專利名稱：Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
Aplidine具有帶側(cè)鏈的環(huán)結(jié)構(gòu)，如下所示 該didemnins形成一類環(huán)狀depsipeptides，它已從各種Trididemnum類中分離出來(Rinehart，Jr.等，J.Am.Chem.Soc，103，1857-59(1981)，Rinehart，Jr.等，Science，212，933-935(1981))，具有潛在的抗腫瘤和抗病毒活性。aplidine是其中一種最具抗腫瘤活性的天然didemnins。美國專利5,834,586中提供了Aplidine的分離和抗腫瘤活性的說明。
目前已公開許多Aplidine的合成或天然類似物(Rinehart，Jr.等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)，其包括側(cè)鏈的不同修飾型，但均保存有相同的大環(huán)結(jié)構(gòu)。
近來公開一種稱為Tamandarins的didemnins的相關(guān)結(jié)構(gòu)(Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792)，它是從didemnidae族的未鑒定的海鞘中分離出來的。發(fā)現(xiàn)這些分子間的區(qū)別僅在于存在的羥基異戊酸(Hiv3)，而不是羥基異戊基丙酸(Hip3)?，F(xiàn)已公開它們可作為高活性的抗病毒、抗腫瘤和免疫抑制肽。 發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作藥物，尤其是用于抗腫瘤的稱為aplidine衍生物的上述化合物。本發(fā)明還涉及用于治療腫瘤(如實(shí)體瘤)的包含所述化合物的藥用制劑，以及這些化合物在制備用于治療腫瘤藥物中的用途。特別優(yōu)選治療實(shí)體瘤，如膀胱瘤、乳腺瘤、結(jié)腸瘤、胃瘤、肝瘤、nscl、子宮瘤、胰腺瘤、咽瘤、前列腺瘤、腎瘤、scl、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、黑素瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤，或者治療白血病/淋巴瘤，如ALL(早幼粒細(xì)胞白血病)、ALL(急性淋巴母細(xì)胞瘤)、CML(慢性骨髓細(xì)胞白血病)、ALL(B-細(xì)胞)、白血病(毛發(fā)B-細(xì)胞)、白血病(漿細(xì)胞)、淋巴瘤(T-細(xì)胞)、淋巴瘤(表皮T細(xì)胞)、淋巴瘤(未區(qū)分型)、淋巴瘤(Burketts氏細(xì)胞)、淋巴瘤(巨噬細(xì)胞)、淋巴瘤(B-細(xì)胞)、淋巴瘤(Burketts氏腹水)。
本發(fā)明藥用組合物的實(shí)例包括含有適當(dāng)組分的供口服、局部或非腸道給藥的任何固體(如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑)或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)，且它們可包含所述純的化合物或者與任何載體或其它藥理活性的化合物相結(jié)合。當(dāng)以非腸道方式給藥時(shí)，這些組合物需經(jīng)滅菌。
所述化合物適合與載體蛋白或其它適當(dāng)?shù)乃巹┙Y(jié)合以傳輸至動(dòng)物或人體內(nèi)。所述結(jié)合可直接在載體和該化合物之間發(fā)生，或者通過適當(dāng)?shù)倪B接物間接發(fā)生。
可通過任何適當(dāng)?shù)姆椒?，如靜脈輸注、口服劑型給藥、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥來給予本發(fā)明的化合物或組合物。優(yōu)選采用的輸注時(shí)間低于24小時(shí)，更優(yōu)選2-12小時(shí)，最優(yōu)選2-6小時(shí)。特別理想的是短時(shí)間的輸注，這樣不必留在醫(yī)院進(jìn)行過夜治療。但是，如果需要，輸注時(shí)間可為12-24小時(shí)或者更長?？稍谠?-4周的適當(dāng)間隔內(nèi)進(jìn)行輸注。含有本發(fā)明化合物的藥用組合物可通過脂質(zhì)體或微球囊體、緩釋劑型或者通過其它標(biāo)準(zhǔn)傳送方式進(jìn)行傳送。
所述化合物的正確劑量將根據(jù)具體的劑型、應(yīng)用的方式、具體的部位、宿主以及所治療的癌癥或腫瘤而變化。還應(yīng)考慮到其它因素如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排出率、宿主的癥狀、聯(lián)合使用的藥物、反應(yīng)敏感性以及疾病的嚴(yán)重程度?？稍谧畲蟮娜淌軇┝績?nèi)，連續(xù)性或周期性進(jìn)行給藥。
可將本發(fā)明化合物與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合療法。這些其它藥物可作為同一組合物中的一部分，或者可作為獨(dú)立的組合物同時(shí)或在不同時(shí)間進(jìn)行給藥。所述其它藥物的類別不受特別限定，適當(dāng)?shù)拇硭幬锇╝)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其是那些靶向作用于細(xì)胞骨架成分的藥物，包括微管調(diào)節(jié)劑，如紫杉烷類藥物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、多西他賽(docetaxel))、鬼臼毒素或長春花堿類(長春新堿、長春堿)；b)抗代謝藥物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、嘌呤類似物(如噴司他丁和甲氨蝶呤)；c)烷化劑，如氮芥類(如環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺)；d)靶向DNA的藥物，如蒽環(huán)類(antracycline)藥物adrian-iycin、阿霉素、pharmorubicin或表柔比星；e)靶向藥物，如依托泊苷；激素和激素激動(dòng)劑或拮抗劑，如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬及相關(guān)化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、環(huán)丙孕酮(cyprotrone)或奧曲肽；g)靶向腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，包括抗體衍生物，如herceptin；h)烷化劑，如鉑類藥物(順鉑、卡鉑(carbonplatin)、奧沙利鉑、卡鉑(paraplatin))或亞硝基脲；i)有效影響腫瘤代謝的藥物，如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；j)基因療法和抗感應(yīng)劑；k)抗體療法；以及1)其它源于海洋的生物活性化合物，可提及的有海鞘素，如ET-743。
一方面，本發(fā)明涉及下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X獨(dú)立為-CR2-、-O-、-S-或-NR-，其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；X2獨(dú)立為CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；Y是-(COR’)nCO-，其中n是0或1，R’為選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；X1為O或S；R1、R2或R4各自獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)酰氨基RCONH-或?；鵕CO-(其中R定義同上)、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基，并且當(dāng)X2為N時(shí)，R1或R2及R4還可以是-SO2R，其中R定義同上；或者R1和R2與X2可形成任選N-取代的脯氨酸、具有下式的N-取代的脯氨酸aa8 其中R3獨(dú)立為H或選自RSO2-或?；鵕CO-(其中R定義同上)的有機(jī)基團(tuán)，或者R3為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；或者R1和R2與X2可形成任選被一或多個(gè)R3取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；
或者R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進(jìn)行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)RSO2-或酰基RCO-(其中R定義同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或鹵基；或者aa8被選自下列的有機(jī)基團(tuán)置換RSO2-或?；鵕CO-(其中R定義同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或鹵基。
優(yōu)選的化合物包括那些其中X是-NR-(其中R定義同上)的化合物。更優(yōu)選X是-NH-或-NMe-，最優(yōu)選X是-NH-。
另類優(yōu)選的化合物包括那些其中X是-O-的化合物。
基團(tuán)Y優(yōu)選是-COR’CO-，其中R’為烷基，尤其是R’-為-CHCH3-。
另類優(yōu)選的化合物包括其中Y是-CO-的化合物。
鑒于這些優(yōu)選項(xiàng)，一類優(yōu)選的化合物為其中X是-NH-或-O-，且Y是-COCHCH3CO-或-CO-的化合物。
R4優(yōu)選為甲基。
X1優(yōu)選為＝O。
X2R1優(yōu)選為任選取代的芳烷氧基，如芐氧基。
其它優(yōu)選的化合物包括那些其中X2R1是任選取代的氨基的化合物，更優(yōu)選那些其中X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基，尤其是烷基或芳基，如苯基或丁基的化合物。
另類優(yōu)選的化合物包括那些其中X2R1是任選取代的烷基，尤其是其中X2R1是丙基、異丙基、戊基或生物素基的化合物。
一組優(yōu)選的化合物為那些其中-C(＝X2)R1R2形成任選取代的氨基酸?；幕衔?。適當(dāng)?shù)乃鋈芜x取代的氨基酸?；侨芜x取代的脯氨酸或任選取代的甘氨酸或任選取代的纈氨酸，更適合的所述任選取代的脯氨酸是任選取代的正纈氨酸-脯氨酸、任選取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任選取代的烷基-脯氨酸，或者所述任選取代的甘氨酸是雜環(huán)取代的甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或烷基-纈氨酸。所述任選取代的脯氨酸優(yōu)選是正纈氨酸-脯氨酸、Z-正纈氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、異丁?；彼峄蛉芜x被保護(hù)的D-乳?；彼幔蛘咚鲭s環(huán)取代的甘氨酸是羥苯基丙烯?；?甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或異丁酰基纈氨酸。
另類優(yōu)選的化合物是那些其中X1是S，并且X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基的化合物。R1優(yōu)選是烷基或芳基，更優(yōu)選是苯基或丁基。
R1和R2與X2可形成任選被一或多個(gè)R3取代的雜環(huán)基。例如，該雜環(huán)基為香豆素。
優(yōu)選的化合物包括那些其中aa8被有機(jī)基團(tuán)RSO2-(其中R定義同上，如甲基)置換的化合物。
R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進(jìn)行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5為H。所述N-取代的噁二氮雜螺烷優(yōu)選為6-氧雜-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括3-[Aip]-Z-didemnin A，8-[苯基脲]-didemnin A，8-[丁基脲]-didemnin A，3-[val]-8-[異丁?；鵠-aplidine，9-[正纈氨酸]-aplidine，3-[Hiv]-9-[異丁?；鵠-aplidine，3-[Val]-9-[異丁酰基]-aplidine，3-[Hiv]-8-[異丁?；鵠-didemnin A，3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine，8-[苯基硫脲]-didemnin A，
8-[香豆素]-didemnin A，8-[丁基硫脲]-didemnin A，3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine，8-[甲基磺?；鵠-didemnin A，3-[val]-Z-didemnin A，3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A，3-[Hiv]-8-[丁?；鵠-aplidine，3-[Val]-didemnin A，3-[Hiv]-didemnin A，Z-Didemnin A，9-[Z-Nva]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine，8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A，8-[生物素]-didemnin A，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，3-[Hiv]-Z-didemnin A，3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine，7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine，3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine，7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine，8-[Val]-9-[異丁?；鵠-didemnin A，3-[Hiv]-8-[己?；鵠-didemnin A，3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，3-[Aip]-didemnin A，3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine，7，8-[螺]-9-[異丁?；鵠-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[異丁酰基]-aplidine，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯?；鵠-aplidine，或[Aip]3-aplidine。
在相關(guān)方面，本發(fā)明涉及具有下式及相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物。 式I式II在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備其中aa3＝[Hiv]3或[Val]3或[Aip]3的化合物，及其最簡單的異構(gòu)體(其中氨基酸殘基可替換)的合成路線，這些化合物為潛在性極高且難得的抗腫瘤劑，當(dāng)可獲得適當(dāng)?shù)牧繒r(shí)，即計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例由式I代表，其中aa3獨(dú)立是L或D構(gòu)型的α-氨基酸。如果存在X，其獨(dú)立為C、O、S或NR；其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、芳基、芳基烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、鹵基取代的取代衍生物。其中R最優(yōu)選含有1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選含1至約8個(gè)碳原子，還更優(yōu)選含1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的烷基。其中aa3最優(yōu)選是α-(α’-羥基異戊基)丙?；?Hip)(X＝O，Y＝-COCHCH3CO-)-系列A、或者α-(α’-氨基異戊基)丙酰基(Aip)(X＝NH，Y＝-COCHCH3CO-)-系列N、或者纈氨酸(X＝NH，Y＝-CO-)-系列V、或者α-羥基異戊基(X＝-O-，Y＝-CO-)-系列H或者N-甲基纈氨酸(X＝NMe，Y＝-CO-)-系列M。其中如果存在aa8，其獨(dú)立為L或D構(gòu)型的α-氨基酸；其中X2獨(dú)立為C、O、S或N，在N上連有選自下列的有機(jī)基團(tuán)鏈烯基、烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基取代的衍生物，或者X2獨(dú)立為氫，或?yàn)檫x自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、鹵基取代的取代衍生物，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、鹵基取代的取代衍生物。Aa8還可以是如式II中所示的脯氨酸殘基。其中R3獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、鹵基取代的取代衍生物。
其中R3最優(yōu)選是丙酮酸、芳烷氧基羰基或氨基酸或肽。烷基優(yōu)選含有1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選含1至約8個(gè)碳原子，還更優(yōu)選含1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的烷基。除另有修正，否則此處所用術(shù)語烷基指環(huán)狀和非環(huán)狀基團(tuán)，而環(huán)狀基團(tuán)含有至少3個(gè)環(huán)碳原子。優(yōu)選的氨基酸是保護(hù)或非保護(hù)的D或L型甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸和羥基脯氨酸。優(yōu)選的肽為可與以上所提氨基酸形成的肽。
另外，aa8與R4可通過6-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷結(jié)構(gòu)的衍生物連接 6-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷衍生物其中R5最優(yōu)選是丙酮酸、芳烷氧基羰基或氨基酸或肽。烷基優(yōu)選含有1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選含1至約8個(gè)碳原子，還更優(yōu)選含1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的烷基。除另有修正，否則此處所用術(shù)語烷基指環(huán)狀和非環(huán)狀基團(tuán)，而環(huán)狀基團(tuán)含有至少3個(gè)環(huán)碳原子。優(yōu)選的氨基酸是保護(hù)或非保護(hù)的D或L型甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸和羥基脯氨酸。優(yōu)選的肽為與以上所提氨基酸形成的肽。
此處所用術(shù)語“有機(jī)基團(tuán)”指分類為脂族基團(tuán)、環(huán)狀基團(tuán)或脂族基團(tuán)和環(huán)狀基團(tuán)的結(jié)合基團(tuán)(如芳烷基)的烴基。在本發(fā)明內(nèi)容中，術(shù)語“脂族基團(tuán)”指飽和或不飽和的鏈狀或支鏈狀烴。例如，使用該術(shù)語包含烷基、鏈烯基和炔基。術(shù)語“烷基”指飽和的鏈狀或支鏈狀烴，其包括例如甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。術(shù)語“鏈烯基”指帶有一或多個(gè)碳碳雙鍵的不飽和的鏈狀或支鏈狀烴，如乙烯基。術(shù)語“炔基”指帶有一或多個(gè)碳碳三鍵的不飽和的鏈狀或支鏈狀烴。術(shù)語“環(huán)狀基團(tuán)”指分類為脂環(huán)基團(tuán)、芳族基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)的閉環(huán)烴基。術(shù)語“脂環(huán)基團(tuán)”指具有類似于脂族基團(tuán)性質(zhì)的環(huán)狀烴基。術(shù)語“芳族基團(tuán)”或“芳基”指單-或多環(huán)芳族烴基。術(shù)語“雜環(huán)基”指其中一或多個(gè)環(huán)中原子為非碳元素(如氮、氧、硫等)的閉環(huán)烴基。
本發(fā)明化合物中的優(yōu)選烷氧基包括具有一或多個(gè)氧鍵并含有1至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選含1至約8個(gè)碳原子，還更優(yōu)選含1至約6個(gè)碳原子，最優(yōu)選1、2、3或4個(gè)碳原子。
本發(fā)明化合物中的適當(dāng)?shù)碾s芳基包含1、2或3個(gè)選自N、O或S原子的雜原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本發(fā)明化合物中的適當(dāng)?shù)碾s脂族環(huán)基包含1、2或3個(gè)選自N、O或S原子的雜原子，包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉-4-基和吡咯烷基。
本發(fā)明化合物中的適當(dāng)?shù)奶辑h(huán)芳基包括單和多環(huán)化合物，其包括含獨(dú)立和/或稠合芳基的多環(huán)化合物。典型的碳環(huán)芳基包含1-3個(gè)獨(dú)立或稠合的環(huán)并包含6至約18個(gè)碳環(huán)原子。特別優(yōu)選的碳環(huán)芳基包括苯基，其包括取代的苯基，如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代和2，4，5-取代的苯基，并包括其中一或多個(gè)該苯基取代基是吸電子基團(tuán)，如鹵素、氰基、硝基、烷酰基、亞磺?；?、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；聯(lián)苯基；菲基和蒽基。
可采用該目的已知的基團(tuán)來將任選被保護(hù)的氨基保護(hù)。胺的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基包括氨基甲酸酯、酰胺及其它保護(hù)基，如烷基、芳基烷基、磺酰基-或鹵代-芳基烷基、鹵代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷基芳基烷基、雜環(huán)烷基、硝基芳基烷基、酰胺基烷基、硝基芳基二硫代芳基烷基、二環(huán)烷基碳酰胺基烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基鏈烯基、硝基芳基鏈烯基、雜環(huán)鏈烯基、雜環(huán)基、羥基雜環(huán)基、烷基二硫代、烷氧基-或鹵代-或烷基亞磺酰基芳基烷基、雜環(huán)基?；?，和其它氨基甲酸酯以及烷?；?、鹵代烷?；?、芳基烷?；㈡溝；?、雜環(huán)基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、雜芳酰基、硝基芳酰基和其它酰胺，以及烷基、鏈烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、烷氧基芳基烷基、環(huán)烷基、硝基芳基、芳基烷基、烷氧基-或羥基芳基烷基以及多種其它基團(tuán)。這些基團(tuán)可任選被以上提到的取代基取代。
此處提及的本發(fā)明化合物中被取代的基團(tuán)指可在一或多個(gè)可取代的位置上，被一或多個(gè)適當(dāng)基團(tuán)取代的特定的部分，所述適當(dāng)基團(tuán)如鹵素，如氟基、氯基、溴基和碘基；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?，如C1-6烷?；?，如酰基等；酰胺基；烷基，包括那些具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子，并更優(yōu)選1至約3個(gè)碳原子的烷基；鏈烯基和炔基，包括具有一或多個(gè)不飽和鍵并具有2至約12個(gè)碳或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷氧基，包括具有一或多個(gè)氧鍵并具有1至約12個(gè)碳或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；芳氧基，如苯氧基；烷硫基，包括那些具有一或多個(gè)硫醚鍵并具有1至約12個(gè)碳或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷基亞磺?；?，包括那些具有一或多個(gè)亞磺酰基鍵并具有1至約12個(gè)碳或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷基亞磺酰基，包括那些具有一或多個(gè)亞磺?；I并具有1至約12個(gè)碳或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；氨基烷基，如那些具有一或多個(gè)N原子并具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有6個(gè)或6個(gè)以上碳原子的碳環(huán)芳基，尤其是苯基(如R是取代的或非取代的聯(lián)苯基部分)；以及芳烷基，如芐基。
如本技術(shù)領(lǐng)域所熟知，很大程度的取代不僅是容許的，而且是可取的。優(yōu)選在本發(fā)明化合物上進(jìn)行取代。作為一種簡化本申請(qǐng)中使用的某些術(shù)語的討論和敘述的方法，采用術(shù)語“基團(tuán)”和“部分”來區(qū)分允許取代或可被取代的化學(xué)體以及不允許取代或不可被如此取代的化學(xué)體。因此，當(dāng)用術(shù)語“基團(tuán)”表示化學(xué)取代基時(shí)，所述化學(xué)物包括未取代的基團(tuán)以及具有O、N或S原子(例如在鏈中以及羰基或其它常用取代基中)的基團(tuán)。當(dāng)用術(shù)語“部分”表示化合物或取代基時(shí)，僅包括未取代的化學(xué)物。例如，詞組“烷基”不僅包括純開鏈飽和烴烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等，還包括帶有本領(lǐng)域已知的其它取代基的烷基取代基，其它取代基如羥基、烷氧基、氨基、羧基、碳酰胺基、鹵原子、氰基、硝基、烷基磺?；取Ｒ虼?，“烷基”包括醚基、鹵代烷基、醇、硫醇、羧基、胺、羥基烷基、磺?；榛?。另一方面，詞組“烷基部分”僅限于純的開鏈飽和烴烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等。本發(fā)明另一方面提供合成方法。提供一種制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段的方法 該方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH與乙酸芐酯的烯醇鋰鹽偶合。
可將下式的didemnin片段的羰基還原 生成具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段 可將下式化合物的所述羥基保護(hù) 生成具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
可將所述芐基酯脫保護(hù)，生成具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段 本發(fā)明制備didemnin片段的另一種方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-和-NH-；其中R是氨基保護(hù)基；并且其中R是羥基保護(hù)基。適當(dāng)?shù)腦是-O-，R是叔丁基二甲基甲硅烷基；或者X是-NH-，R是Boc。
本發(fā)明制備didemnin片段的另一種方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保護(hù)基；以及其中R是H。適當(dāng)?shù)腦是-O-，且R是H。或者X是-NH-，且R是Boc?；蛘遆是-NMe-，且R是Boc。
本發(fā)明方法包括將下式的didemnin片段水解， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-OH和-NH2。
另一方法包括將下式的didemnin片段水解， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-NH2和-NHMe。
還提供另一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種包括將下式的didemnin片段水解， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段的方法 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本發(fā)明提供另一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段，
本發(fā)明一種方法包括將下式的didemnin片段的芐基酯基脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 本發(fā)明一種制備didemnin片段的方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種包括將下式的didemnin片段脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段的方法 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本發(fā)明制備didemnin片段的另一種方法包括將下式片段環(huán)化， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。本發(fā)明還提供一種包括將下式didemnin類似物水解， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物的方法 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin類似物， 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
另一種方法包括將下式的didemnin片段脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的片段 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
另一種方法包括將下式didemnin片段脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 本發(fā)明一種制備didemnin類似物的方法包括將下式的didemnin類似物 與下式片段偶合， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-，R是異丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
本發(fā)明一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中 X＝OX＝OX＝OX＝OR＝-CO-OtBu。
本發(fā)明方法包括將下式didemnin類似物脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中 X＝O X＝O X＝O R＝H本發(fā)明提供一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 一種方法還包括將下式didemnin類似物脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段
本發(fā)明提供一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將下式didemnin類似物 與異丁酰氯偶合，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 本發(fā)明提供一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是Boc、異丁?；?、丙酮?；虮；?。
一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是SO2Me和Z-Nva。
本發(fā)明提供一種方法，該方法包括將下式didemnin類似物脫保護(hù)， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中R2是Nva。
本發(fā)明一部分是一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是Boc、異丁?；虮；?。
一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
提供了一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與甲磺酰氯偶合，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 一種制備didemnin類似物的方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合X＝C＝N-R，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
應(yīng)清楚的是這些方法都是對(duì)本發(fā)明的舉例說明，可按要求進(jìn)行改變。具體而言，可采用不同的保護(hù)基保護(hù)氨基或羥基。可采用不同的試劑引入所要求的基團(tuán)?？砂匆蟾淖冞@些取代基，尤其是根據(jù)本發(fā)明的通式以及優(yōu)選意義的實(shí)例進(jìn)行改變。這些改變的方法也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
為確保本說明書包含我們?cè)谙壬暾?qǐng)的所有公開內(nèi)容，并確保獲得優(yōu)先權(quán)日的全部權(quán)益，通過引用將我們的GB0016148.9和GB0103750.6的內(nèi)容結(jié)合到本文中來是必須的。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明化合物通過合成得到。此處描述的aplidine及其衍生物的合成方法還可用于大規(guī)模的didemnins的合成。

圖1所示某些化合物的結(jié)構(gòu) [Hlv]3-aplidine(I)，A＝C，B＝O Aplidine(II)，A＝C，B＝OTamandarin A(IV)，A＝CH(構(gòu)象S)，B＝OH Didemnin B(III)，A＝CH(構(gòu)象S)，B＝OH [Val]3-aplidine(V)，A＝C，B＝O，R＝H[Alp]3-aplldine(VII)，A＝C，B＝o[MeVal]3-aplidine(VI)，A＝C，B＝O，R＝Me圖1Aa3-aplidine衍生物是結(jié)構(gòu)上類似于aplidine(化合物II)(aa3＝Hip，也稱為脫氫didemnin B)的合成的環(huán)狀depsipeptides，aplidine是一種從海鞘aplidium albicans(圖1)分離出來的天然didemnin。所制備的分子的不同之處在于其存在的羥基異戊酸(Hiv)(化合物I)或纈氨酸(化合物V)或甲基纈氨酸(化合物VI)或α-(α’-氨基異戊基)丙?；?Aip)(化合物VIII)代替在所有其它天然存在的didemnin同類物中存在的羥基異戊基丙酸(Hip)單元。最近在didemnin B(化合物III)(即depsipeptides類中最熟知的成員)與從未鑒定的didemnidae族中新分離的環(huán)狀depsipeptide(即Tamandarine A(化合物IV))之間，發(fā)現(xiàn)這兩種結(jié)構(gòu)之間的類似性。化合物I、V、VI和VII是非天然的didemnin衍生物。
III和IV之間的結(jié)構(gòu)類似性也反映在其各自的生理活性上。對(duì)比兩種化合物，IV保留了克隆試驗(yàn)中體外的抗腫瘤活性的類似水平以及蛋白質(zhì)生物合成抑制性質(zhì)，并已顯示在體外抗胰腺癌上具有比III更大的活性。但是，化合物IV對(duì)NCI60細(xì)胞系列未顯示出任何腫瘤類型的特異性。Didemnin B在接近治療應(yīng)用所需的劑量時(shí)證明呈現(xiàn)毒性，這可能由于IV比選擇性藥物具有更寬的毒性譜有關(guān)。
但是相對(duì)于didemnin B(III)，[Hiv]3-aplidine(I)呈現(xiàn)出在aplidine(II)中發(fā)現(xiàn)的相同的有益作用，其對(duì)實(shí)體腫瘤如結(jié)腸癌、軟骨肉瘤和骨瘤具有更高的特異性。然而，[Val]3-aplidine(V)和[MeVal]3-aplidine(VI)為新化合物，其呈現(xiàn)出體外高水平的抗腫瘤活性。最后，相對(duì)應(yīng)于所述母體aplidine，化合物V、VI和VII很可能引起活性部位氫鍵的增加，因此提供活性更高的化合物。另外，用酰胺鍵代替酯鍵可改善該環(huán)狀depsipeptide核的穩(wěn)定性。
在此，我們首次報(bào)道不同系列的aplidine衍生物的全部合成過程。圖2中給出逆合成分析作為例子說明。
關(guān)鍵步驟包括線性前體6的有效性大環(huán)化以及Ist-aa3-Leu-Pro單元(A1)和右部片段D1的實(shí)用的立體選擇合成。大環(huán)4與不同側(cè)鏈的最后偶合生成aa3-aa8-aplidine及衍生物。該合成方法的穩(wěn)定性已在研究aplidine II(aa3＝Hip)的可行性合成法中成功地證實(shí)。 圖2所述大環(huán)核的形成是所有系列中重要的關(guān)鍵步驟。在didemnins的前期合成中，已實(shí)現(xiàn)在所有四種可能酰胺鍵上的成功環(huán)合。但是，在本發(fā)明研究中，以aplidine II全部合成過程中進(jìn)行的前期研究為基礎(chǔ)(G.Jou，I.Gonzalez，F(xiàn).Albericio，P.LLoyd-Williams，E.Giralt.，J.Org.Chem.1997，62，354-366和專利ES-2102322)，選擇連接N(Me)-O(Me)-Tyr和Pro的鍵作為大環(huán)合的點(diǎn)。 方案1將所述靶分子的大環(huán)核斷開得到左邊的Ist-aa3-Leu-Pro四肽單元A1和二肽Boc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH D1。
右部的二肽片段D1的合成已有說明。但是，方案1中所列的合成法是該中間體的千克級(jí)的制備法。將Boc-Thr(OH)-OH的酸性部分用苯甲酰甲基溴保護(hù)，直接得到醇D3，在DMAP存在下，用DCC將D3與Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OH酯化得到D2。在乙酸中，用Zn除去該苯甲酰甲基得到純的片段D1。
方案2中列出不同系列前體A1的形成。對(duì)于SHPL、SVPL和SMPL系列，首先在Leu-Pro-OBzl(A5)和商品酸(B1)之間進(jìn)行偶合步驟，直接得到醇A3，用于下步與isostatine(C1)的合成。對(duì)于SAPL和SNPL系列的合成，該路線與前述的路線不同在于B1是β-酮基酯，分別由α-(α’-羥基異戊基)丙酸和α-(α’-氨基異戊基)丙酸合成。方案3列出片段B2(SAPL和SNPL系列)的合成法。在與A5偶合反應(yīng)前刻(一釜法)，由B2氫解為B1。 方案2 方案3全片段A1的制備依賴于4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸部分的提供，該部分由大量非蛋白原氨基保護(hù)的Boc-D-別異亮氨酸(C5)制備。方案4中列出C1制備的合成路線。
將Boc-D-allo-Ile的羧基官能團(tuán)用羰基二咪唑活化，然后與乙酸芐基酯的烯醇鋰縮合，得到□-酮基酯(C4)。在甲醇中用KBH4立體選擇性還原，得到C3。將所述仲羥基保護(hù)為TBDMS醚(C2)并將得到的芐基酯氫解，生成4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸(C1)。 方案4方案5說明合成化合物I、II、V和VII的后面的步驟。
片段A1和D1與HBTU/HOBt偶合生成線性前體7。用Pd(OH)2使Cbz和芐基保護(hù)基清潔、溫和地進(jìn)行氫解得到6。用HATU/HOAt進(jìn)行大環(huán)化步驟，得到較高收率(75％)的中間體5。采用氯化氫的二噁烷溶液斷裂Boc保護(hù)基，得到胺4。將該化合物與Z-NMe-D-Leu-OH偶合，生成3，再用Pd-C氫解。用DIPCDI，使得到的化合物2與Pyr-Pro-OH側(cè)鏈偶合，得到對(duì)應(yīng)的化合物。
使人感興趣的是，與以上提到的didemnin A在所有方面均類似的2型前體可用作某些重點(diǎn)類似物合成的起始的結(jié)構(gòu)單元，原因是N-末端(一種游離的仲氨基)可為各種酰基與所述環(huán)狀depsipeptide的連接提供位置。 方案5
在早期研究(Rinehart等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)中，還發(fā)現(xiàn)didemnin A(dA)?；苌锞哂兴瞿阁w化合物2的活性。對(duì)于aa3系列，我們也在化合物3中發(fā)現(xiàn)活性。
表1和2給出在化合物1的IC50值。
表1[aa3]-aplidine同類物IC50(摩爾)的細(xì)胞毒性

方法學(xué)按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法P388＝鼠腫瘤A549＝人類肺癌HT-29＝人類結(jié)腸癌MEL-28＝人類黑素瘤DU145＝人類前列腺癌表2Aplidine族的IC50(摩爾)值Didemnin B Aplidine[Hiv]3-實(shí)體瘤 系 9LSAPL1SAPL1 AplidineIIISHPL1III膀胱56372.50E-08 3.59E-089.02E-08乳腺M(fèi)X-11.54E-06 1.67E-07N/A結(jié)腸HT-29 8.07E-08 6.87E-071.02E-08胃 Hs746t 6.60E-09 2.52E-087.16E-08肝 SK-HEP- 9.21E-08 9.44E-082.65E-071NSCLA5491.21E-04 2.40E-05N/A卵巢SK-OV-3 1.63E-07 7.20E-08-胰 PANC-1 1.52E-10 1.7E-07 -咽 FADU9.79E-08 7.29E-083.71E-08前列腺 PC-39.00E-08 5.13-07 -前列腺 DU-145 - -N/A前列腺 LNCAP - - 1.46E-08腎 786-O 2.90E-07 8.31E-08-SCL NCI-- - N/AH187成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 Y-79- - -黑素瘤 Mel-28 - - 4.86E-07纖維肉瘤SW694 3.28E-06 1.49E-06N/A軟骨肉瘤CHSA- - 3.45E-09骨瘤OSA-FH - - 5.89E-09
Didemnin B Aplidine [Hiv]3-白血病/淋巴瘤 系 9LSAPL1 SAPL1 AplidineIII SHPL1IIIALL(早幼粒細(xì)胞白血病) HL-601.44E-07 7.89E-08 N/AALL(急性淋巴母細(xì)胞) Molt35.45E-07 5.95E-07 1.77E-08CML(慢性骨髓性發(fā)生的) K562 3.31E-06 5.72E-07 5.21E-07ALL(B-細(xì)胞) CCRF-6.55E-07 4.72E-07 -SB白血病(多毛B-細(xì)胞) Mo-B -- -白血病(漿細(xì)胞) ARH-77 -1.78E-07 -淋巴瘤(T細(xì)胞) H9 2.13E-07 5.25E-07 N/A淋巴瘤(皮膚T細(xì)胞) Hut783.56E-08 4.47E-08 -淋巴瘤(未分化) MC1168.84E-09 9.21E-07 3.B2E-07淋巴瘤(伯基特B細(xì)胞) RAMOS-- -淋巴瘤(組織細(xì)胞)U-9371.87E-07 5.62E-07 -淋巴瘤(B細(xì)胞) MoB -- -淋巴瘤(伯基特腹水) P3HR15.58E-08 5.34E-08 -方法學(xué) MTT MTT MTS(新)N/A＝無活性方案5和6中說明本發(fā)明所制備的化合物。這些化合物包括Nα-丙?；?[aa]3-dA、Nα-丁酰基-[aa]3-dA、Nα-異丁酰基-[aa]3-dA和Nα-戊?；?[aa]3-dA。
制備在所述aa3-dA核的N-末端之后具有兩個(gè)?；鶃唵挝坏念愃莆铮钥疾炱浣Y(jié)構(gòu)因素對(duì)某些腫瘤的特異性。制備這些二?；衔锂惗□；?Pro-OH、O-異丁?；?Lac-Pro-OH、N-芐基-Ala-Pro-OH，然后通過DIPCDI方法與2型化合物縮合，在脫保護(hù)和純化后分別得到[aa]3-[異丁?；鵠9-aplidine、[O-異丁?；?Lac]9-aplidine、[Ala]3-aplidine。優(yōu)選的Aplidine衍生物從系列H、V中制備的化合物 還可連接螺環(huán)化合物形成活性化合物 方案6
方案7中列出螺環(huán)片段的合成法。該合成從以前報(bào)導(dǎo)的化合物8開始。參考a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。b)Genin，M.J.等，J.Org.Chem.1993，58，2334-1337。 方案7優(yōu)選的Aplidine衍生物從系列A中制備的化合物 還可按以上系列的方法，連接螺環(huán)化合物得到活性化合物 方案8
表3Aplidine衍生物的IC50(摩爾)的細(xì)胞毒性系列說明 MolWP388 A549SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A 1076 9,29E-118PUSAPL18-[苯基脲]-didemnin A 1062 9,42E-118BUSAPL18-[丁基脲]-didemnin A 1042 9,59E-118ISVPL1 3-[val]-8-[異丁酰基]-aplidine 9561,05E-109NVSAPL19-[正纈氨酸]-aplidine 1139 4,39E-109ISHPL1 3-[Hiv]-9-[異丁?；鵠-aplidine 1054 4,74E-109ISVPL1 3-[Val]-9-[異丁酰基]-aplidine 1053 4,75E-108ISHPL1 3-[hiv]-8-[異丁?；鵠-didemnin A 9575,22E-109ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine 1091 9,16E-108PSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A1084 9,22E-109NVSHPL13-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 1083 9,23E-108PTSAPL18-[苯基硫脲]-didemnin A 1078 9,27E-108CSAPL1 8-[香豆素]-didemnin A 1062 9,41E-108BTSAPL18-[丁基硫脲]-didemnin A 1058 9,45E-103-[Hiv-9-[L-Lac]-aplidine(Tamandarine9LSHPL1(L) A)1056 9,47E-109LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine1055 9,47E-109LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-aplidine 1055 9,48E-108MSAPL1 8-[甲磺酰基]-didemnin A 1021 9,79E-10SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 10209,8E-109,8E-108PSHPL1 3-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A9841,01E-098VSHPL1 3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A9861,01E-098BSHPL1 3-[Hiv]-8-[丁?；鵠-aplidine 9571,04E-09SVPL2 3-[val]-didemnin A886 1,1E-091,13E-09SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A886 1,1E-091,13E-09SAPL3 Z-Didemnin A 10779,3E-092,32E-099NVSAPL29-[Z-Nva]-aplidine12737,9E-093,93E-099ZASHPL23-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine1189 4,21E-09SAPL2 Didemnin A943 5,30E-09 4,24E-098G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A.1172 4,26E-098BISAPL18-[生物素]-didemnin A 1169 4,27E-099SBSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 1096 4,56E-09SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A 10214,9E-094,9E-099NVSHPL23-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 1217 8,22E-099SPSAPL17，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine1122 8,55E-099LSHPL2(L) 3-[Hiv-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine 1170 8,55E-099BASHPL23-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine 1155 8,65E-099SBSAPL17，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine1152 8,68E-098VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine 1086 9,21E-098V9ISHPL1 8-[Val]-9-[異丁?；鵠-didemnin A 1056 9,46E-098HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己?；鵠-didemnin A9851,01E-089LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine 1169 1,02E-08SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 9421,06E-089LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 1170 8,55E-089SISAPL17,8-[Spiro]-9-[異丁?；鵠-aplidine1122 8,91E-089SPSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine1066 9,38E-089SISHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[異丁酰基]-aplidine 1066 9,38E-089SASHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯?；鵠-aplidine 1064 9,39E-08系列 說明 HT29 MEL28 DU1459,29E-SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A 119,42E-8PUSAPL1 8-[苯基脲]-didemnin A 119,59E-8BUSAPL1 8-[丁基脲]-didemnin A 111,05E-8ISVPL1 3-[val]-8-[異丁?；鵠-aplidine 104,39E-9NVSAPL1 9-[正纈氨酸]-aplidine 104,74E-9ISHPL1 3-[Hiv]-9-[異丁酰基]-aplidine 104,75E-9ISVPL1 3-[Val]-9-[異丁?；鵠-aplidine 105,22E-8ISHPL1 3-[hiv]-8-[異丁酰基]-didemnin A 109,16E-9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine 10
9,22E-8PSHPL23-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A109,23E-9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 109,27E-8PTSAPL1 8-[苯基硫脲]-didemnin A 109,41E-8CSAPL18-[香豆素]-didemnin A 109,45E-8BTSAPL1 8-[丁基硫脲]-didemnin A 103-[Hiv]-9-[L-Lac]-aplidine9,47E-9LSHPL1(L) (Tamandarine A) 109,47E-9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine109,48E-9LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-aplidine 109,79E-8MSAPL18-[甲磺?；鵠-didemnin A 10SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 9,8E-10 9,8E-10 9,8E-101,01E-8PSHPL13-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A091,01E-8VSHPL13-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A091,04E-8BSHPL13-[Hiv]-8-[丁?；鵠-aplidine 091,13E-SVPL2 3-[val]-didemnin A091,13E-09 1,13E-091,13E-SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A091,13E-094,64E-SAPL3 Z-Didemnin A 094,64E-093,93E-9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-aplidine093,93E-093,93E-094,21E-9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine098,48E-SAPL2 Didemnin A091,13E-09
4,26E-8G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A 094,27E-8BISAPL18-[生物素]-didemnin A 094,56E-9SBSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 09SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A4,9E-09 4,9E-09 4,9E-098,22E-9NVSHPL23-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 099SPSAPL17，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine 8,9E-098,55E-9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine098,65E-9BASHPL23-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine098,68E-9SBSAPL17，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 099,21E-8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine099,46E-8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[異丁?；鵠-didemnin A 091,01E-8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己?；鵠-didemnin A 088,55E-9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine091,06E-SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 088,55E-9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 088,91E-9SISAPL17，8-[Spiro]-9-[異丁?；鵠-aplidine 089,38E-9SPSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine 083-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[異丁酰基]- 9,38E-9SISHPL1aplidine089,39E-9SASHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯?；鵠-aplidine 08Spiro＝[(5R)-1-(9位取代)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9(1)該化合物已在Joc Org.Chem.2000，65，782-792中公開。其合成在其公開前公布于(i)Org.Lett.，2000，vol0，No。0，A-D方法學(xué)按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法388＝鼠腫瘤A549＝人類肺癌HT-29＝人類結(jié)腸癌MEL-28＝人類黑素瘤DU145＝人類前列腺癌縮寫表雜類AA 氨基酸Ist IsostatineHip 羥基異戊基丙酸Hiv 羥基異戊酸Aip 氨基異戊基丙酸Lac 乳酸LC 液相色譜HPLC 高效液相色譜TLC 薄層色譜M.p. 熔點(diǎn)Rt 保留時(shí)間Quant定量收率ESI-MS 電霧化電離質(zhì)譜保護(hù)基Bn芐基Boc 叔丁氧基羰基TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基Z 芐氧基羰基Pac 苯基乙?；軇㏕HF 四氫呋喃Hex 己烷ACN 乙腈DCM 二氯甲烷EtOAc 乙酸乙酯DMF 二甲基甲酰胺MTBE 甲基叔丁基醚Et2O 乙醚t-BuOH叔丁醇TFA 三氟乙酸MeOH 甲醇EtOH 乙醇IPA 異丙醇試劑CDI 1，1’-羰基二咪唑HOBt 1-羥基苯并三唑HBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物BOP-Cl雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯HATU N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基(methilene)]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物HOAt 1-羥基-7-氮雜-苯并三唑DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DIPCDIN，N’-二異丙基碳二亞胺TBAF 氟化四丁基銨AcOH 乙酸p-TsOH對(duì)甲苯磺酸DMAP 4-二甲氨基吡啶NMM N-甲基嗎啉DIPEA 二異丙基乙胺TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸通法所有操作均在氬氣惰性氣氛下進(jìn)行。所有試劑均為試劑級(jí)(處理中使用的)或HPLC級(jí)(用作反應(yīng)試劑和或純化溶劑)。無水溶劑由制造商提供，直接使用。在使用前，將四氫呋喃蒸餾除去穩(wěn)定劑。所有試劑都是可能得到的最高純度的商品化合物。分析薄層層析(TLC)在預(yù)涂覆熒光指示劑的Merck硅膠鋁板(60，F(xiàn)254)上進(jìn)行。顯色采用紫外光(254nm)、磷鉬酸(5％w/v)的95％乙醇溶液或vainilline進(jìn)行。質(zhì)子和碳核磁共振光譜(1H，13C-NMR)采用Varian-300(300MHz)傅立葉轉(zhuǎn)換光度計(jì)進(jìn)行，化學(xué)位移以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的CHCl3(1H7.26ppm，13C-NMR77.0)的百萬分之一(ppm)表示。峰裂數(shù)表示為單峰(s)、雙重峰(d)、兩個(gè)雙重峰(dd)、兩個(gè)三重峰(dt)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和寬單峰(bs)，偶合常數(shù)(J)以Hz表示。旋光性(度)采用JascoP1020旋光儀測定。電霧化電離質(zhì)譜(ESI-MS)采用Hewlett Packard系列1100MSD測定。元素分析?？焖僦鶎游鲈贓.Merck硅膠60(240-400目)或RPC18(40-63□m)進(jìn)行，采用的溶劑系統(tǒng)在具體試驗(yàn)項(xiàng)下列出。
下列方法說明制備aplidine(SAPL)、[Aiv]3-aplidine(SNPL)、[Hiv]3-aplidine(SHPL)、[Val]3-aplidine(SVPL)和[MeVal]3-aplidine(SMPL)的中間體的合成方法。實(shí)施例1(4R，5S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-3-氧代庚酸芐酯(C4)的合成 在0℃、氬氣氣氛下，向Boc-D-alloIle-OH(15.26g，65.9mmol)的無水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分鐘后，將混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?6h。將得到的溶液冷卻至-78℃，通過插管加入到充分?jǐn)嚢璧睦鋮s至-78℃的芐基鋰烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通過在-78℃下，將乙酸芐基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中制備]。溫度保持在-75℃以下。在-78℃下，將該反應(yīng)混合液攪拌60min。然后升溫至-10℃(30min)，再冷卻至-78℃，用飽和NH4Cl水溶液(200ml)猝滅。然后室溫下，用DCM(3×500ml)萃取。將合并的萃取液順次用飽和NaHCO3水溶液(500ml)和鹽水(200ml)洗滌。干燥(Na2SO4)，然后除去溶劑得到油狀物，將所述油狀物包附于硅膠C18上，并裝載于LC-RPC18的頂部[Lichroprep RPC-18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ACN)洗脫]，得到C4的無色油狀物(16.7g，70％)。[α]D20-20.0(c1，CHCl3)，TLCRf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，3H)，0.94(t，3H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，1.90(m，2H)，3.58(s，2H)，4.47(dd，1H)，5.00(d，1H)，5.18(s，2H)，7.35(bs，5H).實(shí)施例2(3S，4R，5S)-N-(叔丁氧基羰基)4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸芐酯(C3)的合成 在0℃下，將C4(16.7g，45.9mmol)溶解于甲醇(690ml)中。向該攪拌的溶液中加入硼氫化鉀(7.43g，137.8mmol)，30分鐘后，將反應(yīng)物用HCl水溶液(0.1N)猝滅至pH 4，用DCM(300ml)萃取。將萃取物順次用NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(100ml)洗滌。干燥(Na2SO4)，除去溶劑得到C3的無色油狀物(15.7g，93％)。Rf＝0.45(己烷-EtOAc2∶1)；[α]D＝-9.5(c0.76，CHCl3)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，3H)，0.90(t，3H)，1.20(m，1H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.20(d，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.40(d，1H)，5.18(s，2H)，7.40(bs，5H).實(shí)施例3Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OBn(C2)的合成 在0℃下，向C3(15.7g，42.9mmol)的無水DMF(65ml)溶液中，加入咪唑(8.77g，128.8mmol)、DMAP(1.57g，12.81mmol)和TBDMS-C1(19.42g，128.8mmol)。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后在Et2O(200ml)及順次的HCl水溶液(100ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(50ml)之間分配。干燥(Na2SO4)后，除去溶劑，殘留物經(jīng)快速LC(硅膠，己烷)純化，得到C2(19.96g，97％)。[α]D＝10.6(c1.01，CHCl3)；.Rf＝0.73(EtOAc-Hex1∶2).
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.18(m，1H)，1.35(m，1H)，1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.20(m，1H)，4.40(d，1H)，5.05(d，1H)，5.15(d，1H)，7.40(bs，5H).實(shí)施例4Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OH(C1)的合成 向經(jīng)脫氣并用氬氣清洗的C2(10.48g，21.8mmol)的THF(110ml)溶液中加入Pd/C10％(2.096g，20％重量)。在H2(latm)下，將該混合液攪拌16h，然后通過0.45mm teflon濾器過濾，減壓濃縮得到7.8g無色油狀物。在-20℃下，在ACN中結(jié)晶得到無色晶體(6g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.11(m，1H).實(shí)施例5(2S)-2-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-3-甲基丁酸(SAPLB4)的合成 在0℃、氬氣氣氛下，向攪拌的(S)-2-羥基-3-甲基丁酸(21.12g，181.9mmol)的DMF(91ml)溶液中加入咪唑(27.24g，400.11mmol)和DMAP(6.94g，54.56mmol)。5分鐘后，加入叔丁基二甲基氯代甲硅烷(60.31g，400.11mmol)。將該混合液溫?zé)嶂?3℃，攪拌過夜。將該粗反應(yīng)混合物在Et2O(250ml)和HCl水溶液(250ml，0.1N)之間分配。將有機(jī)相順次用NaHCO3水溶液(250ml，飽和)和鹽水(250ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到淺黃色油狀的雙硅烷基化的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物的THF(100ml)溶液滴加(10min)到KOH(30.47g，543mmol)的THF/H2O(543ml∶181ml)的冷(0℃)溶液中。40分鐘后，將該反應(yīng)混合液在水(300ml)和乙醚(500ml)之間分配。將水相在冷(0℃)的HCl水溶液(200ml，3N)和EtOAc(5×250ml)之間分配。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到淺黃色油狀的SAPLB4(38.38g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.90(m，15H)，2.08(m，1H)，4.06(d，1H).實(shí)施例6(4S)-4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-5-甲基-3-氧代己酸芐基酯(SAPLB3)的合成 在0℃、氬氣氣氛下，向(S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(15.31g，65.9mmol)的無水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分鐘后，將該混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時(shí)。將得到的溶液冷卻至-78℃，通過插管加入到充分?jǐn)嚢璧睦鋮s至-78℃的芐基鋰烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通過在-78℃下，將乙酸芐基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中制備]。溫度保持在-75℃以下。在-78℃下，將該反應(yīng)混合液攪拌60min。然后升溫至-10℃(30min)，再冷卻至-78℃，用NH4Cl水溶液(200ml，飽和)猝滅。然后在室溫下，用DCM(3×500ml)萃取。將合并的萃取液順次用NaHCO3水溶液(500ml，飽和)和鹽水(200ml)洗滌。干燥(Na2SO4)，然后除去溶劑得到油狀物，將該油狀物包附于硅膠C18上，裝載于LC-RPC18的頂部[Lichroprep，RPC18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ACN)洗脫]，得到無色油狀的SAPLB3(16.1g，70％)。[α]D-25(c0.5，MeOH)；Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.92(m，15H)，1.92(m，1H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，3.38(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，7.35(bs，5H).實(shí)施例7(4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-氧代己酸芐酯(SNPLB3)的合成 按照SAPLB3的合成方法，用Boc-Val-OH(10g，46.0mmol)為原料進(jìn)行合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc10∶1-5∶1)純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(6.9g，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝7，3H)，0.98(d，J＝7，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.58(s，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，5.18(s，2H)，7.34(bs，5H).
ESI-MS C19H27NO5計(jì)算值349.19。實(shí)測值(m/z)372.1(M+Na)+。實(shí)施例8(2RS，4S)-4-叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基-2，5-二甲基-3-氧代己酸芐酯(SAPLB2)的合成 在-78℃下，將酯SAPLB3(15.12g，41.49mmol)的無水THF(43ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰中[通過在-78℃、氬氣下，用30分鐘將丁基鋰(1.6M的己烷溶液；31.12ml，49.79mmol)滴加至二異丙基胺(7.26ml，51.86mmol)的無水THF(83ml)中制備]。將該混合液攪拌0.5h，然后加入碘甲烷(52.11ml，829.8mmol)。將該混合液溫?zé)嶂?3℃，然后繼續(xù)攪拌24h。再加入碘甲烷(2.67ml，42mmol)，再將該混合液攪拌24小時(shí)或直至原料消失。然后將混合液在NH4Cl水溶液(50ml，飽和)和EtOAc(2×200ml)之間分配。將有機(jī)相順次用NaHCO3水溶液(100ml，飽和)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到黃色油狀物(12g)。經(jīng)LC-硅膠純化，以梯度己烷-Et2O100∶1-100∶2洗脫，得到純產(chǎn)物(SAPLB2)，為C2位的差向異構(gòu)體的非對(duì)映體混合物(10g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.91(m，15H)，1.30(d，3H)，2.01(m，H)，4.01(m，1H)，5.10(d，1H)，5.15(d，1H)，7.34(bs，5H).實(shí)施例9(2RS，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，5-二甲基-3-氧代己酸芐酯(SNPLB2)的合成 按照SAPLB2的合成方法，以SNPLB3(10g，46.0mmol)為原料進(jìn)行合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc10∶1-5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為C2位的差向異構(gòu)體的非對(duì)映體混合物(1∶1)(4.4g，62％)。Rf＝0.4和0.37(硅膠，己烷/EtOAc3∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(m，3H)，0.86(m，3H)，1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.79(m，1H)，4.43(m，1H)，5.02(m，1H)，5.16(m，2H)，7.34(m，5H).
ESI-MS C20H29NO5的計(jì)算值363.20。實(shí)測值(m/z)364.1(M+H)+。實(shí)施例10Leu-Pro-OBn鹽酸鹽(A5)的合成 向裝有Boc-Leu-Pro-OBn(113.8g，272mmol)的燒瓶中，加入氯化氫的二噁烷溶液(209ml，5.3N)，繼續(xù)攪拌5h或經(jīng)TLC檢測完全轉(zhuǎn)化(原料消失Rf＝0.47(己烷-EtOAc2∶1，硅膠))。將該溶液減壓濃縮，得到的油狀物用CHCl3(3×50ml)、CHCl3-MTBE(30ml-50ml)、MTBE(50ml)和己烷(50ml)處理。真空干燥殘留物(16h)除去殘留的HCl，得到標(biāo)題化合物的白色固體。A5(96.4g，100％)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步中。[α]D22-85.21(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝7.1，3H)，0.96(d，J＝7.1，3H)，1.55(m，1H)，1.82-2.14(m，5H)，2.26(m，1H)，3.42(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.64(m，1H)，5.01(d，J＝11.5，1H)，5.16(d，J＝11.5，1H)，7.34(m，5H)，8.40(bs，3H).
ESI-MS C18H26N2O3計(jì)算值318.19。實(shí)測值(m/z)319.2(M+H)+。實(shí)施例11TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA4)的合成
在氬氣氣氛下，向裝有SAPLB2(20g，52.88mmol)的無水THF(158ml)的脫氣溶液的燒瓶(該燒瓶裝備有氣體插管)中加入10％Pd/C(6.0g，30％重量)。然后通入氫氣流8h或直至通過TLC檢測完全轉(zhuǎn)化(原料消失)。向混合液中通入Ar取代氫氣，在Ar下，在燒結(jié)玻璃漏斗中通過硅藻土層過濾至冷卻(-5℃)的裝有HOBt(7.17g，52.88mmol)和HBTU(21.0g，55.53mmol)燒瓶中。加入另外的THF(158ml)洗滌該硅藻土層。向該混合液(-5℃)中加入NMM(5.8ml，52.88mmol)，5分鐘后，加入新制的含有A5(31.96g，89.81mmol)、NMM(16ml，145mmol)和DMF(120ml)的冷(-5℃)溶液。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)。過濾所述粗反應(yīng)物，減壓除去溶劑。向該DMF的殘留溶液中，加入EtOAc(300ml)，順次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(200ml，飽和)洗滌，并用鹽水(300ml)漂洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將得到的物質(zhì)用硅膠(EtOAc為溶劑)包附，經(jīng)硅膠層析，用梯度EtOAc∶己烷1∶5-1∶1洗脫，得到稠厚無色油狀的SAPLA4(26.8g，78％)。該產(chǎn)物為1∶1非對(duì)映體混合物。Rf＝0.5(硅膠，己烷/EtOAc1∶1，深藍(lán)/vainillin)。
IR(薄膜法，DCM)3295，3060和3040，2957，2934，2880，2858，1736，1634，1528，1454，1387，1252，1171，1070cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.85-0.97(m，12H)，0.92(s，9H)，0.93(s，9H)，1.33(d，J＝7.0，3H)，1.37(d，J＝7.0，3H)，2.40-2.65(m，3H)，1.92-2.28(m，4H)，3.64-3.76m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.05(d，J＝11.8，1H)，5.20(d，J＝11.8，2H)，6.73(d，J＝8.9，1H)，6.98(d，J＝9.0，1H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.24，-4.81，15.70，17.43，17.57，18.84，21.48，21.61，18.05，23.28，24.43，24.55，24.76，25.68，28.87，31.36，31.77，41.27，41.67，48.68，48.55，48.89，58.71，66.84，83.84，83.29，128.09，128.47，135.40，169.24，170.67，170.89，171.16，171.20，209.11，211.62.
m/z(FAB)611.5[(M+Na)+，15]，589.5[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)589.369045，C32H52N2O6Si理論值(M+H)+，589.367291實(shí)施例12Boc-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA4)的合成 向SNPLB2(2.3g，6.32mmol)的無水THF(30ml)的脫氣溶液中加入10％Pd/C(0.74g，16％重量)，然后在大氣壓力下氫化5h30min或直至通過TLC檢測完全轉(zhuǎn)化(原料消失)。將得到的混合液通過硅藻土層過濾，再加入另外的THF(20ml)洗滌該硅藻土層。向該濾過的溶液(-5℃)中，加入BOP-Cl(1.77g，6.96mmol)和NMM(765□1，6.91mmol)，30分鐘后，加入10分鐘前制備的含有A5(3.15g，8.85mmol)、NMM(1.88ml，8.84mmol)和DMF(14ml)的冷(-5℃)溶液。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?7小時(shí)。過濾所述粗反應(yīng)物，將所得固體用EtOAc(100ml)洗滌。將合并的有機(jī)溶液順次用KHSO4水溶液(50ml，10％)、NaHCO3水溶液(50ml，飽和)和鹽水(50ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到的物質(zhì)經(jīng)硅膠層析，用梯度EtOAc∶己烷1∶4-1∶1洗脫，得到SNPLA4的白色固體(750mg，20％)。該產(chǎn)物為非對(duì)映體混合物。Rf＝0.26和0.17(硅膠，己烷/EtOAc1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.04(m，12H)，1.31-1.70(m，6H)，1.43(s，9H)，2.01(m，3H)，2.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，4.69(m，1H)，5.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.74，16.91，20.22，21.94，23.53，24.80，25.06，28.48，29.14，41.29，41.41，46.98，49.45，49.64，51.26，59.06，63.70，64.27，67.08，79.86，80.10，128.32，128.48，128.74，135.74，156.28，169.15，169.32，171.18，171.91.
ESI-MS C31H47N3O7計(jì)算值573.34。實(shí)測值(m/z)574.4[(M+H)]+。實(shí)施例13Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA4)的合成 在0℃、攪拌下，向裝有A5(2.06g，4.78mmol)的DCM(5ml)溶液的燒瓶中加入NMM(506mg，5.01mmol)。15分鐘后，分次加入2(S)-2-羥基-3-甲基丁酸(羥基異戊酸)(487mg，4.78mmol)和DCC(986mg，4.78mmol)。將該反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?3℃，攪拌14h。將該混懸液用CHCl3(25ml)稀釋，在HCl水溶液(10ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)之間分配，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc1∶1-1∶3)純化，得到SHPLA4的白色固體(1.13g，80％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81，(d，J＝7.0，3H)0.92(m，6H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，2H)，2.00(m，3H)，2.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(d，J＝4.8，1H)，4.46(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，J＝12.3，1H)，5.14(d，J＝12.3，1H)，7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.32，19.08，21.38，23.11，24.41，24.69，28.77，31.31，40.54，46.81，48.20，58.82，66.69，75.76，127.93，128.14，128.37，135.28，171.39，171.95，173.94.實(shí)施例14Boc-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA4)的合成 在0℃下，向裝有Boc-纈氨酸-OH(652mg，3mmol)的DCM(6ml)溶液的燒瓶中，加入NMM(0.35ml，3.15mmol)。攪拌15分鐘后，分次加入A5(1.065g，3mmol)、HOBt(405mg，3.0mmol)和DCC(650mg，3.15mmol)。將該反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?3℃，攪拌14h。將所述混懸液用DCM(25ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(2×10ml，10％)、NaHCO3水溶液(2×10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶1)純化，得到SVPLA4的白色固體(1.48g，93％)。Rf＝0.57(己烷-EtOAc1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，12H)，1.2-1.4(m，1H)，1.42(s，9H)，1-40-1.51(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-2.20(m，5H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.913.96(m，1H)，4.52-4.57(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.04(bs，1H)-，5.05(d，J＝12.3，1H)，5.17(d，J＝12.3，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.35(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.61，19.19，21.66，23.23，24.43，24.78，24.87，25.55，28.20，28.87，30.91，33.86，41.68，46.73，48.86，58.77，59.74，66.82，79.66，128.08，128.21，128.46，135.47，155.66，170.83，171.33，171.60.
ESI-MS C28H43N3O6計(jì)算值517.32。實(shí)測值(m/z)518.2[(M+H)]+。實(shí)施例15Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)的合成 按照SVPLA4的合成方法，以A5(1.07mg，3.00mmol)和Boc-(Me)Val-OH(694mg，3.00mmol)為原料進(jìn)行合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶1)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.39g，87％)。Rf＝0.51(己烷-EtOAc1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.91(m，12H)，1.45(s，9H)，1.93-2.03(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.76(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)3.55-3.62(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.82(m，1H)，5.07(d，J＝11.2，1H)，5.24(d，J＝11.2，1H)，6.20(m，0.5H)，6.50(m，0.5H)，7.26-7.35(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.43，19.77，21.53，23.23，24.47，24.77，25.89，25.30，28.85，41.25，46.67，48.51，58.75，64.05，66.79，128.06，128.18，128.44，135.49，170.12，170.80，171.66□ESI-MS C29H45N3O6計(jì)算值531.33。實(shí)測值532.3(M+H)+。實(shí)施例16Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA3)的合成 向裝有SAPLA4(15.86g，26.97mmol)的燒瓶中，加入氟化四丁基銨的1M THF(80.9ml，80.9mmol)澄清無色溶液，室溫下，將該混合液劇烈攪拌15分鐘(或經(jīng)TLC檢測完全轉(zhuǎn)化)。加入水(4ml)和硅膠(50g)猝滅反應(yīng)物。將粗品濃縮，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷EtOAc2∶1-1∶1)純化，得到SAPLA3的白色固體(非對(duì)映體混合物)(13.2g，95％)。Rf＝0.36和0.29(硅膠，己烷∶CHCl3∶IPA1∶5∶1)。
IR(薄膜法，DCM)ν3450-3293，3060和3040，2961，2946，2883，2852，1746，1632，1533，1454，1357，1387，1265，1173，1095，1045，1018cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.71(d，J＝6.8，3H)，0.81(d，J＝6.6，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91(d，J＝6.5，3H)，0.94(d，J＝6.5，3H)，0.99(d，J＝7.1，3H)，1.07(d，J＝6.5，3H)，1.36(d，6.5，3H)，1.43-1.52 (m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.12-2.23(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.65(q，J＝7.1，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89(q，J＝7.1，1H)，3.96(d，J＝4.2，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)，4.54-4.56(m，1H)，4.58-4.62(m，1)，4.69-4.73(m，1H)，5.1(d，J＝12.1，1H)，5.18(d，J＝12.1，1H)，6.57(d，J＝8.5，1H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.28-7.38(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.06，14.26，15.85，16.48，20.07，20.53，22.02，22.25，25.37，25.46，29.45，29.53，31.59，32.09，41.13，42.29，49.93，50.91，51.02，59.52，67.60，81.02，128.78，1.29.2，169.48，171.58，172.17，209.76.
m/z(FAB)497.4[(M+Na)+，12]，475.5[(M+H)+，100]。m/z(FABHRMS)497.263162，C26H38N2O6理論值(M+Na)+497.262757。C26H38N2O6分析計(jì)算值C，65.82；H，8.02；N，5.91。實(shí)測值C，65.97；H，8.18；N，5.76。實(shí)施例17Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA3)的合成
向SNPLA4(750mg，1.30mmol)的二噁烷(15ml，無水)溶液中加入氯化氫的二噁烷溶液(39ml，5.3N)，將該混合液攪拌5小時(shí)或經(jīng)TLC檢測完全轉(zhuǎn)化(原料消失)。減壓濃縮該溶液，將得到的油狀物用CHCl3(15ml)、MTBE(15ml)和己烷(15ml)處理。真空干燥殘留物除去殘留的HCl，得到泡沫狀固體。SNPLA3(660mg，定量)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
ESI-MS C26H39N3O5計(jì)算值473.29。實(shí)測值474.2(M+H)+。實(shí)施例18Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA3)的合成 向裝有SVPLA4(215mg，0.41mmol)的燒瓶中加入氯化氫的二噁烷溶液(1.5ml，5.3N)，將該混合液攪拌5小時(shí)或經(jīng)TLC檢測完全轉(zhuǎn)化。減壓濃縮該溶液，將得到的油狀物用CHCl3(5ml)、MTBE(5ml)和己烷(5ml)處理。真空干燥殘留物除去殘留的HCl，得到泡沫狀固體的SVPLA3(185mg，定量)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，6H)，1.04(d，J＝6.3，3H)，1.12(d，J＝6.3，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1-60-1.80(m，2H)，1.82-2.11(m，2H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52-4.57(s，1H)，4.704.85(m，1H)，5.05(d，J＝12，1H)，5.20(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.57，18.79，21.83，23.11，24.50，24.67，24.90，25.34，28.92，30.23，33.25，40.40，47.04，49.46，49.94，59.26，60.02，66.88，128.16，128.27，128.51，135.48，167.54，170.80，171.94.實(shí)施例19(Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA3)的合成 按照SVPLA3的合成方法，以SMPLA4(940mg，1.94mmol)為原料合成，得到標(biāo)題化合物的白色固體(828mg，定量)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.3，6H)，1.07(d，J＝6.3，3H)，1.21(d，J＝6.3，3H)，1.47(m，1H)，1.73(m，2H)，2.00(m，3H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.83(bs，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.77(m，1H)，4.59(m，1H)，4.66(m，1H)，5.07(d，J＝12.3，1H)，5.19(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.90(m，1H)，9.11(m，0.5H)，9.61(m，0.5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98，18.37，19.57，21.33，22.52，23.16，24.74，28.77，29.78，31.54，32.54，39.87，46.75，50.09，58.91，66.85，122.12，128.06，128.24，128.47，135.43，166.22，170.73，171.54.
□ESI-MS C24H38ClN3O4431.2。實(shí)測值(m/z)432.2(M+H)+。實(shí)施例20Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA2)的合成 在-5℃、氬氣氣氛下，向SAPLA3(12.2g，25.44mmol)的無水DCM(75ml)溶液中，分次加入DMAP(0.932g，7.6mmol)、C1(11.89mg，30.53mmol)和DCC(6.613g，32.05mmol)，期間保持溫度低于-5℃(冰鹽浴)。在-5℃下，將該反應(yīng)混合液攪拌14小時(shí)，然后過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物用ACN處理，冷卻(-10℃)，過濾，再濃縮。將得到的物質(zhì)溶于EtOAc(400ml)中，順次用KHSO4水溶液(2×200ml，10％)、鹽水(200ml)和NaHCO3水溶液(200ml，飽和)洗滌，用鹽水(200ml)漂洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到無色油狀物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用梯度己烷-EtOAc3∶1-2∶1洗脫，得到SAPLA2的白色泡沫狀物(非對(duì)映體混合物)(19.35g，90％)。
IR(薄膜法，DCM)ν3365-3200，3069，3038，2959，2930，2882，2857，1746，1688，1640，1533，1456，1389，1258，1171，1086cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，3H)，0.77-1.03(m，18H)，0.84(s，9H)，0.85(s，9H)，1.33(d，J＝7.4，3H)，1.32-1.36(m，2H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.38-1.62(m，3H)，1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.51-1.77(m，1H)，1.88-2.37(m，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.47-2.74(m，2H)，3.34-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.99-4.40(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，4.49(d，J＝10.3，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.75(d，J＝4.5，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.95-5.19(m，2H)，5.22(d，J＝5.2，1H)，5.32(d，J＝10.5，1H)，6.38(d，J＝10.9，1H)，6.71(d，J＝7.4，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，8.60(d，J＝9.5，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.05，-4.49，11.83，12.03，13.01，13.51，13.83，14.08，16.92，17.10，17.85，19.14，19.65，21.57，22.09，22.96，23.28，24.36，24.60，24.85，25.73，26.97，27.33，28.35，28.46，28.93，29.09，29.65，34.12，34.16，40.45，40.85，41.18，42.20，46.74，46.16，47.99，48.34，48.90，49.42，57.62，58.81，58.96，60.46，66.62，66.88，68.18，69.69，78.98，79.24，79.84，82.95，128.08-128.49，135.48135.61，155.85，158.27，157.44，168.40，169.07，170.65，170.86，171.42171.79，203.09 205.97.
m/z(FAB)846.6[(M+H)+，15]，746.6(100)；m/z(FABHRMS)868.516630，C45H75N3O10Si理論值(M+Na)+868.511930.實(shí)施例21Boc-Ist(TBDMS)-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA2)的合成 在0℃下，向裝有SNPLA3(鹽酸鹽)(660mg，1.12mmol)的DCM(15ml，無水)溶液的燒瓶中，加入NMM(0.19ml)。15分鐘后，分次加入C1(632mg，1.62mmol)、HOBt(266mg，1.73mmol)和DCC(313mg，1.60mmol)。將該燒瓶溫?zé)嶂潦覝?，繼續(xù)攪拌過夜。將粗反應(yīng)混合液在DCM(50ml)和KHSO4水溶液(2×20ml，10％)之間分配。將有機(jī)相順次用NaHCO3水溶液(2×20ml，飽和)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。得到的白色固體經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc4∶1-1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(700mg，73％，非對(duì)映體混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，3H)，0.08(s，3R)，0.09(s，3H)，0.68-1.05(18H，m)，0.87(9H，s)，1.05-1.85(12H，m)，1.42(9H，s)，1.85-2.10(3H，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.47-2.60(m，2H)，3.34-3.90(2H，m)，3.93-4.30(2H，m)，4.50-4.89(6H，m)，4.90-5.12(2H，m)，5.07(d，J＝12.2，2H)，5.18(d，J＝12.2，2H)，5.60(1H，d，J＝9.7)，5.67(1H，d，J＝10.2)，5.89(1H，d，J＝11.2)，6.56(1H，d，J＝7.3)，6.70(1H，d，J＝8.3)，6.76(1H，d，J＝6.8)，6.94(d，J＝6.8，1H)，7.01-7.19(m，1H)，7.32(bs，5H)，8.17(1H，d，J＝7.8)，8.28(d，J＝7.8，1H).
□ESI-MS C45H79N4O9Si844.54。實(shí)測值(m/z)845.5(M+H)+。實(shí)施例22Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA2)的合成 按照SNPLA2的合成方法，以SHPLA4(850mg，2.0mmol)和C1(935mg，2.4mmol)為原料進(jìn)行合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc3∶1-2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(1.53g，97％)。Rf＝0.63(己烷-EtOAc2∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)mixture of BocNH rotamersδ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78-1.04(m，18H)，1.10-2.80(m，11H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，3.57(m，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(d，J＝4.8，1H)，4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.90(d，J＝10，1H)，5.05(m，1H)，5.20(d，J＝10，1H)，5.23(d，J＝10，1H)，6.64(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝8.6，1H)，7.32(m，5H)，8.54(d，J＝8.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.14，-4.58，11.84，12.97，17.78，17.92，18.98，21.05，23.11，23.49，25.61，26.92，28.36，28.70，30.12，33.68，38.72，42.86，46.51，48.18，58.67，60.24，66.52，71.14，79.40，82.66，127.96，128.01，128.33，135.36，157.30，169.92，171.10，171.69，171.97.
ESI-MS C42H71N3O9計(jì)算值789.50。實(shí)測值790.5(M+H)+。實(shí)施例23Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA2)的合成 按照SAPLA2的合成方法，以SVPLA3(鹽酸鹽)(1.2g，2.64mmol)、C1(1.23g，3.17mmol)、DCC(654mg，3.17mmol)、HOBt(464mg，3.43mmol)、NMM(0.35ml)和DCM(6ml)為原料合成。粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc3∶1-2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.87g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.07(bs，6H)，0.81-0.96(m，27H)，1.11-1.38(m，3H)，1.39-1.47(bs，7H)，1.51(bs，3H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-2.60(m，4H)，2.28-2.58(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.77-5.06(m，2H)，5.18(d，J＝12.3，1H)，5.55(bs，1H)，6.44-6.61(m，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.94-7.98(m，1H).
ESI-MS C42H72N4O8Si計(jì)算值788.51。實(shí)測值(m/z)789.5(M+H)+。實(shí)施例24Boc-Ist(TBDMS)-(Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)的合成 在0℃下，向裝有SMPLA3(鹽酸鹽)(176mg，0.38mmol)的DCM(2ml，無水)溶液的燒瓶中加入MM(41□1，0.38mmol)。15分鐘后，分次加入C1(176mg，0.46mmol)和DCC(93mg，0.46mmol)。將該燒瓶溫?zé)嶂潦覝兀^續(xù)攪拌過夜。將粗反應(yīng)混合液在DCM(10ml)和KHSO4水溶液(2×5ml，10％)之間分配。將有機(jī)相順次用NaHCO3水溶液(2×5ml，飽和)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。得到的白色固體快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc3∶1-2∶1)純化，得到SMPLA2的白色固體(127mg，42％)。Rf＝0.51(硅膠，己烷-EtOAc1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.75-0.86(m，27H)，1.00-1.43(m，11H)，1.52-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.83-2.01(m，3H)，2.08-2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，3.71-3.76(m，1H)，4.29(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，5.01(d，J＝12.9，1H)，5.11(d，J＝12.9，1H)，6.41(d，J＝7.8，0.5H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，7.01(d，J＝7.8，0.5H)，7.23-7.28(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，13.57，13.98，17.83，18.87，19.46，21.77，22.94，23.11，24.50，24.71，24.80，25.64，25.76，25.97，27.29，28.18，28.75，30.40，34.18，39.28，40.85，46.58，48.61，57.03，58.65，62.26，66.63，69.21，78.72，127.92，128.05，128.11，128.33，135.42，155.91，169.76，170.48，171.56，172.01.
ESI-MS C43H74N4O8Si計(jì)算值802.53。實(shí)測值(m/z)825.5(M+Na)+。實(shí)施例25Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA1)的合成 向SAPLA2(19.32g，22.8mmol)的無水二噁烷(78ml)溶液中加入鹽酸的無水二噁烷溶液(4.2N，220ml，924mmol)。在21℃下，將得到的溶液攪拌4.30小時(shí)或者直至原料消失(TLC)。然后減壓濃縮該溶液。將殘留物溶于DCM(25ml)中，濃縮除去殘余的HCl。將得到的殘留物真空干燥直至完全消除游離的HCl(3h)，得到17.3g SAPLA1(15.1g，定量)的白色泡沫狀物(非對(duì)映體混合物)。實(shí)施例26Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA1)的合成 按照SAPLA1的合成方法，以SNPLA2(700mg，0.72mmol)為原料合成，用Et2O沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(非對(duì)映體混合物)(545mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.02-1.22(m，3H)，1.23-13(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，1.82-2.01(m，3H)，2.24(m，2H)，2.40-25(m，2H)，3.24(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70-4.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.10(bs，2H)，7.34(bs，5H)，7.98(bs，1H)，8.10(bs，1H).
ESI-MS C34H54N4O7計(jì)算值630.40。實(shí)測值(m/z)631.4(M+H)+。實(shí)施例27Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA1)的合成 按照SAPLA1的合成方法，以SHPLA2(1.53g，1.94mmol)為原料合成，用Et2O沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.12g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.10-1.22(m，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，3H)，2.24(m，2H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.56(m，2H)，4.75(m，1H)，5.04(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝11，1H)，7.34(bs，5H)，8.21(bs，3H).
ESI-MS C31H49N3O7計(jì)算值575.36。實(shí)測值(m/z)576.3(M+H)+。實(shí)施例28Ist-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA1)的合成 按照SAPLA1的合成方法，以SVPLA2(1.87g，2.36mmol)為原料合成，用Et2O沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.40g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，15H)，1.01-1.10(m，3H)，1.20-1.79(m，5H)，1.81-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.82-3.1(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.02(d，J＝12.3，1H)，5.15(d，J＝12.3，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，3H)，8.15(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ10.81，14.67，18.29，19.32，21.48，23.14，24.48，24.76，25.81，30.29，33.41，40.31，46.96，49.35，59.14，59.94，60.67，66.94，128.11，128.32，128.54，135.32，171.58，171.74，171.80，172.57.
ESI-MS C31H50N4O6計(jì)算值574.35。實(shí)測值(m/z)575.3(M+H)+。實(shí)施例29N-叔丁氧基羰基蘇氨酸苯甲酰甲基酯(D3)的合成 在0℃下，向攪拌的Boc-Thr-OH(21.91g，0.1mol)的EtOAc(200ml)混懸液中，加入TEA(14ml，0.1mol)和溴代苯乙酮(19.0g，0.1mol)。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?0℃，攪拌2日，然后用EtOAc(500ml)稀釋。順次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、H2O(100ml)、NaHCO3水溶液(200ml，1N)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，將殘留物與Et2O研磨，過濾。將得到的固體在暗處干燥，得到D3(2.86g，85％)。Rf＝0.55(己烷-EtOAc1∶1，硅膠)；M.p.＝114.2℃；[α]D22-29.4(c2，EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(d，J＝6.6，3H)，1.46(s，9H)，3.77(br d，OH)，4.44(dd，J＝9.6，1H)，4.6(q，1H)，5.34(d，J＝16.5，1H)5.37(br d，OH)5.68(d，J＝16.8，1H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.92(dd，2H).實(shí)施例30N-芐氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸(E1) 在0℃下，向攪拌的Z-Tyr-OH(63.24g，200mmol)的THF(900ml)溶液中，分次加入KOH細(xì)粉末(112.72g，2mol)，接著加入四丁基銨硫酸氫鹽(6.36g，10％重量)。然后用30分鐘滴加硫酸二甲酯(127.2ml，1.33mol)，期間保持反應(yīng)溫度低于4℃。將反應(yīng)液再攪拌30分鐘，加入水(950ml)。在0℃下攪拌5h后，將反應(yīng)物用乙醚(1500ml)稀釋，分離水層，將有機(jī)層用NaHCO3水溶液(2×500ml，飽和)萃取。將合并的水層用1M KHSO4水溶液酸化至pH1，用EtOAc(5×500ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘留物用Et2O沉淀，過濾得到E1的白色固體(53.85g，78％)。[α]D22-57.16(c2.23 CHCl3)(文獻(xiàn)[α]D-48(c＝2，23CHCl3).JACS，112，21，1990).實(shí)施例31O-(芐氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸苯甲酰甲基酯(D2) 在0℃下，向D3(33.72g，100mmol)的DCM溶液中，加入DMAP(3.66g，30mmol)和E1(34.33g，100mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入DCC(22.7g，110mmol)。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。然后將混合液過濾，將濾液濃縮至干。將殘留物用ACN(100ml)處理，再過濾，濃縮濾液。將殘留物溶于EtOAc(200ml)，順次在1M KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(100ml)之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘留物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度EtOAc-己烷1∶4-1∶2)純化，得到D2(65.5g，98％)。[α]D22-39.56(c1.06，CHCl3)；Rf＝0.55(EtOAc∶己烷1∶1)。實(shí)施例32O-(芐氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸(D1) 在0℃下，向D2(24.49g，38.4mmol)的AcOH水溶液(211ml，90％)均相溶液中，加入Zn粉(18.65g，288.3mmol)。在0℃下，將得到的混合液攪拌3h直至原料消失(TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合液通過硅藻土過濾，用EtOAc(200ml)洗滌。減壓濃縮濾液，將殘留物用Et2O(200ml)處理，過濾。將濾液順次在KHSO4水溶液(100ml，10％)和鹽水(100ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，濃縮得到油狀物，產(chǎn)物經(jīng)快速LC(Lichroprep，RPC18，ACN∶H2O1∶1(800ml，然后7∶3(600ml))純化后，得到D1的白色固體(15.53g，74％)。
D24-27.6(c2.187，DCM)；文獻(xiàn)[□]D-20.5(c2，DCM).JOC，62，2，1997.Rf＝0.58[ACN/H2O(7∶3)].
IR(薄膜法，DCM)ν3400，3050，2900，1715，1613，1514，1456，1402，1368，1248，1165，1061，1036cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.5，3H)，1.45(s，9H)，2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-3.31(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.01-5.16(m，2H)，5.30-5.53(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.35(bs，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.44，16.82，28.23，31.71，31.97，33.82，33.68，55.14，56.87，56.75，60.39，60.58，67.51，67.76，71.83，72.47，80.40，113.91，127.59，128.69，129.77，136.42，156.00，156.19，156.71，158.31，159.47，169.78.
m/z(FAB)567.1[(M+Na)+，46]，545.1[(M+H)+，7]，445.1(100)；m/z(FABHRMS)567.233280，C28H35N2O9理論值(M+Na)+567.231 851.實(shí)施例33Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPL7)的合成 在-5℃、通氬氣下，向裝有HBTU(9.079g，23.9mmol)、HOBt(3.490g，22.8mmol)、SAPLA1(15.258g，22.8mmol)和D1(12.417g，22.8mmol)的燒瓶中，加入無水DCM(296mL)和無水DMF(148mL)溶液。攪拌5分鐘后，通過注射器滴加入DIPEA(15.9ml，91.2mmol)，期間保持溫度低于-5℃。在-5℃下，將得到的反應(yīng)混合液攪拌21h。加入MTBE(300mL)和KHSO4(200mL，10％)，過濾得到的混合液，濃縮至300mL。再加入MTBE(200mL)，分層，將有機(jī)相順次用KHSO4水溶液(200mL，10％)、鹽水(200ml)、NaHSO4水溶液(200ml，飽和)洗滌，并用鹽水(200ml)漂洗。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色油狀物(30g)。將該油狀物溶于MTBE中，攪拌下用己烷處理。加入固體沉淀和更多的己烷。過濾固體，得到SAPL7的白色固體(18.33g，69％收率)。該產(chǎn)物為兩種非對(duì)映體的混合物。Rf＝0.80和0.59(己烷∶EtOAc1∶2)。
IR(薄膜法，DCM)ν3350，2961，2927，2893，1744，1688，1638，1514，1454，1368，1304，1248，1171，1067，1036cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.74-0.92(m，18H)，1.05-1.15(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝6.8，3H)，1.25(d，J＝6.8，3H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.89-2.02(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.49(d，J＝3.1，1H)，4.51(d，J＝3.1，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.96-4.99(m，1H)，5.02-5.33(m，4H)，5.02(d，J＝3.2，1H)，5.23(d，J＝3.1，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.47(1d，J＝9.5，1H)，6.74(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝7.7，2H)，7.08(d，J＝7.7，2H)，7.17(d，J＝7.5，1H)，7.21(d，J＝9.5，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.75(d，J＝7.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.95，13.27，15.16，16.47，17.33，18.79，21.28，23.65，24.65，24.72，27.09，28.08，28.93，31.20，31.32，33.62，33.98，38.38，41.01，47.12，49.38，54.96，55.17，57.89，58.83，60.01，60.16，67.18，71.05，71.32，80.34，81.24，113.89，127.51，128.59，129.69，129.77，135.52，136.77，156.93，158.27，169.87，170.62，171.15，171.85，172.39，204.88.
m/z(FAB)1181.2[(M+Na)+，20]，1159.2[(M+H)+，80]，1059.2(100)。C62H87N5O16分析計(jì)算值C，64.30；H，7.52；N，6.05。實(shí)測值C，64.14；H，7.66；N，5.95。實(shí)施例34Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPL7)的合成 按照SAPL7的合成方法，以SNPLA1(150mg，0.22mmol)和D1(122mg，0.22mmol)為原料合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶3)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(130mg，51％)(非對(duì)映體混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.03(m，18H)，1.16-1.37(m，10H)，1.45(s，9H)，1.68(m，3H)，1.99(m，4H)，2.22(m，2H)，2.48(m，1H)，2.82(s，3H)，2.84-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，3.72-4.02(m，3H)，4.18(m，1H)，4.50-4.73(m，4H)，5.00-5.27(m，5H)，5.49(m，2H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，6.78(d，J＝6.8，2H)，7.02(d，J＝6.8，2H)，7.18(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.52(d，J＝6.8，1H).
ESI-MS C62H88N6O15計(jì)算值1156.63。實(shí)測值1158.3(M+H)+。實(shí)施例35Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPL7)的合成 按照SAPL7的合成方法，以SHPLA1(1.12g，1.94mmol)和SAPLD1(544.6mg，1.94mmol)為原料合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc1∶1-1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.045g，61％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.02(m，18H)，1.20(m，5H)，1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.62(m，2H)，1.82-2.20(m，3H)，2.20(m，2H)，2.50(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.67(s，3H)，3.79(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06(m，2H)，4.40(m，2H)，4.82(m，2H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.08(m，1H)，5.28 (m，3H)，5.56(d，J＝6.2，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.98(d，J＝6.5，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，10H)，7.52(d，J＝6.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.27，13.77，13.95，16.75，17.46，18.31，20.78，20.96，23.09，24.35，24.53，26.74，27.93，28.63，30.17，33.76，39.06，40.01，46.69，48.17，54.89，57.04，57.68，58.65，60.20，60.60，66.74，67.08，68.31，70.30，78.49，79.90，113.62，127.36，127.70，128.14，128.18，128.31，129.64，135.19，136.31，155.86，156.61，158.09，169.77，170.70，171.06，171.17，171.78.
ESI-MS C59H83N5O15計(jì)算值1101.59。實(shí)測值1102.7(M+H)+。實(shí)施例36Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn(SVPL7)的合成 按照SAPL7的合成方法，以SVPLA1(1.44g，2.37mmol)和D1(1.29mg，2.37mmol)為原料合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶3)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(1.96g，75％)。Rf＝0.56(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，15H)，1.0-1.22(m，4H)，1.23-1.44(m，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.09-2.20(m，3H)，2.77(bs，8H)，2.84-3.01(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.26(m，4H)，5.34-5.36(m，1H)，5.58(m，1H)，6.75(d，2H，J＝7.8)，6.96-7.09(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.1)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.18-7.30(m，10H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.43，13.63，17.17，18.35，19.21，21.40，23.23，24.49，24.67，26.87，28.10，28.79，30.48，32.11，33.84，38.47，40.37，41.22，46.80，48.61，55.04，56.88，57.95，58.75，59.25，60.82，66.87，67.33，69.40，70.50，76.44，80.45，113.58，127.51，127.74，127.88，128.10，128.25，128.33，128.46，128.72，129.64，129.77，135.35，136.37，156.77，158.29，169.83，170.57，171.3，171.4，172.81.
ESI-MS C59H84N6O14計(jì)算值1100.60。實(shí)測值(m/z)1101.7(M+H)+。實(shí)施例37Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH(SAPL6)的合成 向經(jīng)脫氣并氬氣清洗的SAPL7(18.33g，15.8mmol)的THF(無穩(wěn)定劑，500mL)溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，7.33g，40％重量)。在H2(latm)下，將混合液攪拌20小時(shí)，然后通過0.45□的teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入甲苯(30mL)，再將該混合液減壓并高真空濃縮，得到SAPL6的白色固體(14.78g，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79-1.08(m，18H)，1.09-1.18(m，3H)，1.26(bs，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.47(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，1.90-2.28(m，4H)，2.35-2.50(m，4H)，2.30-2.35(m，1H)，2.44-3.18(m，4H)，2.60(m，3H)，3.53-3.61(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-4.07(m，4H)，4.12-4.72(m，4H)，5.18-5.24(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.84(d，J＝7.9，2H)，7.08(d，J＝8.0，2H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.68(bs，1H).
m/z(FAB)972.7[(M+K)+，33]，934.9(M)+，100].實(shí)施例38Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OH(SNPL6)的合成 向經(jīng)脫氣并氬氣清洗的SNPL7(130mg，0.11mmol)的IPA∶H2O(2∶1，4ml∶2ml)混合液的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，45mg，35％重量)。在H2(latm)下，將混合液攪拌20小時(shí)，然后通過0.45□teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入IPA(10mL)，再將該混合液減壓濃縮及高真空濃縮，得到SNPL6的白色固體(100mg，定量)。
ESI-MS C47H76N6O13計(jì)算值932.55。實(shí)測值934.0(M+H)+。實(shí)施例39Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH(SHPL6)的合成 按照SAPL6的合成方法，以SHPL7(1.045g，0.95mmol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(825g，99％)。
ESI-MS C44H71N5O13計(jì)算值877.50。實(shí)測值878.5(M+H)+。實(shí)施例40Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH(SVPL6)的合成 按照SAPL6的合成方法，以SVPL7(250mg，0.23mmol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(195mg，97％)。
ESI-MS C44H72N6O12計(jì)算值876.56。實(shí)測值(m/z)877.5(M+H)+。實(shí)施例41環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL5)的合成 在通氬氣、攪拌下，向裝有ACN(3.2L)的裝備有機(jī)械攪拌器的冷(-5℃)的5L反應(yīng)器中，加入HATU(14.436g，37.9mmol)和HOAt(5.254g，38.6mmol)。加入溶于ACN(500ml)中的SAPL6(14.77g，15.8mmol)。通過注射器滴加入NMM(3.65mL，33.18mmol)，期間保持溫度小于-5℃。將得到的反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。將粗品用EtOAc(500ml)處理，將該溶液過濾除去沉淀。將該溶液順次用KHSO4水溶液(2×500ml)、鹽水(500ml)、NaHCO3水溶液(500ml，飽和)洗滌，再用鹽水(500ml)漂洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色固體(17.52g)，該粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷∶EtOAc3∶1-1∶1)純化，得到SAPL5的白色固體(9.83g，68％收率)。Rf＝0.60(己烷∶EtOAc1∶3)。[α]D-209.4(c0.3，CHCl3)。
IR(薄膜法，DCM)ν3343，2961，2927，2893，1734，1640，1514，1454，1368，1302，1248，1167，1018cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝7.1，3H)，0.85(d，J＝7.0，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H)，0.89-0.93(m，9H)，1.10-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，1.30(d，J＝6.9，3H)，1.36(m，2H)，1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.72(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.93(bs，1H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝14.8，J2＝4.1，1H)，3.54-3.56(dd，J1＝10.5，J2＝4.1，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.98(q，J＝7.5，1H)，4.07-4.11(3d，J＝3.8，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.97-4.98(q，J＝3.5，1H)，5.02(d，J＝10.5，1H)，5.18(d，J＝4.2，1H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.64(d，J＝10.1，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，14.68，14.97，15.27，16.61，18.45，20.64，23.50，24.71，24.78，26.92，27.73，27.94，31.55，33.94，33.94，38.2 7，38.52，40.64，46.86，49.54，49.65，55.16，55.19，55.84，57.12，65.96，67.30，71.00，80.27，81.41，114.02，130.22，158.53，168.30，169.31，170.12，170.29，171.20，172.38，204.51.
m/z(FAB)938.9[(M+Na)+，55]，916.9[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)916.532120，C47H73N5O13，理論值(M+H)+＝916.528300.實(shí)施例42環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL5)的合成 按照SAPL5的合成方法，以SNPL6(100mg，0.11mmol)為原料合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，EtOAc∶己烷4∶1純EtOAc)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(40mg，57％)。Rf＝0.4(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8，3H)，0.83-0.96(m，15H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)，1.27(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.99-2.31(m，5H)，2.61(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，3.11-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.81(t，J＝10.7，1H)，5.01(m，1H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.65(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝10.7，1H).
ESI-MS C47H74N6O12計(jì)算值914.54。實(shí)測值m/z915.5(M+H)+。實(shí)施例43環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL5)的合成 按照SAPL5的合成方法，以SHPL6(2.45g，2.78mmol)為原料，經(jīng)DCM/正庚烷(1∶3)結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(2.1g，88％)。Rf＝0.33(己烷∶EtOAc1∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.04(m，18H)，1.19(m，5H)，1.41(s，9H)，1.42(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，2.95(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.30(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.94(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝6.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.38，14.57，15.15，18.11，18.45，20.67，23.40，24.70，26.91，27.89，30.20，33.57，33.90，38.51，39.07，46.62，48.13，55.16，56.05，56.23，56.94，65.67，68.60，71.13，79.41，80.01，113.97，129.69，130.25，155.75，158.49，168.51，169.57，170.24，170.94，171.06，173.59.
ESI-MS C44H69N5O12計(jì)算值859.49。實(shí)測值m/z860.4(M+H)+。實(shí)施例44環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL5)的合成 按照SAPL5的合成方法，以SVPL6(90mg，0.1mmol)為原料合成，粗產(chǎn)物經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷∶EtOAc1∶4-1∶10)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體30mg(35％)。Rf＝0.35(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.00(m，18H)，1.14-1.38(m，8H)，1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，1.76-1.95(m，2H)，2.01-2.21(m，2H)，2.33(dd，J1＝7.3，J2＝ 14.7，1H)，2.53(m，1H)，2.57(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.56(dd，J1＝3.9，J2＝10.3，1H)，3.59-3.77(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(dt，J1＝3.9，J2＝9.3，1H)，4.33(dd，J1＝2.9，J2＝9.3，1H)，4.38(dd，J1＝6.8，J2＝10.3，1H)，4.58(dd，J1＝5.4，J2＝7.3，1H)，4.79(t，J＝10.3，1H)，4.98(d，J＝9.3，1H)，5.03(dd，J1＝2.4，J2＝6.3，1H)，6.81(bs，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝9.8，1H)，7.54(d，J＝9.8，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.48，14.50，15.20，18.86，19.44，21.03，23.64，24.83，24.96，26.97，28.01，28.135，30.21，33.53，33.96，38.56，38.61，41.05，41.66，46.84，48.53，55.24，55.51，56.31，57.14，59.75，65.85，70.60，80.52，114.11，129.75，130.33，156.77，158.67，168.53，170.21，170.29，170.73，171.02，174.34.
ESI-MS C44H70N6O11計(jì)算值858.51。實(shí)測值(m/z)859.5(M+H)+。實(shí)施例45環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL4)的合成 向裝有SAPL5(8.79g，9.6mmol)的無水二噁烷(93mL)燒瓶中，加入鹽酸的無水二噁烷溶液(5.3N，122mL，647mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌8小時(shí)，或者直至原料消失。當(dāng)反應(yīng)完成后，減壓濃縮溶液。將殘留物用CHCl3(100ml)稀釋，再濃縮。將該白色泡沫狀物與CHC13/己烷共蒸發(fā)，得到SAPL4的白色固體(8.17g，100％收率)。
m/z(FAB)838.3[(M+Na)+，28]，816.3[(M+H)+，100].實(shí)施例46環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL4)的合成 按照SAPL4的合成方法，以SNPL5(40mg，43□mol)為原料，用Et2O沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(36mg，定量)。
ESI-MS C42H65N5O11計(jì)算值815.47。實(shí)測值m/z815.5(M)+。實(shí)施例47環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL4)的合成 按照SAPL4的合成方法，以SHPL5(500mg，0.58mmol)為原料，用Et2O沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(440mg，定量)。
ESI-MS C39H61N5O10計(jì)算值759.44。實(shí)測值m/z760.4(M+H)+。實(shí)施例48環(huán)-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL4)的合成 按照SAPL4的合成方法，以SVPL5(25mg，29□mol)為原料。用MTBE共沉淀后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(22mg，定量)。
ESI-MS C39H62N6O9計(jì)算值758.5。實(shí)測值(m/z)759.5[(M+H)]+。實(shí)施例49Z-N-甲基-D-亮氨酸(H1)參考Coggins，J.R.；Benoiton，N.L.Can.J.Chem1971，49，1968。 在0℃、通氬氣下，向攪拌的Z-D-Leu-OH(10.32g，38.9mmol)的無水THF(120mml)溶液中，通過注射器滴加碘甲烷(8.55ml，136.1mmol)。然后分次加入氫化鈉(4.80g，120.0mmol，60％礦油分散液)，期間保持溫度在0℃。室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物溶于EtOAc(120mL)中，用NaHCO3水溶液(300ml，飽和)萃取。將水層用EtOAc(2×100ml)洗滌。將水層冷卻，加入固體cytric酸至pH1-2，將該溶液用EtOAc(4×250mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將產(chǎn)物在EtOAc-庚烷(1∶3)中結(jié)晶，得到H1的白色晶體(7.84g，72％)。Mp71-72℃。[α]D25+23(c1，EtOH)。實(shí)施例50Z-Didemnin A(SAPL3)的合成 通氬氣下，向裝有HATU(8.76g，23.0mmol)、HOAt(3.17g，23.1mmol)、SAPL4(7.09g，15.8mmol)和H1(3.486g，12.5mmol)的燒瓶中，加入無水DCM(100mL)和無水DMF(50mL)，并在-5℃(冰浴)下將該溶液攪拌。通過注射器滴加入NMM(2.3ml，21.0mmol)，期間保持溫度在-5℃。在-5℃下，將得到的混合液攪拌2小時(shí)，然后再在室溫下攪拌14小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。將粗品用EtOAc(100ml)處理，過濾該溶液除去一些沉淀。將該溶液順次用KHSO4水溶液(2×100ml，10％)、鹽水(100ml)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)洗滌，并用鹽水(100ml)漂洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色固體，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷∶EtOAc2∶1-1∶1)純化后，得到SAPL3的白色固體(7.98g，89％收率)。Rf＝0.18(己烷/EtOAc1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-1.00(m，24H)，1.10-2.25(m，10H)，1.18(d，J＝6.3，3H)，1.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49(dd，J1＝10.7，J2＝17.0，1H)，2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，2.95(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，3.31-3.40(dd，J1＝3.9，J2＝14.1，1H)，3.53-3.64(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92-4.20(m，3H)，4.58(t，J＝4.8，1H)，4.75-4.85(m，3H)，5.00(m，1H)，5.12-5.26(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(bs，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.44(m，6H)，7.92(d，J＝8.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.57，14.05，15.18，16.73，18.52，20.83，22.62，22.96，23.66，24.55，24.81，25.03，25.28，26.90，27.86，28.95，31.28，31.81，33.91，34.02，38.51，38.61，47.03，49.61，55.21，55.38，55.50，57.28，66.10，67.65，67.93，70.47，81.44，114.09，127.83，128.46，129.74，130.29，158.60，168.36，169.59，170.28，171.20，172.22，204.80.
ESI-MS C57H84N6O14計(jì)算值1076.60。實(shí)測值m/z1077.6(M+H)+。實(shí)施例51[Aip]3Z-DidemninA(SNPL3)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SNPL4(35mg，41□mol)和H1(17mg，61□mol)為原料，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc從1∶4至純EtOAc)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(36mg，81％)。Rf＝0.30(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.3，3H)，0.80-1.00(m，21H)，1.10-2.25(m，10H)，1.21(d，J＝5.8，3H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，2.61(s，3H)，2.86(s，3H)，3.12-3.25(dd，J1＝11.2，J2＝14.1，1H)，3.27-3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.52-3.63(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，4.09(m，3H)，4.47-4.63(m，3H)，4.76-4.92(m，2H)，5.00(m，1H)，5.08(m，1H)，5.18(s，2H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝6.97，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.35(bs，5H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.67(d，J＝8.3，1H)，7.87(d，J＝10.2，1H).
ESI-MS C57H85N7O13S計(jì)算值1075.62。實(shí)測值m/z1076.6(M+H)+。實(shí)施例52(Hiv]3Z-Didemnin A(SHPL3)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(116mg，0.15mmol)和H1(63mg，0.23mmol)為原料，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc從1∶1至1∶2)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(86mg，52％)。Rf＝0.27(己烷-EtOAc1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.08(m，24H)，1.18(m，3H)，1.21(m，4H)，1.58(m，2H)，1.74(m，1H)，1.80-2.42(m，6H)，2.56(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)3.60(m，3H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(m，1 H)，4.75(m，1H)，4.84 (m，1H)，4.92(d，J＝3.8，1H)，5.00(m，1H)，5.20(m，2H)，6.65(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，5H)，7.50(d，J＝6.7，1H)，7.75(d，J＝7.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.58，14.21，15.39，17.64，18.63，20.74，21.88，22.84，23.48，24.22，24.75，27.05，27.84，29.34，29.99，33.42，33.86，35.81，38.52，39.37，46.63，48.14，55.13，55.47，55.53，55.87，56.92，65.68，67.72，68.60，70.61，79.09，1 13.95，127.71，127.86，128.35，129.63，130.22，158.48，168.46，169.36，169.84，170.29，170.93，171.00，173.73.
ESI-MS C54H80N6O13計(jì)算值1020.58。實(shí)測值m/z1021.5(M+H)+。實(shí)施例53[Val]3Z-DidemninA(SVPL3)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SVPL4(20mg，25□mol)和SAPLH1(11mg，37.5□mol)為原料，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷-EtOAc從1∶1至1∶5)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(19mg，72％)。Rf＝0.44(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.06(m，21H)，1.10-1.4(m，5H)，1.16(d，J＝6.6，3H)，1.50-1.63(m，6 H)，1.72-1.87(m，2H)，1.88-2.40(m，6H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.5，J2＝14.2，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.43(bs，1 H)，3.51-3.72(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98-4.16(m，1H)，4.40-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，4.67-4.85(m，2H)，4.80-5.09(m，1H)，5.16(d，J＝12.4，1H)，5.24(d，J＝12.4，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.90-6.94(bs，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.50(m，6H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.99，14.37，15.70，18.55，19.82，21.40，21.99，22.81，23.17，23.98，24.62，25.00，25.24，27.28，28.26，29.93，30.23，33.58，34.10，36.16，38.78，41.98，47.10，48.79，54.73，55.45，56.62，57.40，59.51，66.02，68.18，70.37，71.03，114.30，128.00，128.27，128.72，129.86，130.56，136.49，158.28，158.85，168.75，169.27，170.40，170.75，171.04，173.91，175.03.
ESI-MS C54H81N7O12計(jì)算值1019.59。實(shí)測值(m/z)1020.5(M+H)+。實(shí)施例54DidemninA(SAPL2)的合成
向經(jīng)脫氣及氬氣清洗的SAPL3(6.59g，6.1mmol)的THF(無穩(wěn)定劑，262mL)的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％，3.29g，50％重量)。在H2(latm)下，將混合液攪拌20小時(shí)，然后通過0.45□m teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入CHCl3(2×25mL)，再將該混合液減壓濃縮，得到SAPL2的白色固體(5.51g，96％)。Rf＝0.22(CHCl3∶tBuOH90∶10)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，24H)，1.11-1.19(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.63(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.28-2.34(m，1 H)，2.49-2.52(dd，J1＝11，J2＝10.5，1H)，2.54(s，3H)，2.72(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.86-2.94(bs，1H)，2.72-2.79(bd，J＝10.5，1H)，3.15-3.18(dd，J1＝14.5，J2＝10.5，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.5，1H)，3.54-3.57(dd，J1＝10.5，J2＝4.5，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11-4.80(bs，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.68-4.81(m，3H)，4.99-5.01(q，J＝3.5，1H)，5.16(bs，1H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，6.95(bs，1H)，7.07(d，J＝8.5，2H)，7.21-7.25(bs，1H)，7.95(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.55，14.95，15.26，16.82，18.56，20.89，22.00，23.08，23.76，24.58，24.85，25.10，27.12，29.35，29.35，29.65，29.69，31.36，33.96，34.14，38.51，38.64，40.14，55.38，55.56，57.31，66.17，67.85，70.58，80.96，80.98，81.57，114.12，130.33，158.63，168.41，169.33，169.70，170.38，171.24，172.28，172.28，172.93，204.83.
m/z(FAB)944.2[(M+H)+，100].實(shí)施例55[Aip]3-Didemnin A(SNPL2)的合成 向經(jīng)脫氣及氬氣清洗的SNPL3(33mg，35□mol)的IPA/H2O(2ml∶1ml)混合液的溶液中加入Pd(OH)2-C(20％，20mg，60％重量)。在H2(latm)下將混合液攪拌20小時(shí)，然后通過0.45□m teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入IPA(2×5mL)，再將該混合液減壓濃縮，得到SNPL2的白色固體(32mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8，3H)，0.82-0.92(m，21H)，1.11-2.58(m，21H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.15-3.18(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.2，1H)，3.51-3.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.50(t，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝6.3，1H)，4.75-4.91(m，2H)，5.05(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.70(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝9.7，1H)，7.89(d，J＝6.3，1H)，8.14(d，J＝7.8，1H).
ESI-MS C49H79N7O11計(jì)算值941.58。實(shí)測值m/z942.7(M+H)+。實(shí)施例56[Hiv]3-Didemnin A(SHPL2)的合成 按照SAPL2的合成方法，以SHPL3(86mg，0.08mmol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(73mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH95∶5)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.12-2.42(m，16H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，4.91(d，J＝5.3，1H)，5.22(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，8.68(d，J＝6.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.07，16.13，17.90，18.56，20.98，21.74，22.94，23.60，24.44，24.78，25.06，27.17，27.92，30.09，33.34，33.89，38.71，40.30，46.86，48.22，54.99，55.23，56.97，57.21，65.81，68.53，70.37，79.47，114.03，129.76，130.29，158.57，168.18，169.40，169.86，170.20，170.92，174.16.
ESI-MS C46H74N6O11計(jì)算值886.54。實(shí)測值m/z887.2(M+H)+。實(shí)施例57[Val]3-Didemnin A(SVPL2)的合成 按照SAPL2的合成方法，以SVPL3(19mg，18□mol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(16mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH95∶5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.82-1.02(m，21H)，1.85-1.32(m，9H)，1.42-1.83(m，7H)，1，87-2.23(m，8H)，2.34(bs，3H)，2.60(bs，1H)，2.85(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，3.16(dd，J1＝10.8，J2＝14.2，1H)，3.37(dd，J1＝4.2，J2＝14.2，1H)，3.48(bs，1H)，3.57-3.68(m，4H)，3.79(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.61(dd，J1＝4.8，J2＝7.8，1H)，4.77(t，J＝9.9，1H)，5.02-5.15(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.98，14.46，16.14，18.50，19.83，21.50，22.55，22.81，22.95，23.46，23.98，27.33，28.27，28.33，29.94，33.71，34.16，38.94，41.93，42.11，45.72，47.18，48.94，53.64，55.03，55.50，56.72，57.55，59.22，59.56，66.16，70.71，114.36，118.53，120.85，130.02，130.58，168.71，169.74，170.23，171.18，175.10.
ESI-MS C46H75N7O10計(jì)算值885.56。實(shí)測值m/z856.5(M+H)+。實(shí)施例58Pyr-Pro-OBn(F2)的合成 在0℃、通氬氣下，向H-Pro-OBn·HCl(10.0g，41.3mmol)的無水DMF(50ml)溶液中，通過注射器滴加入NMM(4.55mL，43.8mmol)，期間保持溫度在0℃。然后分次加入HOBt(18.98g，124mmol)。15分鐘后，通過注射器滴加入溶于無水DCM(10mL)中的丙酮酸(8.61g，97.79mmol)，期間保持溫度低于3℃。最后，用滴液漏斗(compensatedfunnel)滴加溶于無水DCM(80mL)中的DCC(22.17g，107.46mmol)。將該混合液溫?zé)嶂潦覝?2h)，再攪拌12h。將混合液過濾除去沉淀，將該溶液減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc(500mL)中，順次用KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(400ml，飽和)和鹽水(400ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾。減壓除去溶劑，將殘留物用ACN(100mL)處理，冷卻至-30℃下2小時(shí)，過濾除去過量的N，N-二環(huán)己基脲。將得到的棕色油狀物通過快速LC(硅膠，梯度己烷至己烷∶EtOAc2∶1)純化，得到F2的白色固體(9.06g，66％收率)。Rf＝0.25(己烷∶EtOAc2∶1)。
IR(薄膜法，DCM)ν3035，2956，2884，1744，1717，1645，1499，1443，1383，1352，1273，1175，1092cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.75-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.82(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.14-5.15(m，2H)，5.17-5.20(m，2H)，7.34(bs，5H).
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ22.11，25.22，26.5，27.10，28.53，31.48，47.53，44.81，59.76，67.02，67.31，128.11，128.64，135.24，170.1，170.2，198.0.
m/z(CI)293[(M+NH4)+，100]。C15H17NO4計(jì)算值C，65.44；H，6.22；N，5.08。實(shí)測值C，65.04；H，6.01；N，5.11。實(shí)施例59Pyr-Pro-OH(F1)的合成 將F2(8.63g，31.34mmol)和裝載于活性炭上的鈀(10％，86mg，10％重量)在經(jīng)脫氣MeOH(125mL)中的溶液置于高壓Parr反應(yīng)器中，用氮?dú)?2×30psi)吹掃。將該反應(yīng)混合液在氫氣(30psi)下密封，在23℃下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合液通過0.45□m的Teflon濾器過濾，減壓濃縮。將該殘留物(6.29g)在SiO2中包覆，然后裝載于柱(LC5.5×10.0cm)的頂端，用己烷∶EtOAc1∶2洗脫，得到F1的白色固體(4.64g，80％收率)。Rf＝0.22(己烷∶EtOAc1∶1)。[α]D20-92.4(c0.12，CHCl3)。M.p.67-69℃。
IR(薄膜法，DCM)ν3450-3000，2961-2870，1719，1643，1615，1452，1354，1205，1175，1094，1018cm-1.
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.85-2.45(m，4H)，2.43and2.47(s，3H)，3.42-3.85(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，7.21-7.40(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.03，25.23，26.48，27.00，28.23，31.44，47.57，48.37，59.61，59.39，162.47，162.52，175.04，176.29，197.18.
m/z(CI)220[(M+N2H7)+，15]，203[(M+NH4)+，100]，186[(M+H)+，16]。C8H11NO4計(jì)算值C，51.88；H，5.99；N，7.56。實(shí)測值C，52.13；H，5.85；N，7.65。實(shí)施例60Aplidine(SAPL1)的合成 通氮?dú)庀?，向F1(4.908g，26.5mmol)的無水DCM(40ml)冷(3℃)溶液中，加入DIPCDI(1.806mg，14.3mmol)的DCM(10ml)溶液，在3℃下，將該溶液攪拌60分鐘。然后在氮?dú)庀?，向以上溶液中通過插管加入SAPL2(5.0g，5.3mmol)的DCM(50ml)溶液。在該溫度下90h(4日)后，加入HCl水溶液(50ml，0.1N)，將反應(yīng)混合液攪拌15分鐘。然后傾出有機(jī)層，在KHSO4水溶液(50ml，5％)、NaHCO3水溶液(50ml，5％)和鹽水(25ml)之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。得到的淺黃色固體經(jīng)快速LC(LichroPrep RP-18，40-63□m，梯度MeOH∶H2O∶TFA從70∶30∶0.1-90∶10∶0.1)純化，得到SAPL1(5.4g，93％)(外消旋混合物)。Rf＝0.40和0.28(DCM∶AcOEt2∶3)，0.52和0.45(CHCl3-MeOH9.5∶0.5)。[α]D-95.9(c1.8，CHCl3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84-0.93(m，24H)，1.16-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.49(s，3H)2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.94(bs，1H)，3.09(s，3H)，3.13(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.21-3.26(dd，J1＝15.8，J2＝6.1，1H)，3.32-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.1，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.15-4.23(2q，J＝7.5，1H)，4.55-4.57(2d，J1＝5.5，J2＝2.2，1H)，4.59-4.62(t，1H)，4.56-4.64(dd，J1＝6.5，J2＝2.5，1H)，4.68-4.71(t，1H)，4.76-4.81(t，1H)，5.10-5.18(m，1H)，5.17(d，J＝3.5，1H)，5.18(d，J＝3.5，1H)，5.27-5.31(m，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.06(d，J＝8.5，2H)，7.02(d，J＝7.1，1H)，7.16 (d，J＝9.5，1H)，7.17(d，J＝9.5，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.77(d，J＝9.5，1H)，7.83(d，J＝9.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.63，11.68，14.11，14.70，15.26，15.30，16.00，16.20，16.88，16.93，18.62，18.85，20.89，20.94，21.62，21.36，23，44，23.57，23.84，23.93，24.66，24.77，24.85，25.02，26.22，26.34，27.09，27.6，27.06，27.30，27.95，27.99，29.33，29.69，31.31-31.37，33.97，34.06，36.02，36.45，38.68，38.76，41.01，41.15，47.00，48.42，48.48，48.86，49.20，49.51，54.65，54.75，55.26，55.58，55.61，57.14，57.27，57.47，57.79，66.24，67.80，67.99，70.34，70.67，81.0，81.52，114.10，130.31，156.0，158.65，161.1，161.60，168.20，169.53，169.59，170.45，171.25，171.80，171.95，172.26，172.33，197.5，204.80，204.85.
m/z(FAB)1132.6[(M+Na)+，42]，1110.8[(M+H)+，100].實(shí)施例61[Aip]3-Aplidine(SNPL1)的合成 按照SAPL1的合成方法，以SNPL2(10mg，10.6□mol)和F1(10mg，54□mol)為原料合成。經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝10.5和12.0min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(8mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.03(m，24H)，1.11-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.66(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(s，3H)，3.11(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.22-3.31(dd，J1＝4.3，J2＝15.1，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.67-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.45-4.75(m，4H)，4.81(t，J＝9.7，1H)，5.09(m，1H)，5.18(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝9.7，1H)，7.87(d，J＝4.3，1H)，8.09(d，J＝9.7，1H)，8.28(d，J＝10.2，1H).
ESI-MS C57H88N8O14計(jì)算值1108.64。實(shí)測值(m/z)1110.3(M+H)+。實(shí)施例62[Hiv]3-Aplidine(SHPL1)的合成 按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(72mg，0.081mmol)和F1(75mg，0.405mmol)為原料合成。經(jīng)快速LC(Lichroprep RPC18，梯度ACN/H2O/TFA從70∶30∶0.5-90∶10∶0.5)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(68mg，79％)。Rf＝0.49(ACN/H2O/TFA90∶10∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.50-2.30(m，6H)，2.42(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，2.96-3.40(m，3H)，3.05(s，3H)，3.10(s，3H)，3.63(m，5H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)4.30(m，1H)，4.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.09(m 1H)，5.20(m，1H)，5.30(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝6.3，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.34(m，2H)，7.43(d，J＝5.3，1H)，7.74(d，J＝9.7，1H)，7.80(d， J＝10.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.22，14.30，16.49，16.76，17.84，19.17，21.08，21.41，21.54，22.54，23.79，23.94，24.05，24.16，24.82，24.96，25.05，25.98，26.45，27.37，27.57，28.21，28.59，30.31，30.83，31.56，31.62，33.74，34.24，36.02，36.25，38.91，38.96，39.46，39.86，46.92，48.44，48.71，49.06，54.95，55.49，57.16，57.68，58.23，59.13，66.16，66.28，69.10，70.83，71.14，79.12，114.31，129.96，130.12，130.59，158.86，168.69，168.81，169.75，169.82，170.18，170.45，170.52，170.69，170.84，171.21，171.28，172.47，173.17，174.66，174.82，197.63，201.38.
ESI-MS C54H83N7O14計(jì)算值1053.60。實(shí)測值(m/z)1054.9(M+H)+。實(shí)施例63[Val]3-Aplidine(SVPL1)的合成 按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11□mol)和F1(10.5mg，57□mol)為原料合成。經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝10.9和12.3min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(8mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.13-1.38(m，9H)，1.55(m，2H)，1.67-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.74-2.92(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.38(dd，J1＝4.6，J2＝14.2，1H)，4.49(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，5.11(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，6.84(d，J＝7.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.36-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝9.6，1H)，7.61(d，J＝6.8，1H).
ESI-MS C54H84N8O13計(jì)算值1052.62。實(shí)測值(m/z)1053.6(M+H)+。實(shí)施例64[Hiv]3-[異丁?；鵠8-didemnin A(8ISHPL1)的合成 在0℃、通氬氣下，向SHPL2(10mg，11.2□mol)的DCM(200□1)溶液中，加入DIPEA(3□1，16.8□mol)和異丁酰氯(1.4□1，13.4□mol)。在22℃下3小時(shí)后，加入DCM(3ml)，然后將該混合液順次用HCl水溶液(2ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(2ml，飽和)和鹽水(2ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(24H，m)，1.13-1.65(18H，m)，1.72-2.58(6H，m)，2.56(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.6，J2＝15.6，1H)，3.54-3.73(m，3H)，3.78(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.99(d，J＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.20(m，1H)，6.73(d，J＝9.3，1H)，6.84(d，J＝9.6，2H)，7.08(d，J＝9.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，1H)， 7.82(d，J＝11，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.63，15.69，17.92，19.03，19.31，19.66，21.03，22.29，23.19，23.85，24.71，25.14，27.27，28.22，30.39，30.51，31.15，33.80，34.25，35.61，38.85，39.63，46.98，48.51，53.29，53.65，55.49，56.01，56.35，57.26，66.07，69.07，70.94，79.33，114.31，130.08，130.60，158.84，168.79，169.75，170.34，170.68，171.36，171.73，174.02，179.84.
ESI-MS C50H80N6O12計(jì)算值956.58。實(shí)測值(m/z)957.5(M+H)+。實(shí)施例65[Val]3-[異丁酰基]8-didemnin A(8ISVPL1)的合成 按照8ISHPL1的合成方法，以SVPL2(20mg，12.6□mol)為原料合成。經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化后，得到標(biāo)題化合物(19mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-1.02(m，24H)，1.14-1-38(m，5H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.19(d，J＝6.6，3H)，1.38-1.80(m，7H)，1.80-2.40(m，6H)，2.57(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.93(s，3H)，3.16(dd，J1＝10.5，J2＝14.4，1H)，3.36(dd，J1＝4.5，J2＝14.4，1H)，3.39(bs，1H)，3.56(dd，1H，J＝4.5，10.8)，3.59-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，4.01(td，J1＝3.3，J2＝10.2，1H)，4.39-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.5，1H)，4.79(t，J＝9.9，.1H)，5.03-5.14(m，2H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝9.0，1H)，7.45(d，J＝10.2，1H)，7.51(d，J＝10.2，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.24，175.10，173.18，171.14，170.72，170.42，169.38，168.73，158.87，130.60，130.02，114.33，71.31，70.50，66.11，59.47，57.42，56.56，55.51，54.93，53.84，48.83，47.13，41.94，38.94，35.67，34.17，33.63，31.32，31.10，29.96，28.32，27.25，25.30，25.05，24.82，24.01，23.22，21.42，19.88，19.72，11.25，18.51，15.60，14.32，11.96.
ESI-MS C50H81N7O11計(jì)算值955.60。實(shí)測值956.8(M+H)+。實(shí)施例66[Hiv]3-[丁?；鵠8-didemnin A(8BSHPL1)的合成 按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)為原料合成。經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.6min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(dd，J1＝5.0，J2＝15.6，1H)，3.54-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.98(d，J1＝6.0，1H)，5.04(m，1H)，5.20(m，1H)，6.78(d，J1＝9.6，1H)，6.84 (d，J1＝9.6，2H)，7.08(d，J1＝9.6，2H)，7.54(d，J1＝9.6，1H)，7.82(d，J1＝10.6，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.82，14.15，14.55，15.72，17.96，18.67，19.01，21.05，22.37，23.13，23.84，24.71，25.14，27.30，28.21，29.92，30.38，30.63，33.78，34.25，35.69，35.97，38.85，39.61，46.98，48.52，53.27，55.49，55.99，56.25，57.27，66.07，69.07，70.96，79.40，114.31，130.08，130.59，158.85，168.78，169.73，170.42，170.64，171.36，171.65，174.07，175.79.
ESI-MS C50H80N6O12計(jì)算值956.60。實(shí)測值(m/z)957.8(M+H)+。實(shí)施例67[Hiv]3-[己?；鵠8-didemninA(8HSHPL1)的合成 按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝27.8min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，22H)，1.80-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.54-3.76(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.41(m，1H)，4.60(m，1H)，4.88(m，1H)，4.98(d，J1＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(d，J1＝8.7，1H)，6.84(d，J1＝8.7，2H)，7.08(d，J1＝8.7，2H)，7.51(d，J1＝8.8，1H)，7.81(d，J1＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.59，13.94，14.34，15.49，17.73，18.77，20.81，22.14，22.46，22.90，23.60，24.47，24.69，24.90，27.08，27.97，30.14，30.40，31.54，33.53，33.76，34.02，35.47，38.62，39.40，46.76，48.28，53.04，55.26，55.78，55.90，57.04，65.84，68.82，70.72，79.17，114.07，129.84，130.36，158.61，168.54，169.51，170.15，170.41，171.12，171.42，173.86，175.75.
ESI-MS C52H84N6O12計(jì)算值984.61。實(shí)測值(m/z)985.8(M+H)+。實(shí)施例68異丁酰基-Pro-OBn的合成 在0℃、通氬氣下，向H-Pro-OBn·HCl(500mg，2.07mmol)的DCM(10ml)溶液中，加入NMM(680□1，6.21mmol)。10分鐘后，加入異丁酰氯(240□1，2.27mmol)，將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?0℃，攪拌5小時(shí)。將混合液過濾，濾液順次用HCl水溶液(15ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到560mg(98％)的標(biāo)題化合物。Rf＝0.42(己烷∶EtOAc1∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(2d，6H)，1.90-2.35(m，4H)，2.35(q，1H)，3.40-3.80(m，2H)，4.30(m，1H)，5.20(m，2H)，7.40(m，5H).實(shí)施例69異丁?；?Pro-OH的合成 異丁?；?Pro-OBn 異丁?；?Pro-OH往經(jīng)脫氣的異丁?；?Pro-OBn(430mg，1.56mmol)的MeOH溶液中加入Pd/C(10％)(43mg，10％重量)，然后連續(xù)用Ar吹洗，通入氫氣鼓泡。在H2下，將混合液攪拌14小時(shí)，然后脫氣，過濾。將該溶液濃縮，殘留物用MTBE/己烷結(jié)晶，得到140mg(48％)的標(biāo)題化合物的白色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.50(m，1H)，2.70(q，1H)，3.40-3.70(m，2H)，4.60(dd，1H).
ESI-MS C9H15NO3計(jì)算值185.11。實(shí)測值(m/z)186.1(M+H)+。實(shí)施例70[Hiv]3-[異丁?；鵠9-aplidine(9ISHPL1)的合成 在0℃下，向異丁酰基-Pro-OH(10mg，54□mol)的DCM(150□1)溶液中，加入DIPCDI(5□1，32□mol)。繼續(xù)攪拌60分鐘，然后將混合液轉(zhuǎn)移至裝有SHPL2(10mg，11.2□mol)的DCM(150□1)溶液中。在2-4℃下4日后，將該混合液用DCM(2ml)稀釋，順次用HCl水溶液(1ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(1ml，飽和)和鹽水(1ml)洗滌，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝13和14min)純化后，得到9ISHPL1的白色固體(9mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，10H)，2.56(s，3H)，3.00-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)3.78(s，3H)，4.00(m，3H)，4.26(m，1H)，4.62(m，2H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.30(m，2H)，6.84(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)，7.29(d，J＝11.0，1H)，7.80(d，J＝9.0，1H)；7.88(d，J＝11，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.44，16.91，17.94，18.96，19.03，19.15，21.07，21.59，23.87，24.10，24.89，25.08，26.04，27.54，28.21，28.87，30.33，31.61，32.64，33.77，34.24，36.19，39.07，39.33，39.81，46.87，47.52，48.45，54.74，55.49，56.20，57.08，58.50，66.41，69.13，71.48，79.16，114.27，130.30，130.59，158.80，168.55，169.88，170.86，171.06，171.22，173.63，174.92，176.19.
ESI-MS C55H87N7O13計(jì)算值1053.64。實(shí)測值(m/z)1054.6(M+H)+。實(shí)施例71[Val]3-[異丁?；鵠9-aplidine(9ISVPL1)的合成 按照9ISHPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝15.3min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，24H)，1.14-1.37(m，12H)，1.148-2.35(m 8H)，2.55(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.12(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，3.58-3.70(m，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.35-5.39(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.25(bs，2H)，7.37(d，10.5，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，8.07(bs，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.10，14.44，16.84，18.63，18.95，19.92，21.31，21.61，23.91，24.05，24.86，25.00，25.30，26.06，27.41，28.33，28.93，30.00，31.76，32.65，33.59，31.16，36.21，39.17，41.71，42.19，47.08，47.57，48.88，54.37，54.65，55.50，56.15，57.33，58.70，59.33，66.45，70.92，71.54，114.29，130.28，130.59，158.82，168.41，170.08，170.52，170.69，171.03，172.65，173.80，175.68，176.42.
ESI-MS C55H88N8O12計(jì)算值1052.65。實(shí)測值(m/z)1053.8(M+H)+。實(shí)施例72Z-NVa-Pro-OMe的合成 按照F2的合成方法，用Z-NVa-OH(261mg，1.04mmol)、H-Pro-OMe.HCl(156.6mg，0.94mmol)為原料，經(jīng)LC-硅膠(己烷-EtOAc，梯度3∶1-1∶1)純化，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(315mg，87％)。Rf＝0.42(己烷-EtOAc1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝6.9，2H)，1.44(six，J＝7.5，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.43-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45-4.55(m，2H)，5.07(s，2H)，5.51(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.35(m，5H).實(shí)施例73NVa-Pro-OH的合成 向0℃下的Z-NVa-Pro-OMe(36mg，99□mol)在THF和MeOH(130□1∶130□1)混合液的溶液中，加入LiOH水溶液(130□1，15％重量)。攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)混合液在水(3ml)和乙醚(3×2ml)之間分配。然后將有機(jī)相用NaHCO3(3×2ml)萃取。將合并的水相用HCl水溶液(0.1N)中和(pH＝5)，用乙醚(3×3ml)分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到無色油狀的標(biāo)題化合物(36mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝6.9，2H)，1.41(six，J＝7.4，2H)，1.53-1.65-1.77(m，2H)，1.82-2.10(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.52-3.81(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.07(bs，2H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，7.30-7.35(m，5H)，7.41(bs，1H).
ESI-MS C18H24N2O5計(jì)算值348.17。實(shí)測值(m/z)349.2(M+H)+。實(shí)施例74[ZNVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL2)的合成 按照SAPL1的合成方法，以SAPL2(18mg，19□mol)和Z-NVa-Pro-OH(34mg，97□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝29min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(16mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.96(m，27H)，1.12-1.85(m，19H)，2.00-2.25(m，7H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(s，3H)，2.62(dd，J1＝10.5，J2＝17.7，1H)，2.93(d，4.2，1H)，3.14(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，3.50-3.67(m，4H)，3.77-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.00-4.17(m，2H)，4.27(dd，J1＝6.3，J2＝13.2，1H)，4.43-4.51(n，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.9，2H)，5.13(d，J＝12.9，1H)，5.32-5.41(m，2H)，6.07(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.17(d，J＝9.9，1H)，7.32(m，5H)，7.83(d，J＝9.0，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，13.74，14.56，15.24，16.39，16.85，18.61，20.94，21.26，23.34，23.70，24.76，24.90，25.02，26.00，27.17，27.81，28.54，31.29，31.40，33.30，33.85，33.86，36.19，38.62，38.84，41.31，46.91，47.21，49.38，49.49，52.50，54.96，55.24，55.25，56.50，57.17，57.96，62.53，66.40，67.93，70.64，81.37114.04，127.89，127.77，128.32，129.97，130.29，136.84，156.72，158.55，168.48，169.36，169.58，170.52，171.27，171.71，172.54，173.22，205.08.
ESI-MS C67H100N8O16計(jì)算值127.73。實(shí)測值(m/z)1273.7(M+H)+。實(shí)施例75[Hiv]3-[Z-NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL2)的合成 按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)和Z-NVa-Pro-OH(20mg，56□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝26.7min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(8mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.80(m，22H)，1.82-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.48-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.88(m，1H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，4.68(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.08(m，2H)，5.28(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.72(d，J＝4.3，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，13.88，14.22，16.85，17.76，18.89，19.18，21.12，21.47，23.72，23.98，25.08，26.25，27.57，28.15，28.79，30.32，31.61，33.45，33.72，34.07，35.95，38.92，39.59，39.90，46.87，47.44，48.46，52.76，55.21，55.49，56.77，57.17，58.37，66.41，66.65，69.22，71.14，79.07，114.24，127.87，128.00，128.56，130.25，130.55，157.00，158.79，168.82，169.86，170.36，170.58，170.77，171.30，171.86，173.28，174.94.
ESI-MS C64H96N8O15計(jì)算值1216.7。實(shí)測值(m/z)1217.5(M+H)+。實(shí)施例76[NVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL1)的合成 攪拌下，將經(jīng)脫氣的9NVSAPL2(10mg，7.8□mol)和Pd/C(10％，5mg)的IPA∶H2O(0.2ml∶0.1ml)的脫氣混合液用氫氣飽和(并保持在latm下)1小時(shí)。然后將該混合液過濾(Teflon0.45□m)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的白色固體(8.8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，27H)，1.18-1.51(m，18H)，1.50-2.45(m，7H)，2.59-2.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-2.80(m，3H)，2.81-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，3.15-3.40(m，3H)，3.52-3.79(m，4H)，3.79(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.3，1H)，5.36-5.39(m，2H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.85(m，1H).
ESI-MS C59940N8O14計(jì)算值1138.69。實(shí)測值(m/z)1139.7[(M+H)]+。實(shí)施例77[Hiv]3-[NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL1)的合成 按照9NVSAPL1的合成方法，以9NVSHPL2(10mg，8.2□mol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.85(m，22H)，1.92-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，3.10-3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.50-3.70(m，5H)，3.78(s，3H)，3.82(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.65(m，1H)，4.64(m，1 H)，4.88(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.32(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝4.3，1H)，7.80(d，J＝ 9.3，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.03，14.13，14.30，16.80，17.81，18.72，19.15，21.09，21.55，23.73，23.96，25.07，26.16，27.55，28.17，28.72，29.91，30.33，31.52，33.80，34.17，36.00，38.94，39.51，39.84，46.88，47.51，48.45，55.01，55.49， 56.91，57.15，58.10，66.37，69.17，71.10，79.12，114.29，130.21，130.57，158.82，163.66，168.91，169.86，170.38，170.75，170.82，171.30，173.22，174.79.
ESI-MS C56H90N8O13計(jì)算值1082.66。實(shí)測值(m/z)1083.7(M+H)+。實(shí)施例78[Hiv]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(L)]的合成 按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrepPEP100C18，以10min梯度ACN/H2O85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30.1min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，3.53-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.02(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(m，1H)，4.63(m，2H)，4.87(m，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝ 8.7，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.63(d，J＝ 5.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.26，-4.12，12.04，14.40，16.91，17.97，19.14，20.60，21.11，21.66，23.82，24.11，24.96，25.08，26.11，26.37，27.53，28.18，28.37，30.33，31.69，33.75，34.19，36.23，39.00，39.36，39.81，46.87，47.64，48.45，54.91，55.37，55.48，56.81，57.08，58.37，66.38，69.14，69.89，71.42，79.19，82.66，114.23，130.36，130.59，158.77，168.43，469.86，170.72，171.01，171.21，172.03，173.62，174.91.
ESI-MS C60H99N7O14Si計(jì)算值1169.7。實(shí)測值(m/z)1170.9(M+H)+。實(shí)施例79[Hiv]3-[D-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(D)]的合成 按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)和(D)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrepPEP100C18，以10min梯度ACN/H2O85∶15-100∶0(流速∶7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30.4min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(m，3H)，0.06(m，3H)0.87(s，9H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.30(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.06(s，3H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.86(m，1H)，5.00(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.74(d，J＝5.3，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.87，-4.84，12.04，14.38，16.89，17.94，19.14，20.24，21.08，21.60，23.85，24.12，24.90，25.06，25.13，26.01，26.53，27.53，27.83，28.20，30.33，31.51，33.76，34.20，36.16，38.99，39.35，39.82，46.87，47.02，48.46，54.79，55.42，55.48，57.08，57.18，58.28，66.39，69.11，71.43，72.61，79.18，114.25，130.29，130.59，158.79，168.45，169.86，170.77，170.81，170.97，171.20，172.53，173.67，174.84.
ESI-MS C60H99N7O14Si計(jì)算值1169.7。實(shí)測值(m/z)1170.8(M+H)+。實(shí)施例80[Val]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSVPL2(L)]的合成 按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2□mol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrepPEP100C18，以恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝17.8min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.14(s，6H)，0.71-1.06(m，27H)，1.10-1.42(m，10H)，1.43-1.84(m，8H)，1.85-2.40(m，11H)，2.57(s，3H)，2.80(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.54(dd，J1＝4.2，J2＝10.8，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.79(s，3H)，3.88-3.90(m，1H)，4.05-4.12(bt，1H)，4.32(bs，1h)，4.43-4.68(m，4H)，4.77(t，J＝10.5，1H)，5.31-5.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.45(d，J＝9.0，1H)，7.60(d，J＝10.5，1H)，7.83(d，J＝4.5，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.67，-4.49，11.84，14.13，16.67，18.19，18.41，19.68，20.48，21.15，21.40，23.61，23.92，24.72，24.80，25.06，25.88，26.24，27.17，28.04，28.13，29.78，31.57，33.33，33.81，35.99，38.84，41.56，41.95，46.83，47.52，48.68，54.09，54.64，55.26，56.63，57.13，58.36，59.12，66.20，70.10，70.57，71.27，77.20，114.01，130.13，130.36，158.55，168.09，169.76，170.07，170.48，170.77，172.21，172.33，173.58，175.45.
ESI-MS C59940N8O14計(jì)算值1168.72。實(shí)測值(m/z)1169.8(M+H)+。實(shí)施例81[Hiv]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(L)]Tamandarine A的合成 在0℃、通氬氣下，向9LSHPL2(L)(16mg，14□mol)的THF(500□ml，無水)溶液中加入TBAF(50□1，1M的THF液)。在22℃下1小時(shí)后，將混合液真空濃縮，粗品經(jīng)快速LC(硅膠，梯度DCMMeOH1％-5％)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(813mg，88％)。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布于Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.96(m，18H)，1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.14-2.28(m，14H)，1.24(8，3H)，1.34(d，J＝6.8，3H)，1.43(d，J＝6.8，3H)，2.44(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.58(s，3H)，3.00(bs，1H)，3.10(s，3H)，3.14-3.31(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.56-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，4.D2(dt，J1＝3.4，J2＝9.8，1H)，4.25(d，J＝3.9，1H)，4.30(t，J＝6.8，1H)，4.37(dd，J1＝7.3，J2＝8.3，1H)，4.65(m，1H)，4.71(t，J＝7.4，1H)，4.87(t，J＝11.2，1H)，5.03(d，J＝4.9，1H)，5.29(dd，J1＝3.4，J2＝11.7，1H)，5.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(d，J＝9.8，1H)，7.48(d，J＝5.4，1H)，7.76(d，J＝9.8，1H).
ESI-MS C54H85N7O14計(jì)算值1055.6。實(shí)測值1056.7(M+H)+。實(shí)施例82[Hiv]3-[D-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(D)]的合成 按照9LSHPL1(L)的合成方法，用9LSHPL2(D)(20mg，17□mol)和TBAF(50□1，1M的THF溶液)為原料，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度DCM∶MeOH1％-5％)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(14mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.08(m，18H)，1.02(d，J＝3.9，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.10-2.36(m，14H)，1.20(d，J＝6.3，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，2.38-2.50(dd，J1＝7.8，J2＝17.5，1H)，2.56(s，3H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.42(dd，J1＝3.9，J2＝4.3，1H)，4.61-4.68(m，3H)，3.69-3.76(m，3H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.26(m，1H)，4.41(q，J＝6.3，1H)，4.63(m，1H)，4.71(m，1H)，4.86(t，J＝10.7，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.21-5.37(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.06(d，J＝8.3，2H)，7.41(m，2H)，7.77(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C54H85N7O14計(jì)算值1055.62。實(shí)測值1056.6(M+H)+。實(shí)施例83[Val]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSVPL1(L)]的合成 按照9LSHPL1的合成方法，用9LSVPL2(5mg，4.3□mol)為原料，經(jīng)快速LC(硅膠，梯度DCMMeOH1％-5％)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(4mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，18H)，1.16-1.42(m，4H)，1.32(d，J＝3.0，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.56-1.83(m，8H)，1.95-2.34(m，11H)，2.58(s，3H)，2.84(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55(dd，J1＝9.0，J2＝10.5，2H)，3.64-3.66(m，3H)，3.95(dd，J1＝3.3，J2＝9.9，1H)，4.08(td，J1＝7.5，J2＝17.1，1H)，4.32(bs，1H)，4.41(dd，J1＝6.6，J2＝9.9，1H)，4.48(dd，J1＝5.1，J2＝10.5，1H)，4.61(dd，J1＝6.0，J2＝6.6，1H)，4.69-4.80(m，2H)，5.29-5.35(m，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.60(d，J＝10.8，1H)，7.72(d，J ＝ 3.9，1H).
ESI-MS C54H86N8O13計(jì)算值1054.63。實(shí)測值1055.8(M+H)+。螺[4，4]壬烷單元的合成實(shí)施例84N-[(2R)-2-烯丙基-N-(叔丁氧基羰基)丙基]D-亮氨酸(9)的合成 通氬氣下，向8(1.53g，6mmol)的無水DCM(33ml)的冷(0℃)溶液中加入HOAt(980mg，7.2mmol)、D-Leu-OBn·pTsOH(2.65g，12mmol)、NMM(1.21g，12mmol)和DCC(1.48g，7.2mmol)。在0℃下，將混合液攪拌2h，然后在室溫下攪拌12小時(shí)；再加入D-Leu-OBn·pTsOH(0.66g，3mmol)和NMM(0.30g，3mmol)，將混合液再攪拌3小時(shí)。將混合液過濾，真空濃縮溶劑。將殘留物溶于EtOAc(30mL)中。順次用NaHCO3(2×25ml，飽和)、檸檬酸(2×25ml，10％)和鹽水(25ml)洗滌。將該有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)LC-硅膠(己烷∶EtOAc6∶1)純化，得到無色油狀的9(2.63g，96％收率)。[α]D2012.4°(c1，MeOH)。HPLC[柱□Bondapack C18(Waters)，10m，3.9×300mm，流速1ml/min，檢測波長214nm，洗脫液CAN/0.05％TFA(40∶60)]，tR＝9.08min]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，6H)，1.37(s，9H)，1.55-1.72(m，5H)，2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.41(m，1H)，5.05-5.11(m，4H)，5.63-5.72(m，1H)，7.28-7.35(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.6，22.8，24.6，28.3，34.7，38.2，41.3，49.38，51.0，66.9，69.7，80.1，119.1，128.3，132.7，153.9，172.8.
8合成的參考文獻(xiàn)a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。b)Genin，M等，J.Org.Chem.1993，58，2334-2337。實(shí)施例85(5R，8RS)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-芐氧基羰基-3-甲基丁基]-8-羥基-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(10)的合成 通氬氣下，向9(1.56g，3.42mmol)的MeOH/H2O(2∶1，108ml)的溶液中加入OsO4(2.5％重量，2.9ml)的叔丁醇溶液。繼續(xù)攪拌10min，加入NaIO4(2.195g，10.3mmol)。攪拌24小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用H2O(100ml)稀釋，用EtOAc(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經(jīng)LC-硅膠(己烷-EtOAc，梯度80∶20-0∶100％)純化，得到非對(duì)映體10a和10b的白色固體(共1.17g，76％)。
10aHPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％TFA，(40/60)]tR＝14.45min。m.p.140-141℃。[α]D20-4°(c1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.90(m，6H)，1.29(s，9H)，1.64-2.30(m，9H)；2，68(dd，1H，J1＝6，J2＝13，1H)，3.37(m，2H)，4.51(dd，1H)，5.13(d，J＝15，2H)，5.79(t， J＝5，2H)，7.40(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.8，23.8，24.1，24.9，28.5，39.6，40.8，41.5，48.5，66.8，79.4，79.8，81.2，129.1，129.3，128.6，171.7，172.0.
ESI-MS C25H36N2O6計(jì)算值460.26。實(shí)測值m/z483.4(M+Na)+。
10bHPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％TFA，(40/60)]tR＝18.75min。m.p.134-135℃。[α]D20+26(c1.2，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(6H，m)，1.40(9H，s)，1.50-2.60(9H，m)，3.40(2H，m)，4.20-5.40(5H，m)，7.40(5H，m).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ521.3，23.2，24.1，24.9，28.3，38.9，40.2，42.5，47.9，53.2，66.8，77.5，79.4，80.6，129.1，171.2，174.1.
ESI-MS C25H36N2O6計(jì)算值460.26。實(shí)測值m/z483.5(M+Na)+。實(shí)施例86(5R)-7-[(1R)-1-芐氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷三氟乙酸鹽(11)的合成 向10(430mg，0.93mmol)的TFA(10ml)溶液中加入NaBH4(106mg，2.8mmol)。將混合液攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)液。將殘留物在H2O(5ml)和DCM(20ml)之間分配。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到橙色油狀的11(318mg，定量)。[α]D20+15(c1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)0.91(m，6H)，1.50(m，1H)，1.66-1.94(m，2H)，2.11-2.72(m，6H)，3.48-3.72(m，4H)，4.74(dd，J1＝6，J2＝15，1H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H).
13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.2，23.2，23.9，25.5，30.2，34.6，38.0，42.2，46.6，53.9，67.6，69.6，129.3，161.1，161.6，170.9，172.6.
ESI-MS C20H28N2O3計(jì)算值344.21。實(shí)測值m/z345.3(M+H)+。實(shí)施例87(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(12)的合成 攪拌下，向11(150mg，0.44mmol)的ACN(5ml)中，加入氫氧化四甲基銨五水合物(158mg，0.87mmol)和Boc2O(144mg，0.66mmol)。6小時(shí)后，再加入TMAH.5H2O(158mg)和Boc2O(192mg)。將反應(yīng)物攪拌2日，然后在水(10ml)和DCM(25ml)之間分配。將水層冷凍干燥，經(jīng)LC-硅膠(DCM-MeOH，梯度92∶8-60∶40)純化，得到12的白色固體(100mg，64％)。實(shí)施例88(5R)-1-(異丁?；?-7-[(1R)-1-芐氧基羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(13)的合成 在0℃、通氬氣下，向11(169mg，0.49mmol)的無水DCM(10ml)溶液中，加入TEA(199mg，1.96mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)，并滴加異丁酰氯(104mg，0.98mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?4小時(shí)。將粗品在水(10ml)和DCM(10ml)之間分配。將有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。經(jīng)LC-硅膠(己烷-EtOAc，梯度60∶40-0∶100)純化后，得到純化合物13的白色固體(150mg，74％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％TFA，(50/50)]tR＝4.50min。M.p.87℃。[α]D20+9.6(c14，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.37(septuplet，J＝6，1H)，1.61-2.10(m，7H)，2.64(m，2H)，3.14(dd，J1＝9，J2＝17，1H)，3.64(m，3H)，4.85(dd，J1＝5，J2＝10，1H)，5.14(d，J＝6，2H)，7.32(m，5H).
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ18.6，18.7，□21.2，23.1，24.0，24.8，29.5，32.5，35.7，37.6，40.5，47.8，52.7，66.7，76.3，170.8，174.3，174.9.
ESI-MS C24H34N2O4計(jì)算值414.25。實(shí)測值m/z415.4(M+H)+。實(shí)施例89(5R)-1-(丙酮酰基)-7-[(1R)-1-芐氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(14)的合成 根據(jù)Pansare，S.V.；Gnana R.R.“Asymmetric Allylation andreduction on an Ephedrine-Derived TemplateStereoselective Synthedisofα-Hydroxy Acids and Derivatives”J.Org.Chem.1998，63，4120-4124文獻(xiàn)中的方法制備丙酮酰氯。將α，α-二氯甲基甲醚(188mg，1.57mmol)加入到丙酮酸(115mg，1.31mmol)中。將反應(yīng)混合液攪拌20分鐘，將得到的溶液溫?zé)嶂?0-55℃，然后再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，加入DCM(3ml)。
在0℃、通氬氣下，向11(150mg，0.33mmol)的無水DCM(4ml)溶液中加入TEA(200mg，1.98mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)，并加入到0℃新制的丙酮酰氯溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。將粗品順次用檸檬酸(5ml，10％)、飽和NaHCO3水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，濃縮。經(jīng)LC-硅膠(己烷-EtOAc，1∶3)純化后，得到油狀的純化合物14(77mg，56％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(50/50)]tR＝5.87和6.72min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.92和0.95(2d，J＝6，6H)；1.42(m，1H)；1.61-2.39(m，7H)，2.44(s，3H)，2.77[m，1H)，3.22(m，1H)，3.56-3.78(m，2H)，3.92(m，1H)，4.67and4.85(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，5.21(s，2H)，7.34(m，5H).
13C-MNR(75 MHz，CDCl3)δ21.2，23.0，24.4，24.8，26.4，29.3，35.6，37.3，40.7，48.9，53.0，66.8，68.6，135.0，166.0，170.8，173.0，198.0.
ESI-MS C23H30N2O5計(jì)算值414.22。實(shí)測值m/z415.4(M+H)+。實(shí)施例90(5R)-1-(2-甲基丙烯酰基)-7-[(1R)-1-芐氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(15)的合成 按照13的合成方法，以11(200mg，0.43mmol)和甲基丙烯酰氯(89mg，0.86mmol)為原料，經(jīng)LC(硅膠，己烷-EtOAc，2∶1)純化后，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(70mg，50％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝6，6H)，1.44(m，1H)，1.64-1.93(m，5H)，1.93(s，3H)，1.96-2.12(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.80and4.77(2d，J＝10，1H)，5.16(s，2H)，5.19(d，J＝9，2H)，7.32(m，5H).
13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.8，21.4，23.0，24.2，24.9，29.9，37.1，37.7，41.1，50.2，53.2，66.6，67.4，116.9，128.1，128.3，128.4，135.0，141.7，170.7，174.1.
ESI-MS C24H32N2O4計(jì)算值412.24。實(shí)測值413.3(M+H)+。實(shí)施例91(5R)-1-(異丁?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(16)的合成 在16psi下，將13(134mg，0.32mmol)的含10％Pd/C(27mg)的脫氣溶液氫化24小時(shí)。將該混合液通過硅藻土層過濾，減壓濃縮濾液，得到無色油狀的16(100mg，95％)。M.p.68-69℃。[α]D20-2°(c1.1，MeOH)。
1H-NMR[300MHz，丙酮-d6]δ0.87-0.91(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.46(m，1H)，1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，2.49(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m，1H)，3.49(dt，J1＝8，J2＝10，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.71(dd，J1＝5，J2＝11，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ□16.4，16.6□□21.1，23.0，24.3，25.0，30.8，32.6，36.6，36.9，40.6，48.0，53.4，67.5，171.8，174.2，176.2.
ESI-MS C17H28N2O4計(jì)算值324.20。實(shí)測值323.3(M-1)+。實(shí)施例92(5R)-1-(丙酮?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(17)的合成 在大氣壓力下，將14(79mg，0.26mmol)的含Pd/C(10％，22mg)的甲醇(20ml)脫氣溶液氫化45分鐘。將該過濾的溶液減壓濃縮，得到17的白色固體(79mg，95％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(20/80)]Rt＝13.14min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.93(m，6H)，1.43(m，1H)，1.71-2.22(m，7H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.74(m，1H)，3.31(m，1H)，3.74(m，2H)，3.92(m，1H)，4.80(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，7.07(bs，1H).
13C-MNR(200MHz，CDCl3)δ21.3，23.2，24.7，25.1，27.1，29.9，36.0，37.0，41.0，49.3，53.6，69.1，162.1，172.7，173.7，197.5.
ESI-MS C23H30N2O5計(jì)算值324.17。實(shí)測值325.1(M+H)+。實(shí)施例93(5R)-1-(2-甲基丙烯?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(18)的合成 向15(65mg，0.16mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.6ml，1N)和水(1.6ml)，室溫下將該混合液攪拌1小時(shí)。將得到的混合液減壓濃縮，將殘留物在水(20ml)和DCM(20ml)之間分配。將水相用HCl水溶液(10ml，0.1N)酸化至pH＝2，然后用DCM(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到18的白色固體(44mg，85％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，□□＝1ml/min，□＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝5，3H)，0.89(d，J＝5，3H)，1.42(m，1H)，1.55-2.25(m，8H)，2.56(m，1H)，3.19-3.44(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.78(d，J＝11，1H)，4，82(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝6，2H).
13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.5，21.2，23.1，24.2，25.1，30.9，36.5，37.6，40.9，50.5，53.7，67.5，117.5，140.6，170.8，174.2.
ESI-MS C17H26N2O4計(jì)算值322.19。實(shí)測值323.2(M+H)+。實(shí)施例94[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SBSAPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，13□mol)、12(5mg，14□mol)、HATU(12.4mg)、HOAt(4.5mg)、NMM(3.3□1)、DCM(140□1)和DMF(70□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(11mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.97(m，24H)，1.19-1.34(m，18H)，1.48(s，9H)，1.50-2.20(m，6H)，2.32-2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.9，13.8)，3.46-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝6.6，13.2)，4.57-4.63(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，5.15(d，1H，J＝3.3)，5.21-5.23(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.7)，7.28(d，1H，J＝10.8)，7.79(d，1H，J＝6.6)，7.82(d，1H，J＝9.9).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.66，15.21，15.43，16.79，17.23，18.69，18.77，21.24，23.67，23.95，24.10，24.90，25.10，25.38，27.04，28.23，28.75，29.93，31.61，34.50，33.88，34.16，36.20，36.57，38.76，39.09，39.78，41.29，47.27，47.76，49.60，49.96，52.66，55.50，56.26，57.38，58.18，66.74，66.86，68.34，70.53，80.75，81.93，114.33，130.23，130.54，168.08，169.83，，170.18，170.80，171.43，172.55，175.04，205.04.
ESI-MS C60H93N7O15計(jì)算值1151.7。實(shí)測值m/z1152.4(M+H)+。實(shí)施例95[Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SBSHPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13□mol)、12(5mg，14□mol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6□1)、DCM(150□1)和DMF(50□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝28.1min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.67(m，12H)，1.48(s，9H)，1.68-2.30(m，10H)，2.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.42-3.72(m，6H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(d，J＝9.7，1H)，7.50(d，J＝5.8，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.07，14.25，17.12，17.92，19.15，21.11，21.18，23.80，24.00，24.06，24.86，25.08，25.15，27.58，28.21，28.82，30.33，31.18，33.78，34.28，35.77，36.65，39.07，39.45，39.86，46.91，48.14，48.47，52.62，55.49，57.13，58.42，66.36，66.80，69.14，70.84，79.19，80.55，114.27，130.29，130 .59，154.12，158.81，168.25，169.84，170.72，170.80，170.90，171.25，174.89.
ESI-MS C57H89N7O14計(jì)算值1095.6。實(shí)測值m/z1096.9(M+H)+。實(shí)施例96[(5R)-1-(異丁酰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-Aplidine(9SISAPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(11mg，12.9□mol)、16(5mg，15.4□mol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(3.6□1)、DCM(155□1)和DMF(78□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，69％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.86-1.00(m，24H)，1.12(d，J＝6.9，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.34(t，J＝6.6，2H)，0.90-1.30(m，7H)，1.56-2.25(m，16H)，2.30-2.80(m，3H)，2.55(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.15-3.25(m，3H)，3.65(dd，1H)3.52-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，1H)，4.28(dd，J1＝6.6，J2＝10.3，1H)，4.59(m，2H)，4.79-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.44(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，7.24(d，J＝11.1，1H)，7.90(d，J＝9.3，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.50，14.92，15.22，16.68，16.95，18.50，18.59，18.81，20.94，23.42，23.80，24.49，24.68，24.90，25.11，26.91，27.98，30.93，31.30，35.58，33.88，34.16，35.85，36.24，38.64，38.84，39.71，41.29，47.01，47.76，49.42，49.62，52.66，55.26，55.73，57.12，58.21，66.57，67.40，68.10，70.79，81.57，114.07，130.05，130.31，158.57，168.12，169.66，170.08，170.56，171.13，171.96，172.37，174.04，175.41，205.04.
ESI-MS C59H91N7O14計(jì)算值1121.66。實(shí)測值1122.8(M+H)+。實(shí)施例97[Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SISHPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13□mol)、16(4.5mg，14□mol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6□1)、DCM(150□1)和DMF(50□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.9min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.47(m，12H)，1.48-2.30(m，16H)，2.36(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，2H)，3.36(m，2H)，3.65(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.27(d，J＝4.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，8.32(d，J＝4.8，1H).
ESI-MS C56H87N7O13計(jì)算值1065.6。實(shí)測值1066.7(M+H)+。實(shí)施例98[(5R)-1-(丙酮?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSAPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，11.7□mol)、17(5mg，15.4□mol)、HATU(12mg)、HOAt(5mg)、NMM(5□1)、DCM(140□1)和DMF(70□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝14.4min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.00(m，24H)，1.05-1.40(m，12H)，1.40-2.25(m，16H)，2.27-2.41(m，1H)，2.42-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，3.12-3.38(m，4H)，3.54-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.77-4.82(m，2H)，535.18(d，J＝3.0，2H)，5.37-5.42(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.20(d，J＝9.6，1H)，7.85(d，J＝9.6，1H)，98.04(d，J＝5.4，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.86，14.97，15.47，16.78，17.12，18.84，21.20，21.27，23.62，24.14，15.03，25.15，25.30，27.35，27.51，28.19，30.46，31.52，34.27，35.95，39.01，40.07，41.59，47.25，49.72，53.08，55.51，55.81，57.38，58.21，66.66，68.19，69.23，70.74，81.69，85.15，114.33，130.13，130.56，158.85，161.12，168.49，169.81，169.91，170.81，171.38，171.69，172.60，173.34，197.64，205.19.
ESI-MS C58H87N7O15計(jì)算值1121.63。實(shí)測值1122.3(M+H)+。實(shí)施例99[Hiv]3-[(5R)-1-(丙酮?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSHPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13□mol)、17(4.5mg，14□mol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6□1)、DCM(150□1)和DMF(50□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝13.6min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(24H，m)，1.11-1.80(12H，m)，1.81-2.30(10H，m)，2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，3.07-3.43(m，6H)，3.52-3.77(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，4.87(m，1H)，5.03(d，J＝4.3，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.7，1H)，7.81(d，J1＝9.2，1H)，7.87(d，J＝4.8，1H).
ESI-MS C55H83N7O14計(jì)算值1065.6。實(shí)測值1066.4(M+H)+。實(shí)施例100[Hiv]3-[(5R)-1-(丙烯?；?-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SASHPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13□mol)、18(5.8mg，14□mol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6□1)、DCM(150□1)和DMF(50□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.4min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.96(m，18H)，1.02-1.05(m，6H)，1.14-1.45(m，12H)，1.49-1.64(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.99(s，3H)，2.10-2.28(m，4H)，2.43(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.57(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.97(bs，1H)，3.13-3.40(m，4H)，3.54-3.77(m，5H)，3.79(s，3H)，3.89-4.07(m，2H)，4.27(m，1H)，4.64(m，1H)，4.73(m，1H)，4.88(m，1H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，5.30(d，J＝20，1H)，5.30-5.39(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.29(s，1H)，7.88(d，J＝9.8，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H).
ESI-MS C56H85N7O13計(jì)算值1063.6。實(shí)測值1064.6(M+H)+。實(shí)施例101[Hiv]3-[Z-Ala]9-aplidine(9ZASHPL2)的合成 在0℃、通氬氣下，向裝有Z-Ala-Pro-OH(36mg，112□mol)的DCM(0.4ml)溶液的燒瓶中加入DIPCDI(10□1，64□mol)，將該混合液攪拌60分鐘。然后加入SHPL2(20mg，22.5□mol)的DCM(0.2ml)溶液，3日后，加入HCl水溶液(3ml，0.1N)猝滅反應(yīng)物。將混合液攪拌5分鐘，然后用DCM(4ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(4ml，10％)、NaHCO3水溶液(4ml，飽和)和鹽水(4ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.2min)純化，得到9ZASHPL2的白色固體(30mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，6H)，2.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.52-3.72(m，5H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，4.64(m，1H)，4.71(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.06(m，2H)，5.25(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.70(d，J＝4.3，1H)，7.77(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.80，13.97，16.63，17.02，17.48，18.93，20.86，21.15，23.45，23.76，24.78，25.96，27.31，27.92，28.50，30.06，31.36，33.44，33.82，35.66，38.70，39.38，39.63，46.54，46.62，46.98，47.10，48.19，48.59，54.89，54.97，55.22，56.44，56.90，58.14，66.16，66.36，68.95，70.94，78.78，114.00，127.75，128.30，129.90，130.26，156.31，158.53，168.67，169.57，170.06，170.25，170.65，171.97，173.08，174.67.
ESI-MS C62H92N8O15計(jì)算值1188.67。實(shí)測值m/z1189.7(M+H)+。實(shí)施例102[Hiv]3-[Boc-Ala]9-aplidine(9BASHPL2)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)、Boc-Ala-Pro-OH(17mg，57□mol)、DIPCDI(5□1)和DCM(300□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，以10分鐘梯度ACN/H2O85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝14.5min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，15H)，1.40(s，9H)，1.52-2.70(m，9H)，2.45(m，1H)，2.60(s，3H)，3.00-3.43(m，4H)，3.10(s，3H)，3.62(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，4.67(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝4.3，1H)，5.26(m，1H)，5.40(m，1H)，5.76(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝4.8，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.34，16.88，17.20，17.77，19.17，21.10，21.41，23.72，24.03，25.06，26.17，27.60，28.19，28.60，30.31，31.63，33.74，35.96，38.96，38.93，39.59，39.86，46.86，47.27，48.29，48.45，55.18，55.42，55.49，56.59，57.16，58.44，66.43，69.14，71.30，79.05，79.40，114.29，130.21，130.54，156.06，158.83，168.80，169.87，170.51，170.64，170.94，171.31，172.59，173.45，174.92.
ESI-MS C59H94N8O15計(jì)算值1154.68。實(shí)測值m/z1155.6(M+H)+。實(shí)施例103[Hiv]3-[Ala]9-aplidine(9ASHPL1)的合成
向裝有9BASHPL2(8mg，6.92□mol)的燒瓶中，加入氫氯酸的無水二噁烷溶液(1.5ml，5.3N，7.9mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌5小時(shí)或者直至原料完全消失(TLC)。然后，將該溶液減壓濃縮，將殘留物溶于DCM中，再濃縮。從DCM/己烷(2ml/4ml)中沉淀出白色泡沫狀粗品，得到9ASHPL1的白色固體(7.2mg，定量)。
ESI-MS C54H86N8O13計(jì)算值1054.6。實(shí)測值m/z1055.6(M+H)+。實(shí)施例104[Hiv]3-[Boc-Pro]8-didemnin A(8PSHPL2)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)、Boc-Pro-OH(13mg，57□mol)、DIPCDI(5□1)和DCM(300□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，以10分鐘梯度ACN/H2O85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.7min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-2.30(m，22H)，1.47(s，9H)，2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10-3.74(m，7H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.31(m，1H)，4.59(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.16(m，1H)，5.36(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.17(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝9.7，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.41，16.76，17.97，19.12，21.03，21.66，23.92，24.00，24.77，25.09，25.20，27.53，28.21，28.72，29.67，30.35，31.23，33.80，34.30，36.24，39.05，39.37，39.80，46.90，47.33，48.42，54.48，55.49，55.58，55.84，57.12，58.08，66.31，69.11，71.05，79.23，80.28，114.29，130.23，130.59，154.91，158.82，168.37，169.88，170.66，170.86，171.28，171.40，174.10，174.79.
ESI-MS C56H91N7O14計(jì)算值1085.6。實(shí)測值m/z1086.7(M+H)+。實(shí)施例105[Hiv]3-[Pro]8-didemnin A(8PSHPL1)的合成 按照9ASHPL1的合成方法，以8PSHPL2(7mg，6.4□mol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(6mg，定量)。
ESI-MS C51H81N7O12計(jì)算值983.59。實(shí)測值m/z984.6(M+H)+。實(shí)施例106[Hiv]3-[Boc-Val]8-didemnin A(8VSHPL2)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2□mol)、Boc-Val-OH(12mg，56□mol)、DIPCDI(5□1)和DCM(300□1)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，以10分鐘梯度ACN/H2O85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝22.1min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.82(m，12H)，1.45(s，9H)，1.84-2.40(m，6H)，2.56(s，3H)，2.96(s，3H)，2.97(m，3H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，4.99(d，J1＝5.3，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，5.60(d，，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝ 8.3，2H)，7.46(d，J＝10.2，1H)，7.84(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C56H91N7O14計(jì)算值1085.6。實(shí)測值m/z1086.7(M+H)+。實(shí)施例107[Hiv]3-[Val]8-didemnin A(8VSHPL1)的合成 按照9ASHPL1的合成方法，以8VSHPL2(8mg，7.4□mol)為原料，得到標(biāo)題化合物的白色固體(7mg，定量)。
ESI-MS C51H83N7O12計(jì)算值985.61。實(shí)測值m/z986.6(M+H)+。實(shí)施例108[Hiv]3-[Val]8-[異丁?；鵠9-didemnin A(8V9ISHPL1)的合成 在0℃、通氬氣下，向8VSHPL1(6mg，5.8□mol)的DCM(200□ml)溶液中，加入NMM(3.3□1，30□mol)和異丁酰氯(2□1，19□mol)。室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用DCM(5ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、HCO3Na水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到8V9ISHPL1的白色固體(6mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，36H)，1.12-1.85(m，10H)，1.90-2.45(m，6H)，2.56(s，3H)2.90(m，1H)，3.00(s，3H，)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.64(m，6H)，3.78(s，3H)，3.87(m，1H)，3.97(m，1H)，4.21(m，1H)，4.34(m，2H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.98(d，J＝4.8，1H)，5.17(m，2H)，6.24(d，J＝ 6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝4.3，1H)，7.81(d，J＝9.7，1H).
ESI-MS C55H89N7O13計(jì)算值1055.6。實(shí)測值m/z1056.7(M+H)+。實(shí)施例109[香豆素]8-didemnin A(8CSAPL1)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21□mol)和香豆素-3-甲酸(20mg，107□mol)為原料，經(jīng)HPLC(HyperPrep PEP100C18，恒流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.5min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(18mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，22H)，2.56(s，3H)，2.92(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.92-4.25(m，3H)，4.60(m，1H)，4.80(m，2H)，5.15(m，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.28(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.20(d，J＝6.3，1H)，7.37(m，2H)，7.45(d，J＝9.7，1H)，7.58(m，2H)，7.96(m，1H)，8.23(m，1H).
ESI-MS C59H82N6O15計(jì)算值1114.58。實(shí)測值m/z1116.3(M+H)+。實(shí)施例110香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(8G9C2)的合成 在室溫、通氬氣下，向裝有甘氨酸甲酯(89mg，1.00mmol)、3-羧基香豆素、無水DCM(25ml)的圓底燒瓶中加入N’-(3二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(479mg，2.50mmol)和DMAP(489mg，4.00mmol)。將得到的混合液攪拌1小時(shí)30分鐘(通過TLC監(jiān)測整個(gè)轉(zhuǎn)化過程)。然后加入DCM(20ml)，將該溶液順次用NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。得到的橙色固體經(jīng)快速LC(硅膠，梯度己烷∶EtOAc1∶1-2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物(445mg，定量)。Rf＝0.08(己烷/EtOAc1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.25.(d，J＝5.4，2H)，7.40(m，2H)，，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.68(m，2H)，8.91(s，1H)，9.25(s，1H).
ESI-MS C13H11NO5計(jì)算值261.06。實(shí)測值283.1(M+Na)+。實(shí)施例111香豆素-3-羰基氨基-乙酸(8G9C1)的合成 在0℃(冰浴)、通氬氣下，向香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(312mg，1.19mmol)的THF(12ml)溶液中滴加入LiOH的H2O溶液(0.2M)。室溫下，將反應(yīng)混合液劇烈攪拌直至通過TLC監(jiān)測完全轉(zhuǎn)化(2小時(shí))。將該溶液部分濃縮，加入Et20(10ml)。將有機(jī)層用NaHCO3(10ml，飽和)洗滌，合并的水層用10％KHSO4(pH＝3-4)酸化，用乙醚(3×20ml)萃取。減壓濃縮有機(jī)層，得到8G9C1的白色固體(280mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝5.3，2H)，7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.78 (t，J＝8.3，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，8.89(s，1H)，9.41(m，1H).
ESI-MS C12H9NO5計(jì)算值247.05。實(shí)測值248.0(M+H)+。實(shí)施例112[Gly]8-[香豆素]9-didemnin A(8G9CSAPL1)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21□mol)和香豆素-3-羰基氨基乙酸(26mg，105□mol)為原料，經(jīng)HPLC(SymetryPrepTMC18，恒流ACN/H2O60∶40(流速3ml/min)洗脫，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝17.5min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.23-2.17(m，21H)，2.30-2.44(m，1H)，2.56(s，3H)，3.01(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.40(ddd，J1＝5.4，J2＝14.2，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，3.99-4.21(m，4H)，4.37-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(t，J＝9.8，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.25(dd，J1＝2.9，J2＝5.9，1H)，5.20-5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)，7.88(d，J＝8.3，2H)，9.00(s，1H)，9.57(m，1H).
ESI-MS C61H85N7O16計(jì)算值1171.61。實(shí)測值m/z1172.5(M+H)+。實(shí)施例113N-甲基磺?；?Pro-OBz(P2)的合成 在0℃、通氬氣下，向Pro-OBn(300mg，1.24mmol)的DCM(25ml，無水)溶液中，通過注射器滴加入甲磺酰氯(116□l)。室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌過夜。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(15ml，10％)、NaHCO3水溶液(15ml，飽和)和鹽水(15ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到純P2的白色固體(350mg，1.24mmol，定量)。Rf＝0.55(己烷/AcOEt1∶1)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91-2.08(m，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.93(s，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.65(s，3H)，4.51(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，5.11(d，J＝12.2，1H)，)，5.18(d，J＝12.2，1H)，7.31(m，5H).
ESI-MS C13H17NO4S計(jì)算值283.09。實(shí)測值284.1(M+H)+。實(shí)施例114N-甲基磺?；?Pro-OH(P1)的合成 將N-甲基磺酰基-Pro-OBz(P2)(250mg，0.88mmol)和Pd(OH)2/C(20％Pd，100mg，40％w/w)的IPA∶H2O(26ml∶13ml)脫氣混合液用H2飽和，保持在latm氫氣下同時(shí)攪拌3小時(shí)。然后通過Teflon濾器(0.45□m)過濾該混合液，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的白色固體(128mg，75％收率)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.03(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.96(s，3H)，3.44(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，2H)，9.10(m，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.96，31.08，38.46，48.06，60.66，174.75.
ESI-MS C6H11NO4S計(jì)算值193.22。實(shí)測值194.0(M+H)+。實(shí)施例115[甲磺?；鵠9-aplidine(9MSAPL1)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(10mg，10.7□mol)和N-甲磺?；?Pro-OH(10mg，53□mol)為原料，經(jīng)HPLC(Symetry PrepC18，恒流ACN/H2O60∶40(流速3ml/min)洗脫，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝9min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，26H)，2.56(s，3H)，2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.28-3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05(m，2H)，4.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.81(m，2H)，5.10(m，1H)，5.19(d，J＝3.4，1H)，5.33(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.09(m，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C55H87N7O15S計(jì)算值1117.60。實(shí)測值m/z1118.7(M+H)+。實(shí)施例116[甲磺?；鵠8-didemnin A(8MSAPL1)的合成 在0℃、通氬氣下，向SAPL2(10mg，10.7□mol)的DCM(200□ml，無水)溶液中，加入DIPEA(3□1)和甲磺酰氯(0.85□1)。在5℃下，將反應(yīng)混合液攪拌過夜。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到8MSAPL1的白色固體(11mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.97(m，24H)，1.10-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，5H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.08(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.1，1H)，3.37(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.49(m，1H)，4.59(m，1H)，4.78(m，2H)，5.06(m，1H)，5.19(d，J＝3.9，1H)，6.68(d，J＝8.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝9.8，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H).
ESI-MS C50H80N6O14S計(jì)算值1020.55。實(shí)測值m/z1022.1(M+H)+。實(shí)施例117[生物素]8-didemnin A(8BISAPL1)的合成 在0℃、通氬氣下，向HATU(24mg，61□mol)、HOAt(8mg，63□mol)、SAPL2(20mg，21.4□mol)和d-生物素(7.8mg，32□mol)的無水DCM(400□1)溶液中，通過注射器加入NMM。在0℃下，將得到的混合液攪拌2小時(shí)，然后再在室溫下攪拌14小時(shí)。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。經(jīng)HPLC(Symetry Prep C18，以10分鐘梯度ACN/H2O60∶40-100∶0洗脫(流速3ml/min)，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝6min)純化后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-1.98(m，23H)，2.00-2.62(m，7H)，2.53(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.01(m，2H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，2H)，5.00(m，1H)，5.14(m，2H)，5.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.28(d，J＝8.5，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，8.01(d，J＝8.7，1H).
ESI-MS C59H92N8O14S計(jì)算值1168.65。實(shí)測值m/z1169.6(M+H)+。實(shí)施例118[苯基脲]8-didemnin A(8PUSAPLl)的合成 在0℃、通氬氣下，向SAPL2(10mg，10.7□mol)的DCM(200□ml，無水)溶液中，加入異氰酸苯酯(1.3□1，12□mol)，室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到純8PUSAPLl的白色固體(11mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.11-1.43(m，4H)，1.22(d，J＝6.8，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.49-1.83(m，5H)，1.73(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(dt，J1＝3.4，J2＝6.8，1H)，2.54(s，3H)，2.91(s，3H)，3.04(d，J＝16.6，1H)，3.17(ad，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.57(dd，J1＝4.4，J2＝10.7，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.74(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，1H)，4.78-4.85(m，1H)，5.05(m，2H)，5.17(d，J＝3.4，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03-7.09(m，3H)，7.22-7.32(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，2H)，7.93(d，J＝8.8，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.70，15.51，17.16，18.74，21.11，22.41，23.29，23.98，24.94，25.10，25.32，26.97，28.18，30.36，31.57，34.44，36.51，38.86，41.64，45.23，47.30，49.80，50.08，54.60，55.50，56.06，57.51，62.77，66.45，68.17，70.72，81.93，114.36，120.76，123.86，129.12，150.04，130.57，138.78，141.00，157.78，158.87，169.92，170.68，171.49，172.43，173.44，181.47，192.38，204.93，206.66.
ESI-MS C56H83N7O13計(jì)算值1161.60。實(shí)測值1062.6(M+H)+。實(shí)施例119[苯基硫脲]8-didemnin A(8PTSAPL1)的合成 按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7□mol)和硫代異氰酸苯酯(1.3□1，12□mol)為原料，攪拌15小時(shí)后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(11mg，93％)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.84-0.99(m，24H)，1.14-1.46(m，9H)，1.46-1.78(m，9H)，1.98-2.19(m，3H)，2.34(m，1H)，2.54(s，3H)，2.91(m，1H)，3.00(s，3H)，3.08-3.21(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.12(m，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.59(t，J＝5.3，1H)，4.75(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.83(t，J＝10.3，1H)，5.05-5.12(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，6.30(t，J＝7.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.93(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H).
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ11.68，15.28，15.85，17.15，18.73，21.12，22.73，23.66，24.01，25.13，25.33，26.62，28.16，29.92，31.53，32.42，32.90，34.41，36.77，38.86，41.69，47.28，50.12，55.50，56.48，57.51，59.87，66.47，70.75，81.91，114.37，125.25，125.95，126.57，127.54，129.12，129.77，130.06，130.57，135.43，158.88，168.54，169.90，170.70，171.49，172.38，190.41.
ESI-MS C56H83N7O12S計(jì)算值1077.58。實(shí)測值1078.5(M+H)+。實(shí)施例120[丁基脲]8-didemnin A(8BUSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7□mol)和硫代異氰酸丁酯(1.4□1，12□mol)為原料，攪拌4小時(shí)后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(9mg，78％)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.10-1.80(m，24H)，2.03(m，1H)，2.13(m，2H)，2.33(m，1H)，2.55(s，3H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝16.1，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.2，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.79(s，3H)，4.03(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，2H)，4.71(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，5.22-5.28(m，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.96(d，J＝9.2，1H).
ESI-MS C54H87N7O13計(jì)算值1041.64。實(shí)測值1042.7(M+H)+。實(shí)施例121[丁基硫脲]8-didemnin A(8BTSAPL1)的合成 按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7□mol)和硫代異氰酸丁酯(1.5□1，12□mol)為原料，攪拌15小時(shí)后，得到標(biāo)題化合物的白色固體(10mg，86％)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(m，24H)，1.14-1.78(m，27H)，1.99-2.14(m，3H)，2.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.88(s，3H)，3.01(d，J＝16.6，1H)，3.16(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，4.02(d，J＝6.8，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.70(dd，J1＝2.9，J2＝8.3，1H)，4.82(t，J＝10.3，1H)，5.07-5.12(m，2H)，5.09(d，J＝3.9，1H)，5.60(m，1H)，6.36(dd，J1＝5.4.J2＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.91(d，J＝9.3，1H).
ESI-MS C54H87N7O12S計(jì)算值1057.61。實(shí)測值1080.7(M+Na)+。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X獨(dú)立為-CR2-、-O-、-S-或-NR-，其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；X2獨(dú)立為CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；Y是-(COR’)nCO-，其中n是0或1，R’為選自下列的有機(jī)基團(tuán)烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；X1為O或S；R1、R2或R4各自獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)酰氨基RCONH-或?；鵕CO-，其中R定義同上，烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基，及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；并且當(dāng)X2為N時(shí)，R1或R2及R4還可以是-SO2R，其中R定義同上；或者R1和R2與X2可形成任選N-取代的脯氨酸、具有下式的N-取代的脯氨酸aa8 其中R3獨(dú)立為H或選自RSO2-或?；鵕CO-的有機(jī)基團(tuán)，其中R定義同上，或者R3為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵基；或者R1和R2與X2可形成任選被一或多個(gè)R3取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進(jìn)行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)RSO2-或?；鵕CO-，其中R定義同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或鹵基；或者aa8被選自下列的有機(jī)基團(tuán)置換RSO2-或?；鵕CO-，其中R定義同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或鹵基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NR-，其中R定義同上。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是-NH-或-NMe-。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是-NH-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-COR’CO-，其中R’為烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R’是-CHCH3-。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-CO-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NH-或-O-，Y是-COCHCH3CO-或-CO-。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是甲基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X1是＝O。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2R1是任選取代的芳烷氧基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中X2R1是芐氧基。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中X2R1是任選取代的氨基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是烷基或芳基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是苯基或丁基。
18.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中X2R1是任選取代的烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X2R1是丙基、異丙基、戊基或生物素基。
20.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中-C(＝X2)R1R2形成任選取代的氨基酸?；?。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述任選取代的氨基酸?；侨芜x取代的脯氨酸或任選取代的甘氨酸或任選取代的纈氨酸。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述任選取代的脯氨酸是任選取代的正纈氨酸-脯氨酸、任選取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任選取代的烷基-脯氨酸，或者所述任選取代的甘氨酸是雜環(huán)取代的甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或烷基-纈氨酸。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述任選取代的脯氨酸是正纈氨酸-脯氨酸、Z-正纈氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、異丁?；彼峄蛉芜x被保護(hù)的D-乳酰基脯氨酸，或者所述雜環(huán)取代的甘氨酸是羥苯基丙烯?；?甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或異丁?；i氨酸。
24.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中X1是S，并且X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1是烷基或芳基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是苯基或丁基。
27.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是R1與X2形成任選被一或多個(gè)R3取代的雜環(huán)基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述雜環(huán)基為香豆素。
29.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中aa8被有機(jī)基團(tuán)RSO2-置換，其中R如上定義。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R是甲基。
31.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮形成被R5進(jìn)行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5為H。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中所述N-取代的噁二氮雜螺烷為6-氧雜-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷。
33.權(quán)利要求1的化合物，其選自3-[Aip]-Z-didemnin A，8-[苯基脲]-didemnin A，8-[丁基脲]-didemnin A，3-[val]-8-[異丁?；鵠-aplidine，9-[正纈氨酸]-aplidine，3-[Hiv]-9-[異丁?；鵠-aplidine，3-[Val]-9-[異丁酰基]-aplidine，3-[Hiv]-8-[異丁?；鵠-didemnin A，3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine，8-[苯基硫脲]-didemnin A，8-[香豆素]-didemnin A，8-[丁基硫脲]-didemnin A，3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine，8-[甲基磺酰基]-didemnin A，3-[val]-Z-didemnin A，3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A，3-[Hiv]-8-[丁?；鵠-aplidine，3-[Val]-didemnin A，3-[Hiv]-didemnin A，Z-Didemnin A，9-[Z-Nva]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine，8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A，8-[生物素]-didemnin A，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，3-[Hiv]-Z-didemnin A，3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine，7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine，3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine，7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine，8-[Val]-9-[異丁?；鵠-didemnin A，3-[Hiv]-8-[己?；鵠-didemnin A，3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，3-[Aip]-didemnin A，3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine，7，8-[螺]-9-[異丁?；鵠-aplidine，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[異丁?；鵠aplidine，3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯?；鵠-aplidine，或[Aip]3-aplidine。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
35.一種制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段的方法 該方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH與乙酸芐酯的烯醇鋰鹽偶合。
36.權(quán)利要求35的方法，所述方法還包括將所述羰基還原，制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
37.權(quán)利要求36的方法，所述方法還包括將所述羥基保護(hù)，制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
38.權(quán)利要求37的方法，所述方法還包括將所述芐基酯脫保護(hù)，制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
39.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-和-NH-；其中R是氨基保護(hù)基；并且其中R是羥基保護(hù)基。
40.權(quán)利要求39的方法，其中X是-O-，且R是叔丁基二甲基甲硅烷基。
41.權(quán)利要求39的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
42.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保護(hù)基；以及其中R是H。
43.權(quán)利要求42的方法，其中X是-O-，且R是H。
44.權(quán)利要求42的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
45.權(quán)利要求42的方法，其中X是-NMe-，且R是Boc。
46.權(quán)利要求39-41的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-OH和-NH2。
47.權(quán)利要求42-45的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-NH2和-NHMe。
48.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
49.權(quán)利要求48的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
50.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段，
51.權(quán)利要求50的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段的芐酯基脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段
52.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段， 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
53.權(quán)利要求52的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
54.一種制備didemnin片段的方法，所述方法包括將權(quán)利要求53的片段環(huán)化，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
55.權(quán)利要求54的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物水解，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
56.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin類似物， 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
57.權(quán)利要求56的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
58.一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的片段 與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合 得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段
59.權(quán)利要求58的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段
60.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將權(quán)利要求57的didemnin類似物與權(quán)利要求59的片段偶合，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
61.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X選自-O-和-NH-，R是異丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
62.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中 X＝O X＝O X＝O X＝O R＝-CO-OtBu
63.權(quán)利要求62的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中 X＝O X＝O X＝O R＝H
64.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
65.權(quán)利要求64的方法，其還包括將所述didemnin類似物脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段
66.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將權(quán)利要求65的didemnin類似物與異丁酰氯偶合，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
67.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合， 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是Boc、異丁酰基、丙酮?；虮；?。
68.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是SO2Me和Z-Nva。
69.權(quán)利要求68的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物脫保護(hù)，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin片段 其中R2是Nva。
70.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中R是Boc、異丁?；虮；?。
71.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
72.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
73.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合 生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
74.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與甲磺酰氯偶合，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物
75.一種制備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 與具有下式結(jié)構(gòu)的片段偶合X＝C＝N-R，生成具有下式結(jié)構(gòu)的didemnin類似物 其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
全文摘要
本發(fā)明提供aplidine衍生物及合成方法。所述化合物由右式表示，其中各種符號(hào)的含義在說明書中描述。
文檔編號(hào)C07K1/00GK1449408SQ0181470
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2001年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者I·羅德里古滋, C·珀蘭科, F·丘瓦斯, P·曼德茲, C·丘瓦斯, P·加勒戈, S·蒙特, I·曼扎納雷斯 申請(qǐng)人:法馬馬有限公司