比優(yōu)選為 2 · 5 5 · 1 ο所述非質(zhì)子溶劑為無(wú)水二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。反應(yīng)溫度為室溫_回流溫度。本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉易得，收率比較理想，成本較低等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例中所需要的反應(yīng)原料，即3-芳基-4-羥基香豆素化合物(II )，參照文 獻(xiàn)方法制備([l]Zhu, Q. ； ffu, J. ；Fathi, R. ； Yang, Ζ. Org. Lett. 2002,4,3333-3336. [2] Dittmer, D C. ；Li, Q. ；Avilov, D V. J. Org. Chem. 2005，12，4682-4686. [3]Kalinin, A V.； da Silva, A J. M. ；Lopes, C C. ；Lopes, R S. C. ；Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998,39, 4995-4998. [4]Stadlbauer, W. ；Kappe, Τ. Monatsh. Chem. 1978，109，1485-1487. [5]吉慶 剛，楊春皓，王明偉，謝毓元.一類苯并吡喃[4，3-b]吲哚化合物、其制備方法和用途[P]. 中國(guó):CN200510110484. 6，2007-05-23)。實(shí)施例14-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _a)的制備<formula>formula see original document page 5</formula>
將4-羥基-8-甲基-3-苯基-2H-苯并吡喃_2_酮(II -a) (0. 26g)溶于干燥的 1，2_ 二氯乙烷(IOmL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3 (0.5g)，然后加熱回流6h至反 應(yīng)完全。停止加熱，冷至室溫，硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2_ 二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò) 柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 39)分離得到白色固體0. 18g，收率69%。 熔點(diǎn):195-197°Co1H-WR (CDCl3,400ΜΗζ) δ :8· 18 8. 20 (d, 1Η, J = 4. OHz)，7· 88 7. 90 (d, 1H, J =8. 0Hz)，7. 69 7. 71 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 48 7. 52 (m, 3H)，7. 32 7. 36 (t, 1H, J = 8. OHz) ,2. 60(s,3H).實(shí)施例2 9-甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _b)的制備
<formula>formula see original document page 5</formula>
將4-羥基-3- (4-甲氧苯基)-8-甲基_2H_苯并吡喃_2_酮(II _b) (0. 6g)溶于 干燥二氯甲烷(35mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3(0. 87g)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。 硅藻土過(guò)濾除去濾渣，二氯甲烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石 油醚=1 4)分離得到白色固體0.5g，收率83%。熔點(diǎn)196°C .1H-WR (CDCl3,400ΜΗζ) δ :8· 04 8. 06 (d, 1Η, J = 8. OHz)，7· 86 7. 88 (d, 1H, J = 8. 0Hz)，7. 46 7. 48 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 32 7. 36 (t, 1H, J = 8. OHz)，7. 10 7. 12 (d, 1H, J = 8. OHz)，3. 98 (s, 3H)，2. 61 (s，3H).實(shí)施例3 9-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -c)的制備
<formula>formula see original document page 5</formula>將4-羥基-3-對(duì)甲苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(II -c) (0. 5g)溶于干燥的1，2_ 二 氯乙烷(25mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeBr3(1.5g)，然后加熱回流2h至反應(yīng)完全。 停止加熱，冷至室溫，硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 20)分離得到白色固體0.43g，收率86%。熔點(diǎn) 198-200 0C .1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ 7. 96 (s, 2η) , 7. 59 (s, 1h) , 7. 49 (s, 1h) , 7. 42 (s, 2h), 7. 26(s，2H)，2. 54(s，3H).實(shí)施例4 3，8，9_三甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _d)的制備
<image>image see original document page 6</image>將3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-4_羥基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(II _d) (0. 3g)溶于干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3(0. 37g)， 然后加熱回流6h至反應(yīng)完全。停止加熱，冷至室溫，硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1,2- 二氯乙烷 (30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 4)分離得到白色固 體 0. 14g，收率 45%。熔點(diǎn)254-2560C ·1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :7· 91 7. 93 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 57 (s, 1H)，7. 34 (s， 1H)，7. 03 7. 05 (d, 2H, J = 8. OHz)，4. 08 (s, 3H)，4. 05 (s, 3H)，3. 98 (s, 3H) ·實(shí)施例5 8，9- 二甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _e)的制備
<image>image see original document page 6</image>將3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2Η-苯并吡喃-2-酮(II -e) (0. 28g)溶于 干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3(0.46g)，然后室溫反 應(yīng)12h至反應(yīng)完全。硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2_ 二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠 蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 5)分離得到白色固體0. 15g，收率53%。熔點(diǎn) 217-220 °C。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :8· 01 8. 03 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 54 7. 63 (m, 3H)， 7. 44 7. 48 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，4. 07 (s, 3H)，4. 06 (s, 3H)。實(shí)施例6 8，9-二甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -f)的制備<formula>formula see original document page 7</formula>
將3- (3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基_8_甲基_2H_苯并吡喃_2_酮(II -f) (0. 3Ig) 溶于干燥的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3(0.39g)，然后室 溫反應(yīng)12h至反應(yīng)完全。硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅 膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 9)分離得到白色固體0.16g，收率52%。熔點(diǎn) 229-231 °C。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :7· 81 7. 83 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 56 (s，1H)，7. 44 7. 46 (d, 1H, J = 8. OHz)，7. 32 7. 34 (m, 1H, J = 8. OHz)，7. 22 (s, 1H)，4. 04 (s, 3H)，4. 07 (s, 3H), 2. 60(s，3H)。實(shí)施例7
9-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I -g)的制備
<formula>formula see original document page 7</formula>
將4-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2H_苯并吡喃-2-酮(II -g) (0. 19g)溶于干燥 的1，2_ 二氯乙烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3 (0.40g)，然后室溫反應(yīng)12h 至反應(yīng)完全。硅藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層 析(乙酸乙酯石油醚=1 10)分離得到白色固體0. 13g，收率71%。熔點(diǎn)216°C。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ :8·04 8. 07(m,2H) ,7. 63 7. 67 (m, 1H) ,7. 55 7. 57 (m, 1H)，7. 45 7. 49 (t, 1H, J = 8. OHz)，7. 25 7. 26 (d, 1H, J = 4. OHz)，7. 12 7. 15 (dd 1H, J = 2. 0,8. 4Hz)，4. 02 (s, 3H)。實(shí)施例8 3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _h)的制備<formula>formula see original document page 7</formula>將4-羥基-7-甲氧基3-苯基-2H-苯并吡喃_2_酮(0. 23g) ( II _h)溶于干燥的 1，2- 二氯乙烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3 (0. 70g)，然后60°C反應(yīng)12h。硅 藻土過(guò)濾除去濾渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯 石油醚=1 10)分離得到白色固體0.076g，回收原料0.06g，收率45%。熔點(diǎn)173_175°C。
1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ -J. 92 8· 02 (t, 1H, J = 9. 2Hz, J = 9. 6Hz)，7· 70 7. 72 (m, 1H)，7. 50 7. 53 (m, 2H)，7. 34 (s, 1H)，7. 07 7. 08 (m, 2H)，4. 00 (s, 3H)。實(shí)施例9 9-溴-6H-苯并呋喃[3，2_c]苯并吡喃_6_酮(I _i)的制備<formula>formula see original document page 8</formula>將3-(4-溴苯基)-4_羥基-2H-苯并吡喃_2_酮(II _i) (0. 5g)溶于干燥的二氯 甲烷(30mL)中，室溫?cái)嚢柘乱淮涡约尤霟o(wú)水FeCl3(1.28g)，然后回流反應(yīng)至反應(yīng)完全。硅 藻土過(guò)濾除去濾渣，二氯甲烷(30mL)洗滌，溶液加過(guò)柱硅膠蒸干，柱層析(乙酸乙酯石油 醚=1 20)分離得到白色固體0. 25g，收率50%。熔點(diǎn)200-202°C。1H-WR(CDCl3) δ :8· 00 8· 04 (t，2Η，J = 8. 0Hz，J = 8. 8Hz)，7· 86 (s，1Η)，7· 60 7. 67 (m, 2Η)，7. 52 7. 547 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 43 7. 47 (m, 1H, J = 7. 6Hz)，4. 00 (s, 3H)。以上所述，僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限制，凡 是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)上述實(shí)施例作的任何簡(jiǎn)單的修改，等同變化與修飾，均屬于本 發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種合成Coumestan類衍生物(I)的方法，其特征是將3-芳基-4-羥基香豆素化合物(II)溶于非質(zhì)子溶劑中，在無(wú)水三鹵化鐵(III)作用下發(fā)生芳環(huán)的sp2碳與側(cè)鏈氧原子的直接鍵連獲得Coumestan類衍生物(I)；其中R1表示甲基、甲氧基或氫原子；R2表示甲基、溴原子、甲氧基或氫原子，F(xiàn)SA00000099110300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的方法，其特征是所述無(wú)水三鹵化鐵為無(wú)水三氯化鐵或無(wú)水三 溴化鐵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述三鹵化鐵與所述3-芳基-4-羥基香豆素 化合物(II)的摩爾比為2. 5-5 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述非質(zhì)子溶劑為無(wú)水二氯甲烷或1，2-二氯乙焼。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應(yīng)溫度為室溫_回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成Coumestan類衍生物(I)的方法，將3-芳基-4-羥基香豆素化合物(II)溶于非質(zhì)子溶劑中，在無(wú)水三鹵化鐵(III)作用下發(fā)生芳環(huán)的sp2碳與側(cè)鏈氧原子的直接鍵連獲得Coumestan類衍生物(I)；其中R1表示甲基、甲氧基或氫原子；R2表示甲基、溴原子、甲氧基或氫原子，本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉易得，收率比較理想，成本較低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/04GK101817830SQ201010171129
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者龐永樂(lè), 杜云飛, 湯麗娜, 祁秀香, 閆俏 申請(qǐng)人:天津大學(xué)