專利名稱：頭孢曲松磷酰化衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型頭孢曲松磷?；苌?、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu) 體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合 物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
2背景技術(shù)：
頭孢曲松，又名頭孢三嗪，為半合成的第三代頭孢菌素類抗生素，其具有長效、廣譜、 對革蘭氏陰性菌有強效的特點，對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性，抗菌譜包 括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸細菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及 金葡菌等。本品對p內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織 感染、免疫機制低下病人的感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、淋病、肝膽感染、外科創(chuàng)傷、敗 血癥及生殖器感染等，目前已作為治療淋病的第一線藥物。半衰期為8h，具有24小時的殺 菌活性，對組織穿透力強。<formula>formula see original document page 5</formula>但是，頭孢曲松是一種白色結(jié)晶粉末，須溶解于規(guī)定的注射液中注射使用，臨床使用具 有不穩(wěn)定性，給臨床使用帶來極大的不便性。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明人在深入研究的基礎(chǔ)上，對頭孢曲松進行了改造，在7位的 噻唑環(huán)上引入磷?；玫降念^孢曲松磷?；苌锊粌H抗菌活性良好，而且其溶解性、穩(wěn) 定性、易貯存性、易處理性都是優(yōu)良的。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供了通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu) 體、其水合物以及其鹽或酯的水合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
R1和R2可以相同或不同，分別獨立地代表羥基或Cm垸氧基；
RM戈表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或 支鏈的cm垸基；
R"代表氫原子或羧基保護基； Z代表N或CR5， RS代表氫原子或鹵素原子。
優(yōu)選的化合物為
其中，
R1和R2可以相同或不同，分別獨立地代表羥基或Cm烷氧基；
W代表氫原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、 乙酸基或異丁酸基；
R"代表氫原子或羧基保護基，
其中所述的羧基保護基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙 基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基； Z代表N或CR5， RS代表氫原子或氯原子。
進一步優(yōu)選的化合物為 其中，
W和ie可以相同或不同，分別獨立地代表羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；
RS代表氫原子、甲基或異丁酸基；
R"代表氫原子或羧基保護基，
其中所述的羧基保護基選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基 或二苯基甲基； Z代表CH。
本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"CL4烷氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 叔丁氧基等。
本發(fā)明所述"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括: 甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙基、烯丙基、芐氧甲基、 苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆-鄰苯二甲酰亞胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷 基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二 苯硫基、節(jié)基、2，4,6-三甲基節(jié)基、對溴節(jié)基、鄰硝基節(jié)基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡 椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二 甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞胺基、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺基、N-羥基苯并三唑基、O-?；俊?，4-二硝基 苯硫基、2-垸基-2,5-二氫噁唑基、4-烷基-5-氧代-2,5-二氫噁唑基、5-垸基-4-氧代-l,2,3-噁二唑 烷基、三乙基錫垸基、三正丁基錫垸基、N,N'-二異丙基酰肼等。
進一步優(yōu)選的個別化合物選自
化學名稱6R[6a,7風Z)]-3-[[(1 ，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1 ，2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物1-1:
結(jié)構(gòu)式
化學名稱6R[6ct,7風Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5，6- 二氧代-1 ，2,4-三嗪-3-基)硫〗甲 基]-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑萄-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物2-1:
結(jié)構(gòu)式化學名稱6R[6a,7風Z)]-3-[[(1,2，5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二異丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙 環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物3-1:
結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鈉鹽、鉀 鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。通過本發(fā)明人的大量研究發(fā)現(xiàn)其鈉鹽均具有良好的易于制成注射劑 的特性。其化學名稱和結(jié)構(gòu)式如下
化學名稱6R[6a,7AZ)]-3-[[(l，2，5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，以下簡稱化合物1-2:
結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 8</formula>
化學名稱6R[6a，7風Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5，6- 二氧代-1 ，2,4-三嗪-3-基)硫]甲 萄-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，以下簡稱化合物2-2:
結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 9</formula>化學名稱6R[6a,7風Z)]-3-[[(1 ，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二異丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙 環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，以下簡稱化合物3-2:
結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 9</formula>
本發(fā)明所述的通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水 合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。 本發(fā)明人進一步對以上化合物的的水合物進行了研究，發(fā)現(xiàn)其三倍半水合物具有很好的穩(wěn)定 性。其化學名稱和結(jié)構(gòu)式如下
化學名稱6R[6ot,7風Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1,2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[[2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物，以下簡稱化合物1-3:
結(jié)構(gòu)式-
<formula>formula see original document page 9</formula>
化學名稱6R[6cc,7風Z)]-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6- 二氧代-1 ，2，4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺萄乙酰胺萄-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物，以下簡稱化合物2-3:
結(jié)構(gòu)式化學名稱6R[6a,7風Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲 基]-7-[2-[2-(二異丙基磷酰胺基-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙 環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物，以下簡稱化合物3-3:
結(jié)構(gòu)式-
本發(fā)明還提供了制備上述優(yōu)選化合物及其鈉鹽、水合物的制備方法:
R3
步驟l:中間體l的制備
于四口瓶中加入原料1和四氯化碳或甲苯，冰水浴控溫，攪拌下滴加三氯化磷。升溫繼
續(xù)反應，同時減壓抽出體系中生成的氯化氫氣體。減壓濃縮，將濃縮后的液體精餾，收集適度的餾分。
步驟2:化合物A的制備
冰鹽浴下，控溫0'C左右，于四口瓶中加入原料2，加入水，攪拌，用25%的氫氧化鈉溶 液調(diào)pH，固體全溶。加入四丁基溴化胺和中間體l，滴加次氯酸鈉溶液。加畢繼續(xù)反應。停 止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸于冰浴下調(diào)pH，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙醇洗滌， 過濾，濾餅于減壓干燥，得化合物A。
步驟3:化合物A鈉鹽的制備
將化合物A懸浮于去離子水中，然后用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌后為澄清溶液。然后加入 乙醇，攪拌均勻后冷凍析晶。過濾，濾餅于4(TC減壓干燥6h，得化合物A鈉鹽。 步驟4:化合物A水合物的制備
將化合物A鈉鹽于常溫減壓干燥，得化合物A水合物。
以上反應方程式中的R1、 R2、 R3、 Z代表的基團如前文所述，本發(fā)明化合物頭孢母核上 的羧基可以被羧基保護基保護，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。
本發(fā)明所述的易水解的酯可以理解為式(I)中存在的一個或者多個羧基以易水解的酯 基形式存在。這類酯的實例常規(guī)形式的包括包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧 甲酯、丁酰氧甲酯、異戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、2，2-二甲基戊酰氧甲 酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰 氧甲酯、異丙氧基甲酰氧乙酯、己氧基甲酰氧乙酯、辛氧基甲酰氧乙酯、癸氧基甲酰氧乙酯、 十二垸氧基甲酰氧乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；垸酰胺基甲酯， 例如甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯等；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己垸基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷 基甲酰氧乙酯、1-甲基環(huán)己垸基甲酰氧乙酯、4-甲基環(huán)己烷基甲酰氧甲酯等；環(huán)烷氧基酰氧 烷基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧乙酯、環(huán)己垸氧基甲酰氧乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧 甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧 乙酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。
本發(fā)明所述的異構(gòu)體是指其所有對映立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當一個鍵 用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維 上該鍵將返入紙面中。式(I )化合物具有許多立體中心，如在6-位上，在7-位上。
本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以 及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、 他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸鉀。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中 含有式(I )所示的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽 或酯的水合物0.05g 5g (按式(I )所示化合物計)作為必需的活性組分，可以為0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g 等，例如對優(yōu)選化合物A D及其衍生物而言，可以為O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等，優(yōu)選0.25g、 0.5g、 lg、 2g。本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員可以理解的是此藥物劑量還依賴于哺乳動物的年齡，狀況以及欲預防或/和治療疾 病的種類。上述藥物組合物可以以腸胃外給藥、口服等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選注 射劑或口服制劑。
用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī) 格有l(wèi)ml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的 供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適 宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴 霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的 無菌濃溶液。
制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。
最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性
溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配
制注射劑時，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、
填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、
氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-
醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙
二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；
常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔
丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔 料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適 宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。 顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱 為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬?溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液 體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括千混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物 的濃蔗糖水溶液。
制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等； 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷 基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明還提供了頭孢曲松磷?；苌镌谥苽溆糜谥委熀?或預防感染性疾病的藥物中 的用途。本發(fā)明的頭孢曲松磷?；苌飳Ω锾m陽性菌和陰性菌均有良好的抗菌活性，可用 于治療和/或預防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染、泌尿 道感染、膽道感染以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦 膜炎等及手術(shù)期感染預防，也可用于治療單純性淋病。
本發(fā)明的頭孢曲松磷?；苌锱c最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
(1) 首次提供了新的頭孢曲松磷?；苌?，具有廣譜、高效的抗菌作用，對感染的實 驗動物有很好的保護作用，且其抗菌活性更強、副作用??；
(2) 本發(fā)明進一步對上述優(yōu)選化合物及其衍生物進行研究，發(fā)現(xiàn)其鈉鹽具有更好的易于 制成注射劑的特性；
(3) 本發(fā)明化合物對P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好，半衰期長；
(4) 本發(fā)明化合物具有毒性低、穩(wěn)定性好等優(yōu)點；
(5) 本發(fā)明上述化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、易于處理、質(zhì)量穩(wěn)定且易于貯存，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明的頭孢曲松磷?；苌锏挠幸嫘Ч@些實驗例 包括本發(fā)明的頭孢菌曲松磷?；苌锏乃幮W實驗、毒理學實驗。本發(fā)明的頭孢曲松磷酰 化衍生物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明的頭孢曲松磷?；苌飪H具有下列 有益效果。
實驗例本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性 供試菌種以下臨床分離菌株均在公眾機構(gòu)購買。
金黃色葡萄球菌15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌10株、肺炎鏈球菌13株、糞腸球菌 18株、肺炎克雷伯菌19株、大腸桿菌10株、奇異變形桿菌10株、陰溝腸桿菌8株、銅綠 假單胞菌15株、流感嗜血桿菌10株、淋球菌10株，均為臨床分離菌株。
實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編 徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
供試藥品
頭孢曲松市購；
本發(fā)明化合物l-l、 2-1、 3-l按照上述方法自制。 實驗結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表l。
表l本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性
齒姓抗菌活性MIC90((xg/ml)
困懷化合物1-1化合物2-1化合物3-1頭孢曲松
金黃色葡萄球菌4248
耐甲氧西林金黃 色葡萄球菌646464>128
肺炎鏈球菌0.250.250.1250.5
糞腸球菌646464>128
肺炎克雷伯菌0.1250.1250.250.25
大腸桿菌20.250.50.25
奇異變形桿菌0扁0.1250.0630.125
鮑曼不動桿菌832816
陰溝腸桿菌44816
銅綠假單胞菌64646464
流感嗜血桿菌0.1250扁0.0630.25
淋球菌0.250.250.250.5
從表l可以看出，本發(fā)明化合物l-l、 2-1、 3-l對所有供試菌種均有很好的抑菌作用，抗 菌活性顯著強于頭孢曲松。
上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的頭孢曲松磷酰化衍生物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應用潛力的新化合物。具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技 術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。
實施例l亞磷酸二乙酯的制備
于1000ml四口瓶中加入230ml無水乙醇和50ml四氯化碳，冰水浴控溫15°C以下，攪拌 下滴加88ml三氯化磷(PC13)于4小時內(nèi)加完。升溫至50 60'C，繼續(xù)反應6小時，同時減 壓抽出體系中生成的氯化氫氣體。減壓濃縮，將濃縮后的液體精餾，收集89 93'C/0.095MP 的餾分即得。
實施例2 6R6a,7價Z、l-3-[(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-2-2-(二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-f甲氧亞胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物2-l)的制備
冰鹽浴下，控溫(TC左右，于1000ml四口瓶中加入頭孢曲松酸30g(52mmo1)，加入200ml 水，攪拌，用25。/。的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9.5，固體全溶。加入130mg四丁基溴化胺和7.9g 亞磷酸二乙酯(57mmo1)，滴加29ml濃度為12%的次氯酸鈉溶液。加畢繼續(xù)反應4小時。 停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸于冰浴下調(diào)pH至3，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙 醇洗滌，過濾，濾餅于4(TC減壓干燥8h，得淺棕黃色粉末27.7g。收率68.6%。 iH-NMR(600MHz,DMSO) S: 1.24(m，6H), 3.56(m，3H)， 3.75(d，2H), 3.86(s,3H)， 4.09(d,2H)， 4.38(d，2H)， 5.15(d,2H), 5.79(m，2H), 6.79(s,lH), 7.64(w,3H), 9.66(d，lH). IR(KBr)cm": 3315, 3103,2941,1772， 1658,1535,1413,1367,1180， 1097,1041, 676, 509. 分子式C22H27N8O10PS3 分子量690.7 質(zhì)譜(m/e): 691(M+l) 元素分析
實驗值C:38.15%， H:4.12%, N:16.18%, P:4.39°/。， S:13.84% 理論值C:38.26%， H:3.94%， N:16.22%， P:4.48%， S:13.930/0
實施例3 6Rf6a,7價Z、卜3-fa,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 742-2-f二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-f甲氧亞胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽(即化合物2-2)的制備
將實施例2所得產(chǎn)物10g懸浮于100ml去離子水中，然后用10%的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH7 8， 攪拌后為澄清溶液。然后加入200ml乙醇，攪拌均勻后冷凍析晶。過濾，濾餅于4(TC減壓干 燥6h，得6R[6ct,7風Z)]-3-[[(l,2，5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二 乙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二鈉鹽8.5g，收率79.9%。
實施例4 6Rf6a,7價Z、I-3-f『a,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l隱 7-[2-2-f二乙基磷酰胺基)-4-噻唑基l-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物(即化合物2-3)的制備
將實施例3所得濾餅(干燥前，濕重)10g于！111 = 75%下常溫減壓干燥2天，得 6R[6a，7風Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙基磷 酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 二鈉鹽三倍半水合物5.8g。
實施例5亞磷酸二異丙酯的制備
于500ml四口瓶中加入240ml無水異丙醇和40ml甲苯，冰水浴控溫15°C以下，攪拌下 滴加70ml三氯化磷(PC13)于4小時內(nèi)加完。升溫至50 6(TC，繼續(xù)反應6小時，同時減壓 抽出體系中生成的氯化氫氣體。減壓濃縮，將濃縮后的液體精餾，收集62 67°C/0.095MPa 的餾分即得。
實施例6 6R6ct,7價Z)卜3-a,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-2-2-(二異丙基磷酰胺基)-4-噻唑基卜2-f甲氧亞胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物3-l)的制備
冰鹽浴下，控溫0。C左右，于1000ml四口瓶中加入頭孢曲松酸30g (0.052mol)，加入 200ml水，攪拌，用25。/。的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9.5，固體全溶。 一次加入9.5g亞磷酸二異 丙酯(57mmo1)和166mg四丁基溴化胺。滴加30ml濃度為12%的次氯酸鈉溶液。加畢繼續(xù) 反應4小時。停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸于冰浴下調(diào)pH至4，冷凍析晶，過 濾，濾餅用乙醇洗滌，過濾，濾餅于40'C減壓干燥8h，得微黃色粉末29.5g。收率78.9%。 iH-NMR(600MHz，DMSO)5: 1.24(m,12H)， 3.59(m,3H), 3.72(d,2H)， 3.83(s，3H), 4.10(d,lH)， 4.37(d,lH)， 5.13(d，2H)， 5.79(m,2H), 6.74(s,lH), 7.24(w，3H), 9.60(d，lH). IR(KBr)cm": 3330, 2939, 1772,1659， 1608,1535， 1407， 1369,1250,1043, 858, 507. 分子式C24H31N8O10PS3 分子量718.7質(zhì)譜(m/e): 719(M+1) 元素分析
實驗值C:40.02%, H:4.56%， N:15.45%, P:4.27%, S:13.32% 理論值C:40.11%, H:4.35%, N:15.59%, P:4.31%， S:13.38%
實施例7 6Rf6ct,7價Z)卜3-a,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-f2-f2-(二異丙基磷酰胺基l-4-噻唑基I-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基卜8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán) 『4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽(即化合物3-2)的制備
將實施例6中所得產(chǎn)物10g懸浮于100ml去離子水中，然后用10。/。的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH7 8， 攪拌后為澄清溶液。然后加入200ml乙醇，攪拌均勻后冷凍析晶。過濾，濾餅于4(TC減壓千 燥6h，得6R[6a,7風Z)]-3-[[(l，2,5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二 異丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽8.4g，收率79.1%。
實施例8 6Rf6a,7價Z、l-3-f『a,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫I甲基l-7-^2-[2-f二異丙某磷酰胺基-4-噻唑基l-2-f甲氧亞胺基)乙酰胺基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán) 『4.2.0誶-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物(即化合物3-3)制備
將實施例7所得濾餅(干燥前，濕重)10g于朋=75%下常溫減壓干燥2天，得 6R[6a,7風Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二異丙基 磷酰胺基-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-悌-2-羧 酸二鈉鹽三倍半水合物5.5g。
實施例9 6R6a,7/ (Z、l-3-a,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基l-7-〖2-(2-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亞胺基、乙酰胺基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸(即化合物l-l)的制備
冰鹽浴下，控溫0。C左右，于1000ml四口瓶中加入頭孢曲松酸30g (0.052mol)，加入 200ml水，攪拌，用25n/。的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9 10，固體全溶，加入108mg四丁基溴化 胺和5.0g (0.06mol)亞磷酸，滴加25ml濃度為12%的次氯酸鈉溶液。加畢繼續(xù)反應4小時。 停止反應，加入乙醚萃取一次，水層用鹽酸于冰浴下調(diào)pH至3，冷凍析晶，過濾，濾餅用乙 醇洗滌，過濾，濾餅于4(TC減壓干燥8小時，得微黃色粉末25.3g，收率76.7%。 分子式C18H19N8O10PS3 分子量634.56 質(zhì)譜(m/e): 635(M+l) 元素分析實測值C: 33.94%, H: 3.24% N: 17.61% P: 4.79% S: 15.32% 理論值C: 34.07%, H: 3.02% N: 17.66% P: 4.88% S: 15.16%
'H-NMR(600MHz，DMSO)S : 2.10(w,2H), 3.59(m,3H), 3.72(d,2H)， 3.83(s，3H), 5.13(d,2H)， 5.79(m,2H), 6.74(s,lH), 7.24(w，3H), 9.60(d,lH).
IR(KBr)cm": 3316, 2946, 1785， 1662,1610, 1533， 1412， 1372， 1254， 1046， 863, 511.
實施例10 6R6a,7價Z)l-3-『[fl,2,5.6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2.4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 7-〃2-0-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽(即化合物l-2)的制備
將上步所得產(chǎn)物10g溶于100ml去離子水中，然后用10。/。的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH5.5 7.5，攪拌后 為澄清溶液，然后加入300ml乙醇，攪拌均勻后冷凍析晶。過濾，濾餅于40。C減壓干燥6h，得 6R[6a，7風Z)]-3-[[(l,2，5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰胺基 -4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽 8.5g，收率79.2%。
實施例11 6R16a,7價Z)l-3-(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫l甲基卜 7-2"2-磷酰胺基-4-噻唑基)1-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.01辛-2-烯誦2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物(即化合物l-3)制備
將實施例10所得濾餅(干燥前，濕重)10g于RH二75Q/。下常溫減壓干燥2天，得 6R[6a，7風Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰胺基 -4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉的 三倍半水合物5,2g。
實施例12本發(fā)明化合物無菌粉針的制備
1、處方 處方l:
化合物1-1
賴氨酸
250g 750g
共制備
1000支
處方2
化合物2-1
精氨酸
500g 500g
共制備
1000支
處方3
化合物3-1
2000g
共制備
1000支2、制備工藝
(1) 將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；
(2) 按處方稱取原料和輔料(無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備)，粉碎混勻， 置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；
(3) 加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。 實施例13本發(fā)明化合物片劑的制備
1、處方
處方l:
化合物1-1
預膠化淀粉
羥丙基纖維素
微晶纖維素
1%HPMC的50%乙醇水溶液
微粉硅膠
硬脂酸鎂
250g
350g
80g
80g
200g
8.0g
4.0g
共制備
1000片
處方2:
化合物2-1
預膠化淀粉
羥丙基纖維素
微晶纖維素
1%HPMC的50%乙醇水溶液
微粉硅膠
硬脂酸鎂
125g
200g
40g
40g
120g
2.5g
2.0g
共制備 1000片
2、制備工藝
(1) 按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過IOO目篩；
(2) 將原料、淀粉、羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入混合制粒機，加入 1%HPMC的50%乙醇水溶液，攪拌15分鐘，制成顆粒；
(3) 顆粒在低于60'C的條件下烘干；
(4) 干燥好的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；
(5) 取樣，半成品化驗；
(6) 按照化驗確定的片重壓片；
(7) 成品全檢，包裝入庫。 實施例14本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方
處方l:
化合物1-1 250g
預膠化淀粉 50g
低取代羥丙基纖維素 40g
微晶纖維素 40g
2。/oHPMC50。/c)乙醇水溶液 100g
微粉硅膠 4.0g
硬脂酸鎂_4.0g
共制備 1000粒
2、制備工藝
(1) 將原料、輔料分別粉碎過IOO目篩，備用；
(2) 按照處方量稱取原料和輔料；
(3) 將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液備用；
(4) 將原料、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC50。/。乙醇水 溶液，攪拌均勻，制成適宜軟材；
(5) 過20目篩制顆粒，顆粒在6(TC的條件下烘干，干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉 硅膠，過18目篩整粒，混合均勻；
(6) 取樣，半成品化驗；
(7) 按照化驗確定的裝量裝入膠囊；
(8) 成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1和R2可以相同或不同，分別獨立地代表羥基或C1-4烷氧基；R3代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C1-4烷基；R4代表氫原子或羧基保護基；Z代表N或CR5，R5代表氫原子或鹵素原子。
2、 如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水 合物以及其鹽或酯的水合物，其中R1和f可以相同或不同，分別獨立地代表羥基或C"烷氧基；W代表氫原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、 乙酸基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護基，其中所述的羧基保護基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙 基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基； Z代表N或CR5， RS代表氫原子或氯原子。
3、 如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水 合物以及其鹽或酯的水合物，其中Ri和W可以相同或不同，分別獨立地代表羥基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；RS代表氫原子、甲基或異丁酸基；R"代表氫原子或羧基保護基，其中所述的羧基保護基選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基 或二苯基甲基； Z代表CH。
4、 如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中所述的化合物為6R[6a，7風Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，6R[6a，7風Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二 鈉鹽，6R[6a,7風Z)]-3-[[(l,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[2-(2-磷酰 胺基-4-噻唑基)]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三 倍半水合物，6R[6a,7風Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，6R[6a,7風Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽，6R[6a,7風Z)]-3-[[(l,2,5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二乙 基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三倍半水合物，6R[6ct,7風Z)]-3-[[(l,2，5，6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二異 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸，6R[6a,7風Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l，2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二異 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺萄乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸二鈉鹽，和6R[6a,7風Z)]-3-[[(l，2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-l,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[2-[2-(二異 丙基磷酰胺基)-4-噻唑基]-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯 -2-羧酸三倍半水合物。
5、 如權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲 磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。
6、 如權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為式(I )中存在的一 個或者多個羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷 氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二 氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
7、 包括權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，其它藥 用活性成分包括e-內(nèi)酰胺酶抑制劑，選自舒巴坦、舒巴坦鈉、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑 巴坦鈉、克拉維酸鉀中的一種或幾種。
8、 包括權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物和/或一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物 組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
9、 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合 物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.05g 5g作為必需的活性成分。
10、 如權(quán)利要求1 4任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、 其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應 用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的頭孢曲松磷?；苌?、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)新的頭孢曲松磷?；苌?、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強及耐藥性小等優(yōu)點，具有良好的臨床使用價值。其中R¹、R²、R³、R⁴以及Z如說明書中所定義。
文檔編號C07D501/36GK101418015SQ20081017039
公開日2009年4月29日 申請日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司