色甘酸衍生物以及成像和治療的相關(guān)方法
【專利說明】
[0001] 分案申請說明
[0002] 本申請系申請日為2010年1月29日、申請?zhí)枮?01080011716. 1、題為"色甘酸衍 生物以及成像和治療的相關(guān)方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0003] 相關(guān)申請的交叉引用
[0004] 本申請要求2009年1月29日提交的美國臨時申請61/148, 245的優(yōu)先權(quán)，其全文 通過參考結(jié)合于此。
[0005] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究或開發(fā)的聲明
[0006] 無。
技術(shù)領(lǐng)域
[0007] 本發(fā)明一般涉及醫(yī)學(xué)成像和疾病治療。具體來說，本發(fā)明涉及用于正電子成像術(shù) (PET)成像的色甘酸衍生物，以及診斷和治療的相關(guān)方法。
【背景技術(shù)】
[0008] 在美國和大多數(shù)發(fā)達(dá)國家，冠心病是導(dǎo)致公民發(fā)病和死亡的主要原因。動脈粥樣 硬化和其并發(fā)癥，如心肌梗塞和中風(fēng)，是造成冠心病的主要原因。總體上來看，動脈粥樣硬 化占美國總體死亡率的至少43%，它影響超過六千萬人（1)。
[0009] 基礎(chǔ)科學(xué)研究進(jìn)展揭示，冠心病是一種發(fā)炎過程，其特征在于動脈內(nèi)皮細(xì)胞的刺 激、受損、治愈和再受損的長循環(huán)。越來越多的證據(jù)顯示，在動脈粥樣硬化、冠狀動脈炎癥和 心缺血的各個階段發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞（2-7)。位于結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞發(fā)揮著重要作用， 它們激發(fā)細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)的釋放（脫粒），以及吸引免疫防御系統(tǒng)的其它關(guān)鍵參與者到達(dá)需要 的身體部位，從而幫助免疫系統(tǒng)抵御疾病對組織的侵襲。針對血管損傷，心臟肥大細(xì)胞與脂 蛋白相互作用，向巨噬細(xì)胞釋放脂質(zhì)，并釋放影響平滑肌和T淋巴細(xì)胞的各種細(xì)胞因子。該 過程會發(fā)展成更高級和更復(fù)雜的閉合性損傷，稱為纖維斑塊。由肥大細(xì)胞釋放的其它前炎 癥介質(zhì)（pro-inflammatory mediators)是會收縮冠狀動脈的組胺，以及細(xì)胞因子IL-6和 IFN-γ，它們引起細(xì)胞外基質(zhì)的退化和動脈壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并讓其膨脹。這 樣，炎癥反應(yīng)刺激內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的移動和增殖，從而與炎癥區(qū)域混雜，形 成纖維斑塊和并發(fā)性損傷。
[0010] 色甘酸二鈉，稱為"色甘酸鈉"，是色甘酸的二鈉鹽。它可用作抗炎藥物。色甘酸在 文獻(xiàn)中被描述為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，因為它的工作是預(yù)防肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，如血管活性和 前致心律失?；瘜W(xué)組胺和細(xì)胞因子的來自肥大，從而穩(wěn)定了炎癥細(xì)胞。預(yù)防介質(zhì)釋放被認(rèn) 為是間接阻塞鈣離子進(jìn)入敏化肥大細(xì)胞膜的結(jié)果。色甘酸也顯示可抑制其它炎癥細(xì)胞，如 中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的運動（8)。
[0011] 近期對小鼠的研究顯示，在動脈粥樣硬化形成期間，全身性肥大細(xì)胞的活化導(dǎo)致 斑塊形成（9)。此外，用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸來治療動物時，能預(yù)防二硝基苯基白蛋白引 起的斑塊擴張。在另一研究中，研究了在應(yīng)力相關(guān)的冠狀炎癥后小鼠心臟肥大細(xì)胞的活化 (10)?；罨姆蚀蠹?xì)胞被發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化血管相鄰。在用色甘酸治療的小鼠中，部分 抑制了存在于肥大細(xì)胞中的前炎癥細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)的釋放。
[0012] 越來越多的證據(jù)證明，活化的心臟肥大細(xì)胞的增加與冠狀炎癥、心肌梗塞以及缺 血性心肌病有關(guān)。此外，肥大細(xì)胞能引起心動脈內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致斑塊的形成，從而形成 人體的動脈粥樣硬化損傷。由于色甘酸靶使肥大細(xì)胞敏化，經(jīng)標(biāo)記的色甘酸類似物可潛在 地用作冠心病早期檢測的診斷探測物。
[0013] 可以理解的是，現(xiàn)很需要得到新的成像劑來檢測人體對象中的退行性疾病。具體 來說，與炎癥的標(biāo)記物，如肥大細(xì)胞相關(guān)的新型成像探測物有助于通過使用靈敏的和非侵 入性的途徑，如PET或MRI成像，對諸如動脈粥樣硬化的炎癥疾病進(jìn)行早期檢測。這類新的 化合物也會對治療包括（但不限于）炎癥、感染、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病產(chǎn)生意想不 到的治療益處。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明顯示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本發(fā)明提供了成像劑，它 們適合對炎癥活性的成像位點，包括心、腦和頸動脈中的動脈粥樣硬化斑塊以及腦中的 淀粉狀蛋白斑塊進(jìn)行成像。另外，本發(fā)明提供了化合物，它們在治療各種疾病，包括但不 限于炎癥、感染、動脈粥樣硬化斑和阿爾茨海默病中提供治療效應(yīng)。
[0016] 本發(fā)明的第一方面提供了具有下式（I)或（II)的化合物，或式（I)或（II)化合 物的鹽或酯：
[0017]
[0018] 其中X是0Η，C1-Cf^氧基，18F或 19F ;Y和Z獨立地選自C1-C6烷基、C「(：6烷氧基、 鹵素、未取代或C 1-C6取代的胺、1SF、19F或Η;η是1、2或3 ;對于結(jié)構(gòu)⑴來說，若η都是1， Y和Z都是Η，則X不是0Η。
[0019] 在特定的實施方案中，X是18F或19F,更優(yōu)選的是，Y和Z是氫。特別優(yōu)選的化合 物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或其酯：
[0020]
[0021] 在另一個實施方案中，Y和Z中的至少一個是18F或19F,更優(yōu)選的是，X是0H。特 別優(yōu)選的化合物具有下式結(jié)構(gòu)：
[0022]
[0023] 或是其相應(yīng)的鹽或酯。
[0024] 在另外的實施方案中，該化合物缺少放射標(biāo)記，優(yōu)選的是，X是0H，Y和Z是氫，但 結(jié)構(gòu)式⑴中X是〇H，Y和Z是氫，η都不能是1的技術(shù)方案除外。
[0025] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物，特別是出于成像目的時，對對象的心、腦和/或頸動脈中的 動脈粥樣硬化斑塊或腦中的β-淀粉狀蛋白斑塊進(jìn)行定位。
[0026] 本發(fā)明的另一方面提供了本文所揭示的和要求保護(hù)的化合物用藥學(xué)上可接受的 載體配制成的一種或多種合適的藥物劑型。
[0027] 可以理解，除了 PET成像外，本發(fā)明的化合物可用來在其它模態(tài)（modalities)中 成像。例舉的化合物可任選地用諸如19F同位素或 13C同位素這樣的同位素進(jìn)行同位素標(biāo) 記，以便進(jìn)行核磁共振成像（MRI)。
[0028] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了對對象進(jìn)行正電子成像（PET)掃描的方法。 這類方法包括以下步驟：(a)給對象施用含18F標(biāo)記的本文描述和要求專利保護(hù)的化合物； (b)為了對在所述對象體內(nèi)的化合物進(jìn)行PET掃描，使所述的在對象體內(nèi)的化合物發(fā)射的 γ射線成像。
[0029] 在優(yōu)選的方法中，所述化合物在所述對象體內(nèi)的存在、缺失或含量水平是疾病狀 態(tài)的指征，包括但不限于存在于心、腦或頸動脈中的動脈粥樣硬化斑塊指征。
[0030] 所述的對象優(yōu)選的是活體動物，最好是人。
[0031] 所述的化合物典型地通過靜脈（IV)注射對對象給藥。
[0032] 在一些替代性方法中還包括一個附加步驟，即通過核磁共振（MRI)或X射線計算 機斷層成像術(shù)（CT)對對象進(jìn)行反差成像。
[0033] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了對對象進(jìn)行核磁共振成像的方法。這類方法 包括以下步驟：(a)給對象施用含18F標(biāo)記的本發(fā)明化合物；(b)使所述的對象成像，以得到 在所述對象體內(nèi)的化合物的核磁共振圖像。
[0034] 所述化合物在所述對象體內(nèi)的存在、缺失或含量水平是疾病狀態(tài)的指征，優(yōu)選的 是存在于心、腦或頸動脈中的動脈粥樣硬化斑塊的指征。
[0035] 本發(fā)明還涵蓋治療方法，包括對對象的動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行治療。這類方法包 括給對象施用有效劑量的本發(fā)明化合物，從而治療所述對象的動脈粥樣硬化斑塊的步驟。
[0036] 在替代性方法中，本發(fā)明提供了對對象的阿爾茨海默病進(jìn)行治療的方法，包括給 對象施用有效劑量的本發(fā)明化合物，從而治療所述對象的阿爾茨海默病的步驟。
[0037] 本發(fā)明也提供了有效制備氟化化合物的新方法。這類方法與常規(guī)的方法相比能更 快地合成和純化。因此，該方法特別適合對化合物進(jìn)行氟化，使其帶有放射標(biāo)記氟，用于成 像應(yīng)用。
[0038] 在制備方法的某些實施方案中，在無水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有 機化合物接觸，所述的有機化合物在脂族碳原子上有三氟甲基磺酸酯（或鹽）或甲苯磺酸 酯（或鹽）部分。在這類條件下，在親核取代反應(yīng)中，氟化物部分作為親核物質(zhì)，三氟甲基 磺酸酯（或鹽）或甲苯磺酸酯（或鹽）作為離去基團(tuán)，導(dǎo)致有機化合物的氟化。優(yōu)選的是， 用于該方法中的氟化物部分是F-18。
[0039] 在某些這類實施方案中，與氟化物部分接觸的有機化合物是1，3-雙[(甲苯磺酰 基）氧基]-2-[(三氟甲基）磺酰基]氧基丙烷，所得的產(chǎn)物進(jìn)一步與其它化合物反應(yīng)，得 到氟化的色甘酸衍生物。在一實施方案中，提供了這樣的色甘酸衍生物，其中在上述的結(jié)構(gòu) 式（I)或（II)中，X是氟原子。優(yōu)選的氟原子是放射標(biāo)記的F-18。
[0040] 在制備方法的其它實施方案中，在無水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有 機化合物接觸，所述的有機化合物具有與硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代鱗離子或鹵 素連接的活性芳族環(huán)。在這類條件下，氟化物部分交換硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代 鱗離子或鹵素，導(dǎo)致所述有機化合物芳族環(huán)的氟化。優(yōu)選的是，用于該方法中的氟化物部分 是 F_18。
[0041] 在某些這類實施方案中，與氟化物部分接觸的有機化合物是以色甘酸衍生物為基 礎(chǔ)的取代銨鹽，其中取代銨鹽離子中的氮原子連接到色甘酸衍生物的芳環(huán)上。在某些這類 實施方案中，提供了這樣的色甘酸衍生物，其中上述結(jié)構(gòu)式（I)或結(jié)構(gòu)式（II)中的Y或Z 是氟原子。優(yōu)選的是，所述的氟原子是放射標(biāo)記的F-18。
[0042] 當(dāng)然，本發(fā)明也涵蓋所述化合物在制備在對象體內(nèi)成像的可注射劑型中的應(yīng)用， 以及在制備用于治療諸如動脈粥樣硬化斑塊和阿爾茨海默病這樣的疾病的藥物中的應(yīng)用。 另外，本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物在對象體內(nèi)成像中的應(yīng)用和本發(fā)明化合物在治療疾病中 的應(yīng)用。
[0043] 本發(fā)明的其它主題、特征和優(yōu)點在閱讀了本說明書、權(quán)利要求書和附圖后會變得 顯而易見。
[0044] 附圖簡述
[0045] 圖1顯示了對小鼠靜脈注射色甘酸化合物A后該化合物的生物分布。
[0046] 發(fā)明詳述
[0047] 1.概述
[0048] 在描述材料和方法前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于本文描述的特定方法、方案、材料 和試劑，這些因素可加以改變。也應(yīng)當(dāng)明白，本文使用的術(shù)語僅僅用來描述特定的實施方 案，并非用來限制本發(fā)明的范圍，只有后續(xù)提交的非臨時申請才有可能限制本發(fā)明的范圍。 [0049] 必須注意到，權(quán)利要求中的單數(shù)"一種"和"所述的"，除非特別指出，也包括復(fù)數(shù)形 式。這樣，術(shù)語"一種"、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可交換使用。術(shù)語"包含"和 其變體沒有限制含義，因此，術(shù)語"包含"、"包括"、和"具有"可交換使用。
[0050] 除非特別限定，本文使用的所有科技術(shù)語與所屬技術(shù)領(lǐng)域中的普通理解具有相同 的含義。雖然相似或等同于本文所述的任何方法和材料可用來實施或試驗本發(fā)明，但現(xiàn)描 述優(yōu)選的方法和材料。為了用來描述和揭示本發(fā)明使用的化學(xué)品、儀器、統(tǒng)計分析和方法， 本文具體述及的所有出版物和專利并入本文供參考。說明書引用的所有文獻(xiàn)視為所屬技術(shù) 領(lǐng)域技術(shù)水平的表征。本文中沒有任何部分是承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)根據(jù)在先發(fā)明提出本發(fā)明申 請日早于這些公開物的日期。
[0051] 本文中使用的術(shù)語僅用于描述實施方式，不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。除非特別 指出，"一種"、"所述"和"至少一種"可相互交換使用，其含義是一種或多種而并非是一種。
[0052] 本文使用的術(shù)語"有機基團(tuán)"表示烴基團(tuán)，分成脂族基團(tuán)、環(huán)基團(tuán)或脂族基團(tuán)和環(huán) 基團(tuán)的組合（如烷芳基和芳烷基）。在本發(fā)明的文本中，對本發(fā)明色甘酸衍生物合適的有機 基團(tuán)是不干擾色甘酸衍生物成像活性的那些。本發(fā)明中，術(shù)語"脂族基團(tuán)"表示飽和或不飽 和直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語涵蓋，例如，烷基、烯基和炔基。
[0053] 本文使用是術(shù)語"烷基"、"烯基"和前綴"烷包括直鏈和支鏈基團(tuán)和環(huán)基團(tuán)，如 環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非特別指出，這些基團(tuán)含有1到20個碳原子，烯基含2到20個碳原子。 在某些實施方案中，這些基團(tuán)具有總體至多10個碳原子，至多8個碳原子，至多6個碳原 子，或至多4個碳原子。環(huán)基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選地有3到10個環(huán)碳原子。環(huán)基團(tuán)的 例子包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基以及取代和非取代的冰片烷基，、 降冰片烷基和降冰片烯基。
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