專利名稱：去甲托品醇的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種去甲托品醇的新制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
去甲托品醇，化學(xué)名8-氮雜-雙環(huán)[3， 2， 1]辛醇-2，做為重要的醫(yī)藥中間體，在許 多托品醇類藥物的合成中都有應(yīng)用。其合成工藝一般從N-烷氧羰基去甲托品醇水解而得。<formula>formula see original document page 3</formula>
英國專利GB2184726，描述了釆用N-烷氧羰基去甲托品醇在氫氧化鉀溶液中水解制備去 甲托品醇的方法。
但該專利所述方法有諸多缺點(diǎn)
1、 氫氧化鉀用量大。為了使反應(yīng)有較快的速度，氫氧化鉀用量需達(dá)到20當(dāng)量以上，而 且濃度要求20%以上。
2、 去甲托品醇的水溶性較好，而在有機(jī)溶劑中溶解度低，因此用有機(jī)溶劑萃取相當(dāng)困難。 實(shí)際操作是用大量的氯仿萃取十次。不僅勞動量大，而且還產(chǎn)生大量污染。
3、 高濃度氫氧化鉀與氯仿易生成二氯卡濱，操作不慎會造成沖料甚至爆炸。實(shí)際操作時 必須加水稀釋。這更進(jìn)一歩增加了萃取的難度。
為克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，保證工業(yè)化大生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)性和安全性，我們發(fā)明了一種
去甲托品醇的新制備方法，詳述如下
以N-烷氧羰基去甲托品醇為原料，采用較少量的氫氧化鉀(僅為原料的2 10當(dāng)量)的水 溶液，在高溫(100 160°C )高壓(1~10 kg/cm2)下快速水解，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到-5~10°C， 收集析出的產(chǎn)物，經(jīng)重結(jié)晶而得純度〉99%的產(chǎn)品。經(jīng)GC檢測，該產(chǎn)物全部為外向型結(jié)構(gòu)，證 明反應(yīng)過程中羥基沒有轉(zhuǎn)位。
與現(xiàn)有技術(shù)所述方法比較，該新方法具有以下幾個優(yōu)點(diǎn)
1、 氫氧化鉀用量減少，僅為原用量的10~25%，大大節(jié)省了原材料的消耗，節(jié)約了成本。
2、 省略了氯仿萃取的煩瑣操作，既節(jié)約了溶劑，節(jié)省了大量勞動力，又減少了污染。3、 高壓釜操作時的實(shí)際壓力僅5kg左右，相對還是安全的。但氯仿和氫氧化鉀反應(yīng)產(chǎn)生 的爆炸危險己不存在了。
4、 由于該操作是在氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行，產(chǎn)品的色澤和純度更高。
烷氧羰基廣泛用于胺基的保護(hù)，但脫保護(hù)是一個難題。因此常用的垸氧羰基保護(hù)基中只 有叔丁氧羰基(三氟醋酸脫保護(hù))，芐氧羰基(催化氫化脫保護(hù))等，而最普通的甲氧羰基和 乙氧羰基由于脫保護(hù)很難，故很少使用。
去甲托品醇的制備和生產(chǎn)過程中遇到了 N-乙氧羰基去甲托品醇的脫保護(hù)問題?，F(xiàn)有技術(shù) 中的文獻(xiàn)報道可采用氫氧化鉀水解法(參考文獻(xiàn)GB2184726),或以氫氧化鉀乙二醇水解法 (參考文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，華東理工大學(xué)出版社出版,2004. 10)。前者經(jīng)過試驗(yàn)， 不是特別有效，后者因?yàn)橐胍叶紩黾映杀竞筒僮麟y度，故未考慮。本發(fā)明采用高溫高 壓法水解，未見有文獻(xiàn)報道。
本發(fā)明的一般性操作如下
將N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高壓反應(yīng)釜中，加入氫氧化鉀水溶液，充氮?dú)饨粨Q掉釜 中的空氣后，攪拌，升溫至100 160。C反應(yīng)，壓力1~10 kg/cm2。反應(yīng)過程中釜內(nèi)壓力會逐漸 上升，反應(yīng)1小時后一般到8kg/cm2左右，主要是水解后產(chǎn)生的低沸點(diǎn)的醇(如乙醇或甲醇) 導(dǎo)致壓力升高。小心放空排掉低沸點(diǎn)的醇后，壓力降到4kg/cm2。再在140 16(TC反應(yīng)5小 時。反應(yīng)畢，降溫，降壓，冷卻到-5 l(TC，優(yōu)選冷卻到-5 (TC?？焖匐x心分離得到粗產(chǎn)品， 收率80~92%。將粗產(chǎn)品用乙酸乙酯加熱溶解，活性碳脫色。冷卻后析晶，過濾得類白色至淺 棕色針狀結(jié)晶。GC純度〉99呢。
上述一般性操作中，所述N-垸氧羰基去甲托品醇，優(yōu)選N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧 羰基去甲托品醇；所述氫氧化鉀水溶液的濃度控制在10~35%，最優(yōu)選16%，太高了反應(yīng)不能 均相，太低了可能反應(yīng)不完全，同時由于水量太大，會損失產(chǎn)品；氫氧化鉀用量為相當(dāng)于原 料的2~10當(dāng)量，優(yōu)選4~6當(dāng)量。反應(yīng)1小時內(nèi)的反應(yīng)溫度為100 16(TC，優(yōu)選140 160°C， 最優(yōu)選15(TC，反應(yīng)l小時排掉低沸點(diǎn)的醇后，反應(yīng)溫度為140 16(TC，優(yōu)選15(TC。
具體實(shí)施例方式
以下為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
1、在1000升的高壓釜中抽入配好的氫氧化鉀水溶液(163kg (90%)氫氧化鉀加740kg 水)。再抽入100kg70"C左右的液態(tài)N-乙氧羰基去甲托品醇，攪拌混勻，抽真空，然后充氮?dú)?br> 4至2~3 kg/cm2，再攪拌混勻，抽真空，放氮?dú)庵羖 kg/cm2。
開啟攪拌，蒸汽加熱至150。C左右，保溫反應(yīng)l小時，釜內(nèi)壓力逐漸升至8kg/cm2，打開 放空閥降壓至4kg/ci^左右，再于150°"呆溫反應(yīng)5小時，期間壓力會升至5kg/cm2。反應(yīng)畢， 開啟放空閥降壓至正常壓，通循環(huán)水降溫至60"C，可取樣檢測，薄層顯示原料己反應(yīng)完全。
放料后攪拌冷卻至-2aC，保溫30分鐘以上，然后離心得54kg粗品(深棕色針狀結(jié)晶)。 (母液可用200升氯仿萃取5次，合并干燥濃縮后還可得4kg粗品)。將54kg粗產(chǎn)物用250 升乙酸乙酯回流溶解后，加5kg活性碳脫色，冷卻結(jié)晶后得去甲托品醇49.5kg，為類白色至 淺棕色針狀結(jié)晶。m.p. 96.1~99.8°C，氣相純度99. 5 %。
2、在1升高壓釜中加入150gN-乙氧羰基去甲托品醇(0.75mol)和163g氫氧化鉀(約 2.5mol)的740ml水溶液。攪拌均勻，抽真空，然后充氮?dú)庵? 3kg/cm2，再攪拌混勻，抽 真空，放氮?dú)庵羖kg/cm2。
開啟攪拌，加熱至15(TC左右，保溫反應(yīng)l小時，釜內(nèi)壓力逐漸升至10kg/ cm2。小心放 氣降壓至4kg/cn/左右，再于15(TC保溫反應(yīng)6小時。此時壓力已恒定至5kg/cm2。反應(yīng)畢， 放氣，通循環(huán)水降溫至3(TC以下，打開反應(yīng)釜，取料，再攪拌降溫至O'C，過濾收集所得晶 體，收率80g(理論量的83。/。)。將其用450ml乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色冷卻析晶得72. 5g 淺棕色針狀結(jié)晶。m.p.96 99°C，氣相純度99. 6%。
權(quán)利要求
1、一種去甲托品醇的制備方法，其特征為包含如下步驟以N-烷氧羰基去甲托品醇為原料，采用氫氧化鉀的水溶液，在溫度100～160℃，壓力1～10kg/cm2下水解，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到-5～10℃，收集析出的產(chǎn)物，經(jīng)重結(jié)晶而得純品。
2、 如權(quán)利要求l所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為包含如下步驟將N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高壓反應(yīng)釜中，加入氫氧化鉀水溶液，充氮?dú)饨粨Q掉釜 中的空氣后，攪拌，升溫至100 16(TC反應(yīng)，壓力1~10 kg/cm2;小心放空排掉低沸點(diǎn)的醇后， 壓力降到4kg/cra2，再在140 16(TC反應(yīng)5小時；反應(yīng)畢，降溫，降壓，冷卻到-5 lCTC，快 速離心分離得到粗產(chǎn)品；將粗產(chǎn)品用乙酸乙酯加熱溶解，活性碳脫色，冷卻后析晶，過濾得產(chǎn)品結(jié)晶。
3、 如權(quán)利要求l、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為所述N-垸氧羰基去甲托品醇為 N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧羰基去甲托品醇。
4、 如權(quán)利要求l、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為所述氫氧化鉀水溶液的濃度為 m~^5%，氫氧化鉀用量為相當(dāng)于原料的2~10當(dāng)量。
5、 如權(quán)利要求4所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為所述氫氧化鉀水溶液的濃度為W%， 氫氧化鉀用量為4 6當(dāng)量。
6、 如權(quán)利要求1、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為反應(yīng)1小時內(nèi)的反應(yīng)溫度為 140 160°C。
7、 如權(quán)利要求1、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為反應(yīng)1小時內(nèi)的反應(yīng)溫度為150 'C，反應(yīng)l小時排掉低沸點(diǎn)的醇后，反應(yīng)溫度為15CTC。
8、 如權(quán)利要求l、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為反應(yīng)結(jié)束后冷卻到-5 (TC，收 集析出的產(chǎn)物。
9、 如權(quán)利要求l、 2所述的去甲托品醇的制備方法，其特征為所述N-垸氧羰基去甲托品醇， 為N-乙氧羰基去甲托品醇；所述氫氧化鉀水溶液的濃度為1§%，氫氧化鉀用量相當(dāng)于原料的 4~6當(dāng)量；反應(yīng)1小時內(nèi)的反應(yīng)溫度為150°C，反應(yīng)1小時排掉低沸點(diǎn)的醇后，反應(yīng)溫度為 150°C;反應(yīng)結(jié)束后冷卻到-2°C，收集析出的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)和制備去甲托品醇的新方法。以N-烷氧羰基去甲托品醇為原料，采用較少量的氫氧化鉀(2～10當(dāng)量)，在高溫(100～160℃)高壓(1～10大氣壓)下快速水解，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到-5～10℃，過濾收集析出的產(chǎn)物，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶而得純度＞99％的產(chǎn)品。經(jīng)GC檢測，該產(chǎn)物全部為外向型結(jié)構(gòu)。該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)1.氫氧化鉀用量減少到原用量的10～25％，節(jié)約了成本。2.省略了氯仿萃取的煩瑣操作，既節(jié)約了溶劑，節(jié)省了大量勞動力，又減少了污染。3.高壓釜操作時的實(shí)際壓力僅5kg左右，相對還是安全的，消除了氯仿和氫氧化鉀反應(yīng)產(chǎn)生的爆炸危險。4.產(chǎn)品的色澤和純度更高。
文檔編號C07D451/00GK101684117SQ20081017011
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月27日
發(fā)明者張海誠, 費(fèi)志剛, 黃道飛 申請人:寧波市醫(yī)藥技術(shù)研究有限公司