本發(fā)明涉及具有特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)、對EZH1和/或EZH2活性具有優(yōu)異抑制效果的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：染色體通過其構(gòu)成DNA的甲基化修飾和組蛋白(組蛋白H2A、H2B、H3和H4)的各種修飾(乙?；?、甲基化、磷?；biquitination等)改變其高度有序的結(jié)構(gòu)來動態(tài)地控制基因復(fù)制或轉(zhuǎn)錄。通常而言，從組蛋白H3的N-端算起第4位賴氨酸的三甲基化(H3K4me3)的作用是活化轉(zhuǎn)錄，而第27位賴氨酸的三甲基化(H3K27me3)的作用是抑制轉(zhuǎn)錄。前一修飾和后一修飾分別通過trithorax復(fù)合物和Polycomb抑制復(fù)合物2(PRC2)來進(jìn)行(非專利文獻(xiàn)1和2)。確定Polycomb基因組為控制果蠅(Drosophila)胚胎形成的基因并且也存在于脊椎動物中(非專利文獻(xiàn)3)。在果蠅中，zeste蛋白增強子為負(fù)責(zé)PRC2的H3K27甲基化修飾的催化性亞基。EZH1(zeste同源物增強子1(果蠅))和EZH2(zeste同源物增強子2(果蠅))為果蠅zeste增強子的哺乳動物同源物(非專利文獻(xiàn)4和5)。EZH1和EZH2的酶活性域(SET域)具有高度的同源性。在人或小鼠中，存在兩種類型的PRC2(PRC2-EZH1和PRC2-EZH2)，其包含EZH1或EZH2作為催化單元(非專利文獻(xiàn)6和7)。在ES細(xì)胞中，EZH1和EZH2共同參與ES細(xì)胞的位置(非專利文獻(xiàn)6)。EZH1和EZH2還共同對毛囊的形成和維持以及Merkel細(xì)胞的分化起作用，并且均報道還在維持造血干細(xì)胞中起到重要的作用(非專利文獻(xiàn)8-12)。迄今業(yè)已報道EZH2過表達(dá)存在于多種癌癥中，包括前列腺癌、乳腺瘤、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌和頭頸癌，且據(jù)報道在這些癌癥的一些中差的預(yù)后與EZH2的過表達(dá)相關(guān)(非專利文獻(xiàn)13-21)。有報道公開了，來自這類癌癥的細(xì)胞系的EZH2敲除抑制細(xì)胞生長(非專利文獻(xiàn)13和22)。當(dāng)EZH2在上皮非癌性細(xì)胞系中過表達(dá)時，出現(xiàn)癌癥特有的表型，例如擴(kuò)散和在軟瓊脂介質(zhì)中增加的細(xì)胞生長(非專利文獻(xiàn)14)。在濾泡性淋巴瘤或濾泡性中心B細(xì)胞型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)在EZH2的酪氨酸641、丙氨酸677和丙氨酸687(Y641F,Y641N,Y641S,Y641H,Y641C,A677G,和A687V)中的體細(xì)胞突變，且業(yè)已報道這些突變使得EZH2對明顯增加的細(xì)胞內(nèi)H3K27me3修飾水平極度活躍(非專利文獻(xiàn)23-26)。特異性地抑制EZH2的酶活性的化合物無論是在體外還是在體內(nèi)(異種移植模型)均抑制在EZH2中具有這種體細(xì)胞突變的癌細(xì)胞系的生長(非專利文獻(xiàn)27和28)。這些試試表明敲除EZH2或抑制其酶活性可用于治療涉及EZH2過表達(dá)或EZH2中體細(xì)胞突變的癌癥。雖然關(guān)于含EZH2細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化已經(jīng)知道了許多，仍然需要對EZH1與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化之間的關(guān)系進(jìn)行分析。然而，最近業(yè)已發(fā)現(xiàn)，PRC2的總體抑制阻止了由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病的進(jìn)展，而單獨EZH2的抑制不足以阻止(非專利文獻(xiàn)29)。這意味著單獨抑制PRC2-EZH2不足以阻止由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病，而PRC2-EZH1和PRC2-EZH2的同時抑制對于該目的是必要的。引文列表非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1:Cell,128,735-745(2007)非專利文獻(xiàn)2:Nat.Rev.Cancer,10,669-682(2010)非專利文獻(xiàn)3:Nat.Rev.Genet.,8,9-22(2007)非專利文獻(xiàn)4:EMBOJ.,16,3219-3232(1997)非專利文獻(xiàn)5:Mamm.Genome.,10,311-314(1999)非專利文獻(xiàn)6:Mol.Cell,32,491-502(2008)非專利文獻(xiàn)7:Mol.Cell,32,503-518(2008)非專利文獻(xiàn)8:GenesDev.,25,485-498(2011)非專利文獻(xiàn)9:EMBOJ.,32,1990-2000(2013)非專利文獻(xiàn)10:Blood,118,6553-6561(2011)非專利文獻(xiàn)11:CellStemCell,11,649-662(2012)非專利文獻(xiàn)12:CellStemCell,14,68-80(2014)非專利文獻(xiàn)13:Nature,419,624-629(2002)非專利文獻(xiàn)14:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100,11606-11611(2003)非專利文獻(xiàn)15:AsianPac.J.CancerPrev.,13,3173-3178(2012)非專利文獻(xiàn)16:Clin.CancerRes.,19,6556-6565(2013)非專利文獻(xiàn)17:CancerCell,18,185-197(2010)非專利文獻(xiàn)18:Hum.Pathol.,41,1205-1209(2010)非專利文獻(xiàn)19:BMCCancer,10,524(2010)非專利文獻(xiàn)20:Cancer,118,2858-2871(2012)非專利文獻(xiàn)21:MutatRes.,647,21-29(2008)非專利文獻(xiàn)22:Oncogene,28,843-853(2009)非專利文獻(xiàn)23:Nat.Genet.,42,181-185(2010)非專利文獻(xiàn)24:FEBSLett.,585,3011-3014(2011)非專利文獻(xiàn)25:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,2989-2994(2012)非專利文獻(xiàn)26:FEBSLett.,586,3448-3451(2012)非專利文獻(xiàn)27:Nature,492,108-112(2012)非專利文獻(xiàn)28:Nat.Chem.Biol.,8,890-896(2012)非專利文獻(xiàn)29:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,5028-5033(2012)發(fā)明概述技術(shù)問題本發(fā)明的一個目的在于提供一種新型的具有良好的EZH1和/或EZH2活性并表現(xiàn)出抗腫瘤效果的低分子量化合物。問題的解決方案本發(fā)明化合物具有抑制EZH1和EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶兩者的活性。該化合物對單獨依賴于EZH1的癌癥、單獨依賴于EZH2的癌癥和依賴于EZH1和EZH2兩者的癌癥具有抗癌效果，并對這些癌癥提供治療。本發(fā)明涉及以下(1)-(16)：(1)由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：[式1]其中R1代表氫原子、鹵素原子、任選具有1-3個鹵素原子的C1-C6烷基、任選具有1-3個鹵素原子的C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烯基、苯基、在環(huán)中任選具有1-3個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)、或在環(huán)的一部分中任選具有不飽和鍵且在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)，其中所述苯基、所述5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)和在環(huán)的一部分中任選具有不飽和鍵的所述5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)各自任選具有1-3個獨立地選自下述組A的取代基，V表示單鍵、C1-C6亞烷基或氧基-C1-C6亞烷基，R2表示氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、二環(huán)-C5-C8環(huán)烷基、在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)、或含有兩個螺-稠合環(huán)的螺環(huán)基團(tuán)，其中該螺稠合環(huán)獨立地選自在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的4-至6-元脂族雜環(huán)和C3-C6環(huán)烷基環(huán)，所述C1-C6烷基、所述C3-C6環(huán)烷基、所述二環(huán)-C5-C8環(huán)烷基、所述5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)和所述螺環(huán)基團(tuán)各自任選具有1-3個獨立地選自下述組C的取代基，R3表示C1-C6烷基，R4表示鹵原子或任選具有1-3個鹵素原子的C1-C6烷基，R5表示C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R6表示C1-C6烷基，組A包括：鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)，(其中所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基和所述5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)各自任選具有1-3個獨立選自下述組B的取代基)，組B包括：鹵素原子、C1-C6烷基和在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)，且組C包括：羥基、甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺?；?NR20R21、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的4-至6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)，(其中R20和R21各自獨立地代表氫原子、甲?；駽1-C6烷基)。(2)根據(jù)(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式(I)中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C6環(huán)烯基、在環(huán)中任選具有1-3個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)、或在環(huán)的一部分中任選具有不飽和鍵且在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)。(3)根據(jù)(1)或(2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、環(huán)己烯基、二氫吡喃基或噻唑基。(4)根據(jù)(1)-(3)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2表示C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或在環(huán)中任選具有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)，其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6環(huán)烷基和所述5-或6-元脂族雜環(huán)基團(tuán)各自任選具有1-3個獨立選自以下的取代基：C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。(5)根據(jù)(1)-(4)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V表示單鍵或亞甲基，R2表示甲基、環(huán)己基、四氫吡喃基或哌啶基，和R3表示甲基，其中所述環(huán)己基、所述四氫吡喃基和所述哌啶基各自具有一個獨立地選自以下的取代基：甲基、乙基、乙磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基甲基氨基。(6)通式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：[式2]其中R7表示氫原子、鹵素原子、甲基、乙基或環(huán)丙基；R8和R9各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基；R10表示甲基、乙基或甲氧基；且U表示氧原子或CH2。(7)選自以下的任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-溴-2-[[順式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)環(huán)己基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-(環(huán)戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-(環(huán)己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-(反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-環(huán)丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，和2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺。(8)選自以下的任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，和2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺。(9)一種藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(10)一種EZH1和/或EZH2酶活性抑制劑，其包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(11)一種用于腫瘤的治療劑，該治療劑能夠通過抑制EZH1和/或EZH2酶活性來治療腫瘤，所述治療劑包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(12)一種抗腫瘤劑，其包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(13)根據(jù)(12)的抗腫瘤劑，其中所述腫瘤為淋巴瘤、橫紋肌樣瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌或肝癌。(14)一種用于腫瘤的治療劑，該腫瘤呈現(xiàn)EZH1和/或EZH2的過表達(dá)，所述治療劑包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(15)一種用于腫瘤的治療劑，該腫瘤在EZH1和/或EZH2中具有突變，所述治療劑包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(16)一種用于腫瘤的治療劑，該腫瘤具有SWI/SNF復(fù)合物突變，所述治療劑包含作為活性成分的根據(jù)(1)-(8)中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明的有益效果本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的EZH1和/或EZH2抑制活性并抑制細(xì)胞生長。因此，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作抗腫瘤劑，特別是用于例如淋巴瘤、橫紋肌樣瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌或/和肝癌的腫瘤的治療劑。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有效地用作能夠通過抑制EZH1和/或EZH2酶活性來治療的腫瘤(包括上述腫瘤)的治療劑。實施方案的描述在本發(fā)明中，“鹵素原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在本發(fā)明中，"C1-C6烷基"是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基和4-甲基戊基。在本發(fā)明中，"C3-C6環(huán)烷基"為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)烷基或環(huán)己基。在本發(fā)明中，"C1-C6烷氧基"是指由上述C1-C6烷基形成的烷氧基。其實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基和異己氧基。在本發(fā)明中，"C1-C6烷基羰基"是指其中羰基被一個上述C1-C6烷基取代的基團(tuán)。其實例包括乙?；?、乙基羰基、丙基羰基和異丙基羰基。在本發(fā)明中，"C1-C6亞烷基"是指其中一個上述C1-C6烷基形成二價取代基的基團(tuán)。其實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。在本發(fā)明中，"氧基-C1-C6亞烷基"是指其中一個上述C1-C6亞烷基被一個氧基取代的基團(tuán)。其實例包括氧基亞甲基和氧基亞乙基。該氧基連接于R2。在本發(fā)明中，"C2-C6烯基"是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。其實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-己二烯基和1,5-己二烯基。在本發(fā)明中，"C2-C6炔基"是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。其實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基(hexadiynyl)和1,5-己二炔基。在本發(fā)明中，"C1-C6烷氧基-C1-C6烷基"是指其中上述C1-C6烷基被一個上述C1-C6烷氧基取代的基團(tuán)。其實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和異丙氧基乙基。在本發(fā)明中，"C1-C6烷基磺?；?是指其中磺基被一個上述C1-C6烷基取代的基團(tuán)。其實例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和異丙基磺?；?。在本發(fā)明中，"二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基"是指其中上述C1-C6烷基被兩個上述C1-C6烷基取代的氨基取代。其實例包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基。在本發(fā)明中，"C3-C6環(huán)烯基"為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。在本發(fā)明中，"芳族雜環(huán)基團(tuán)"是指衍生自除了碳作為構(gòu)成環(huán)的原子之外還含有1-3個各自獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5-或6-元單環(huán)芳族化合物的基團(tuán)。其實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。在本發(fā)明中，"脂族雜環(huán)基團(tuán)"是指衍生自具有飽和環(huán)且除了碳作為構(gòu)成環(huán)的原子之外還含有1或2個各自獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3-至6-元單環(huán)脂族環(huán)狀化合物的基團(tuán)。其實例包括氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、哌嗪基、四氫硫代吡喃基、嗎啉代基、嗎啉基和哌啶基。在本發(fā)明中，"在環(huán)的一部分中任選具有不飽和鍵的脂族雜環(huán)基團(tuán)"是指衍生自在環(huán)中任選含有雙鍵且除了碳作為構(gòu)成環(huán)的原子之外還含有1或2個各自獨立地選自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3-至6-元單環(huán)脂族環(huán)狀化合物的基團(tuán)。其實例包括上述脂族雜環(huán)基團(tuán)、氮雜環(huán)丙烯基、氧雜環(huán)丙烯基、硫雜環(huán)丙烯基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、四氫吡啶基、二氫硫代吡喃基。在本發(fā)明中，"二環(huán)-C5-C8環(huán)烷基"是指衍生自其中兩個環(huán)烷基環(huán)共享兩個原子的脂族烴化合物的基團(tuán)。其實例包括二環(huán)[1.1.1]戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[2.1.1]己基、降莰烷基和二環(huán)[2.2.2]辛基。在本發(fā)明中，"螺環(huán)基團(tuán)"是指衍生自其中上述脂族雜環(huán)基團(tuán)和上述C3-C6環(huán)烷基環(huán)通過共享一個原子連接且未通過任何其他橋連接的環(huán)狀化合物的基團(tuán)。其實例包括螺[3.3]庚烷基團(tuán)和氮雜螺[3.3]庚烷基。在本發(fā)明中，術(shù)語"腫瘤"不限于惡性腫瘤，且包括每種類型的腫瘤，例如癌、肉瘤和良性腫瘤。具體是，惡性腫瘤也稱作"癌癥"。在本發(fā)明中，"EZH1和/或EZH2酶活性"是指EZH1和/或EZH2具有的且引導(dǎo)甲基至組蛋白H3的賴氨酸27的酶活性。在本發(fā)明中，"ZH1和/或EZH2的過表達(dá)"是指通過增強基因轉(zhuǎn)錄活性、促進(jìn)翻譯、抑制蛋白水解、改進(jìn)蛋白穩(wěn)定性等提高EZH1蛋白和/或EZH2蛋白表達(dá)水平。在本發(fā)明中，短語"在EZH1和/或EZH2中具有突變"是指在EZH1和/或EZH2的核苷酸序列中和/或氨基酸序列中存在突變。例如，發(fā)現(xiàn)EZH2的酪氨酸641、丙氨酸677和丙氨酸687(Y641F,Y641N,Y641S,Y641H,Y641C,A677G和A687V)的體細(xì)胞突變。在本發(fā)明中，"SWI/SNF復(fù)合物"是指對PRC2對抗性地起作用的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化因子復(fù)合物。SWI/SNF復(fù)合物以ATP依賴性方式通過改變核小體結(jié)構(gòu)來控制細(xì)胞生存所必須的活性，例如DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)。在本發(fā)明中，短語"具有SWI/SNF復(fù)合物突變"是指突變存在于構(gòu)成SWI/SNF復(fù)合物的亞基的核苷酸序列和/或氨基酸序列中。已知SWI/SNF復(fù)合物突變在癌癥中使突變失活。例如，已知在亞基SNF5中具有缺突變的橫紋肌樣瘤。接下來，將描述在通式(I)中的各個優(yōu)選的取代基。R1優(yōu)選為氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、環(huán)丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、環(huán)己烯基、二氫吡喃基或噻唑基，更優(yōu)選為溴原子、氯原子或甲基。V優(yōu)選為單鍵或亞甲基，更優(yōu)選為單鍵。R2各自獨立地優(yōu)選為甲基、N-乙基-哌啶基、N-乙基磺酰基-哌啶基、二甲基氨基-四氫吡喃基、甲基氨基-環(huán)己基、二甲基氨基-環(huán)己基或乙基(甲基)氨基-環(huán)己基。R3優(yōu)選為甲基。根據(jù)一個優(yōu)選的V、R2和R3的組合，V為單鍵，R2為二甲基氨基-環(huán)己基，且R3為甲基。R4優(yōu)選為氯原子、溴原子或甲基。R5優(yōu)選為甲基、乙基或甲氧基。R6優(yōu)選為甲基。如果需要，本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是指無明顯毒性且可用作藥物的鹽。當(dāng)具有堿性基團(tuán)時，本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物可通過與酸反應(yīng)形成鹽?；趬A性基團(tuán)的鹽的實例包括：氫鹵酸鹽例如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；無機酸鹽例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；C1-C6烷基磺酸鹽例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸酯和乙磺酸鹽；芳基磺酸鹽例如苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽；有機酸鹽例如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己酸鹽和馬來酸鹽；和氨基酸鹽例如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。當(dāng)本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物或其鹽置于空氣中時或重結(jié)晶時，可結(jié)合一個或多個水分子以形成水合物。這樣的水合物也包括在本發(fā)明的鹽中。當(dāng)本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物或其鹽置于溶劑中時或重結(jié)晶時，可吸收某種類型的溶劑以形成溶劑合物。這樣的溶劑合物也包括在本發(fā)明的鹽中。本發(fā)明還涵蓋在本發(fā)明的藥物組合物中充當(dāng)活性成分且通過與酶、胃酸等在體內(nèi)生理條件下轉(zhuǎn)化為化合物(1)的化合物，即，通過酶促氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化為化合物(1)或通過水解等、通過胃酸等轉(zhuǎn)化為化合物(1)的"藥學(xué)上可接受的前藥化合物"。含有氨基的化合物(1)的前藥的實例可包括其中氨基被?；?、烷基化或磷?；幕衔?例如氨基被二十?；?、丙氨?；?、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化)。含有羥基的化合物(1)的前藥的實例包括其中羥基被?；⑼榛?、磷酰化或硼酸化的化合物(例如，其羥基被乙?；?、棕櫚酰化、丙?；?、新戊?；?、琥珀酰化、富馬酰化、丙氨?；蚨谆被谆驶幕衔?。含有羧基的化合物(1)的前藥的實例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊?；趸谆セ⒁已趸驶趸一セ?、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。本發(fā)明化合物的前藥可通過本領(lǐng)域已知的方法從化合物(1)生產(chǎn)。本發(fā)明化合物的前藥還包括如"IyakuhinNoKaihatsu(DevelopmentofPharmaceuticalsinEnglish)",Vol.7,BunshiSekkei(MolecularDesigninEnglish),Hirokawa-ShotenLtd.,1990,163-198頁中所述在生理學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為化合物(1)的化合物。本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽涵蓋所有立體異構(gòu)體。對于本發(fā)明化合物，這些異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物均由單個式子，即通式(I)表示。因此，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和甚至以任意比例的這些異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明化合物還可以在一個或多個構(gòu)成這種化合物的原子處含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的實例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。所述化合物可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性標(biāo)記。放射性標(biāo)記的化合物可用作治療或預(yù)防劑、研究試劑(例如，測定試劑)和診斷劑(例如，體內(nèi)診斷成像劑)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，無論是放射性的或無放射性的。根據(jù)本發(fā)明的對EZH1和/或EZH2酶活性的抑制效果例如可通過測試實施例1-3的方法測定。本發(fā)明化合物的細(xì)胞生長抑制活性可通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的生長抑制試驗方法來檢驗。例如，細(xì)胞生長抑制活性可通過測試實施例4的方法測定。體內(nèi)抗腫瘤活性可通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的生長抑制試驗方法來檢驗。例如，體內(nèi)抗腫瘤活性可通過測試實施例5-8的方法測定。本發(fā)明化合物可用于治療腫瘤。本發(fā)明化合物可用于治療例如淋巴瘤、橫紋肌樣瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌或肝癌。業(yè)已提出，EZH1和/或EZH2涉及癌癥生長、存活等。因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選用于表現(xiàn)出增加的EZH1和/或EZH2表達(dá)水平的腫瘤和/或用于在EZH1和/或EZH2中具有突變的腫瘤。已知在前列腺、乳房、胃、肺、胰腺、腎臟或頭頸中的腫瘤為表現(xiàn)出增加的EZH1和/或EZH2表達(dá)水平的腫瘤。EZH1和/或EZH2表達(dá)水平的增加可通過使用本領(lǐng)域已知的方法(例如Western印跡法、ELISA、Northern印跡法、定量PCR、使用DNA芯片免疫組織化學(xué)染色分析等，或病理方法)檢查患者測試組織中EZH1和/或EZH2表達(dá)水平等來證實(例如通過采血或活檢)。EZH1和/或EZH2中突變的存在可通過檢查染色體組DNA的核苷酸序列來證實。SWI/SNF復(fù)合物對PRC2對抗性地起作用。因此，推測PRC2在其亞基中涉及缺失突變的癌癥中是極度活躍的。本發(fā)明化合物可用于治療這種癌癥。在SWI/SNF復(fù)合物中突變的存在可通過檢查染色體組DNA的核苷酸序列來證實。已知在亞基SNF5中涉及缺失突變的橫紋肌樣瘤為具有SWI/SNF復(fù)合物突變的腫瘤。本發(fā)明化合物可以與另外的抗腫瘤劑聯(lián)合使用。其實例包括抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物成分、BRM(生物反應(yīng)修飾劑)、激素、維生素、抗腫瘤抗體、分子靶向藥物以及其它抗腫瘤劑。更具體地，烷化劑的實例包括：烷化劑，如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷化劑如卡波醌和塞替派；環(huán)氧化物烷化劑，例如二溴甘露醇和二溴衛(wèi)矛醇；亞硝基脲烷化劑如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀鹽酸鹽、鏈佐星、氯脲菌素和雷莫司?。缓推渌绨紫?、英丙舒凡甲苯磺酸鹽和達(dá)卡巴嗪。各種抗代謝物的實例包括：嘌呤抗代謝物，如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤和硫肌苷；嘧啶抗代謝物如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依諾他濱；和抗葉酸劑如甲氨蝶呤和三甲曲沙?？鼓[瘤抗生素的實例包括：蒽環(huán)類抗生素抗腫瘤劑，如絲裂霉素C、博萊霉素、培洛霉素、柔紅霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表柔比星(epidoxorubicin)和表柔比星；和其他例如色霉素A3和放線菌素D抗腫瘤植物組分的實例包括：長春花生物堿如長春地辛、長春新堿和長春堿；紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽；和表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷。BRM的實例包括腫瘤壞死因子和吲哚美辛。激素的實例包括氫化可的松、地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松龍、普拉睪酮、倍他米松、曲安西龍、羥甲烯龍、諾龍、美替諾龍、磷雌酚、乙炔基雌二醇、氯地孕酮和甲羥孕酮。維生素的實例包括維生素C和維生素A.抗腫瘤抗體和分子靶向藥物的實例包括曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、狄諾塞麥、貝伐單抗、英夫利昔單抗、甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼。其他抗腫瘤劑的實例包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、他莫昔芬、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、美法侖、L-門冬酰胺酶、醋葡醛內(nèi)酯、西佐喃、溶鏈菌、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羥基脲、烏苯美司和云芝多糖。本發(fā)明化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽可以各種形式給藥。劑型的實例可以包括：片劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、粉劑和糖漿(溶液)用于口服給藥；和注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給藥)、點滴輸注劑，以及栓劑(直腸給藥)用于腸胃外給藥。這些不同的制劑可以根據(jù)常規(guī)方法除了活性成分外還使用通常用于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
中的輔助劑例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮劑和包衣劑進(jìn)行配制。為了用作片劑，可使用的載體的實例包括：賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸；粘合劑例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制劑例如蔗糖、硬脂精、可可脂和氫化油；吸收促進(jìn)劑例如季銨鹽和月桂基硫酸鈉；濕潤劑例如甘油和淀粉；吸附劑例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸；和潤滑劑例如精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。可選擇地，可以在必要時制備以通常方式包衣的片劑，例如，糖衣片、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、薄膜包衣片劑、雙層片劑和多層片劑。為了用作丸劑，可使用的載體的實例包括：賦形劑例如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑例如阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；和崩解劑例如昆布和瓊脂。為了用作栓劑，可廣泛使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)載體。其實例可以包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠和半合成甘油酯。為了用作注射劑，可以使用溶液、乳液或懸浮液。這些溶液、乳液或懸浮液優(yōu)選為滅菌的并調(diào)整為與血液等滲?？梢杂米魉幱孟♂寗┑娜魏稳軇┛梢栽谥苽溥@些溶液、乳液或懸浮液中不受特別限制地使用。其實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。在這種情況下，各制劑可含有食鹽、葡萄糖或甘油，其量足以制備等滲溶液。另外，各制劑可含有通常的增溶劑、緩沖劑、安撫劑等。這些制劑還可含有著色劑、防腐劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑等，如果需要的話，可以進(jìn)一步包含附加的藥物產(chǎn)品。包含在這些制劑中的每一種的活性成分化合物的量沒有特別限制，并且在廣泛范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。相對于總重量，組合物通常含有0.5％-70％重量，優(yōu)選1-30％重量的化合物。使用的化合物的量根據(jù)患者(溫血動物，特別是人)癥狀、年齡等不同。用于成人口服給藥的每日劑量的上限為2000mg(優(yōu)選100mg)，下限為0.1mg(優(yōu)選1mg，更優(yōu)選10mg)，并且合乎需要的是，根據(jù)癥狀每天給藥1次至6次。[制備方法]接下來將描述用于生產(chǎn)由通式(I)表示的化合物的典型方法。本發(fā)明化合物可通過各種生產(chǎn)方法來生產(chǎn)。如下所示的生產(chǎn)方法出于示例性目的給出。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受該示例的限制。由通式(I)表示的化合物和用于生產(chǎn)其的中間體可通過使用如下所述的本領(lǐng)域已知的各種反應(yīng)生產(chǎn)。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域已知的各種生產(chǎn)方法根據(jù)骨架和其取代基的化學(xué)性質(zhì)來生產(chǎn)。本領(lǐng)域已知的方法例如見述于"OrganicFunctionalGroupPreparations(有機官能團(tuán)制備)",第2版，AcademicPress,Inc.,1989和"ComprehensiveOrganicTransformations(綜合有機轉(zhuǎn)化)",VCHPublishersInc.,1989。根據(jù)化合物中存在的官能團(tuán)的類型，在原料或中間體中的一個或多個官能團(tuán)可用適合的保護(hù)基保護(hù)，或者可用能夠容易地轉(zhuǎn)化成該官能團(tuán)的基團(tuán)置換。這種方法可有效地用于生產(chǎn)技術(shù)。這種官能團(tuán)的實例包括氨基、羥基和羧基。其保護(hù)基的實例包括在T.W.GreeneandP.G.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護(hù)基)(第4版,2006)"中描述的保護(hù)基。該保護(hù)基或可容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)可根據(jù)化合物生產(chǎn)的各生產(chǎn)方法的反應(yīng)條件來適當(dāng)?shù)剡x用。根據(jù)這樣的方法，反應(yīng)可在引入該基團(tuán)之后進(jìn)行，隨后根據(jù)需要去除保護(hù)基或轉(zhuǎn)化為需要的基團(tuán)以獲得所需化合物。與上述保護(hù)基的情形一樣，可通過將特定的基團(tuán)引入原料或中間體，或通過使用該獲得的化合物進(jìn)行反應(yīng)，來生產(chǎn)化合物的前藥?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法來進(jìn)行生產(chǎn)該前藥的反應(yīng)，例如常規(guī)的酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、脫水反應(yīng)或氫化反應(yīng)。下文將描述用于生產(chǎn)化合物的方法。然而，本發(fā)明的生產(chǎn)方法決不限于下述方法。方法A-(a)涉及：通過步驟A-1鹵化化合物(A0)；隨后縮酮化所得化合物A1以生產(chǎn)化合物(A2)(步驟A-2)；通過步驟A-3再水解化合物(A2)；且隨后通過步驟A-4使得縮合劑酰胺化所得化合物(A3)以生產(chǎn)化合物(A4)。[式3]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且X代表氯原子或溴原子。步驟A-1(鹵化反應(yīng))：(1)氯化：該步驟涉及在等量或過量的氯化劑存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中在冷卻下或在加熱下攪拌化合物(A0)0.5-24小時以獲得化合物(A1)(X＝Cl)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括水、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷及其混合物。氯化劑的實例包括磺酰氯、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)和氯氣?？墒褂?-2當(dāng)量的添加劑例如對苯甲醚來防止副產(chǎn)物和提高產(chǎn)率。(2)溴化：該步驟涉及在等量或過量的溴化劑存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中在冷卻下或在加熱下攪拌化合物(A0)0.5-24小時以獲得化合物A1(X＝Br)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷及其混合物。溴化劑的實例包括N-溴琥珀酰亞胺(NBS)和溴。可使用等量或過量的添加劑例如對苯甲醚來防止副產(chǎn)物和提高產(chǎn)率。步驟A-2(縮酮化反應(yīng))：(1)使用酮的情形：該步驟涉及在回流條件下使用0.01-0.5當(dāng)量的酸催化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中將化合物(A1)加熱回流1-72小時，同時使用Dean-Stark裝置或類似裝置使該化合物脫水以獲得化合物(A2)。該化合物優(yōu)選通過使用0.1-0.3當(dāng)量的酸催化劑在80-120℃下加熱回流3-24小時，同時使用Dean-Stark裝置或類似裝置使該化合物脫水來得到。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括苯、甲苯和二甲苯。酸催化劑的實例包括氫氯酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸和蒙脫石K10。(2)使用乙炔衍生物的情形：該反應(yīng)可在以下文獻(xiàn)所示的條件下進(jìn)行(MingLietal.,J.Org.Chem.,73,8658-8660(2008))。該步驟涉及在加熱條件下使用等量或過量的乙炔衍生物和0.01-0.3當(dāng)量Ru催化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A1)1-24小時以獲得化合物(A2)。該化合物優(yōu)選通過使用0.01-0.1當(dāng)量的Ru催化劑在60-150℃下攪拌1-6小時來獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括苯、甲苯和二甲苯。Ru催化劑的實例包括但不限于十二羰基三釕(0)。甚至可由低反應(yīng)性的乙炔衍生物通過使用0.01-0.5當(dāng)量的膦配體以良好的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。用于該反應(yīng)的膦配體的實例包括三苯基膦、(2-聯(lián)苯基)二叔丁基膦(JohnPhos)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯(RuPhos)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯(lián)吡唑(BippyPhos)。Ru催化劑和各配體可購自Sigma-AldrichCo.,StremChemicalsInc.等。步驟A-3(水解)：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的堿水溶液在溶劑中攪拌化合物(A2)3-96小時以獲得化合物(A3)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至60℃下攪拌3-48小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈及其混合物。堿的實例包括無機堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。步驟A-4(酰胺化反應(yīng))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的相應(yīng)胺和縮合劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A3)1-24小時以獲得化合物(A4)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至120℃下攪拌1-8小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈及其混合物?？s合劑的實例包括二環(huán)碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)和1,1'-羰基二咪唑。使用添加劑對于該反應(yīng)可能是優(yōu)選的。添加劑的實例包括N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。此外，有機堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)或無機堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉)對于反應(yīng)的順利進(jìn)展可能是有利的。方法A-(b)涉及化合物(A4a)的R2或R3中包含的氨基的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)(其中在步驟A-(a)中合成的化合物(A4)的R2或R3中包含的氨基具有保護(hù)基團(tuán))，隨后進(jìn)行烷基化、?；⒒酋；纫陨a(chǎn)化合物(A5)(步驟A-5)。取決于化合物的性質(zhì)，可以不同的順序進(jìn)行各步驟，使得化合物(A2)首先經(jīng)歷步驟A-5，隨后是步驟A-3(水解)和步驟A-4(酰胺化反應(yīng))。[式4]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且X表示氯原子或溴原子。步驟A-5(1)氨基的脫保護(hù)：(在Boc基團(tuán)的情形下)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在酸存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌含有Boc基團(tuán)的化合物(A4a)0.5-24小時以獲得胺。該化合物優(yōu)選通過在0℃-室溫下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。酸的實例包括氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)、氫氯酸-乙酸乙酯和三氟乙酸。(在Cbz基團(tuán)的情形下)該步驟涉及在氫氣氣氛下在冷卻下或在加熱下在還原催化劑存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌包含Cbz基團(tuán)的化合物(A4a)0.5-12小時以獲得胺。該化合物優(yōu)選通過在氫氣氣氛下、在室溫至40℃下攪拌0.5-6小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、水及其混合物。還原催化劑的實例包括鈀/碳、Raney鎳、鈀-碳和氧化鉑。(2)烷基化、?；蚧酋；?烷基化)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中使用等量或過量的相應(yīng)烷基鹵或二烷基硫酸攪拌通過脫保護(hù)獲得的胺0.5-24小時以獲得化合物(A5)。該化合物優(yōu)選通過在0℃-60℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。或者，可在對反應(yīng)惰性的溶劑中將等量或過量的相應(yīng)醛和酮加入通過脫保護(hù)得到的胺中，且可在冷卻下或在加熱下在還原劑存在下攪拌混合物0.5-24小時以獲得化合物A5。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。還原劑的實例包括氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉?；蛘?，可在氫氣氣氛下使用還原催化劑例如鈀/碳、Raney鎳、鉑-碳或氧化鉑來替代還原劑。(?；?該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的相應(yīng)酰氯或羧酸酐在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌通過脫保護(hù)獲得的胺0.5-24小時以獲得化合物(A5)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-6小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。(磺?；?該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的相應(yīng)磺酰氯或磺酸酐在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌攪拌通過脫保護(hù)獲得的胺0.5-24小時以獲得化合物A5。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-6小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。方法A-(c)涉及脫保護(hù)化合物(A4b)的R2或R3中包含的羰基的保護(hù)基(縮酮基團(tuán))(其中在步驟中A-(a)合成的化合物(A4)的R2或R3中包含的羰基具有保護(hù)基(縮酮基團(tuán)))，且隨后使用胺進(jìn)行還原胺化以生產(chǎn)化合物(A6)。取決于化合物的性質(zhì)，各個步驟可以不同的順序進(jìn)行使得化合物(A2)首先經(jīng)歷步驟A-6，隨后是步驟A-3(水解)和步驟A-4(酰胺化反應(yīng))。[式5]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且X表示氯原子或溴原子。步驟A-6(1)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在催化量至過量的酸存在下在對反應(yīng)惰性的水性溶劑中攪拌用縮酮保護(hù)的含羰基化合物(A4b)0.5-48小時以獲得羰基化合物。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的水性溶劑不受特別限制，只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例可包括水性溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈及其混合物。酸的實例包括氫氯酸、硫酸、氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)、氫氯酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶鎓。(2)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在還原劑存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中將等量或過量的相應(yīng)伯胺或仲胺加入前面步驟中獲得的羰基化合物中，并將混合物攪拌0.5-24小時，也獲得化合物(A6)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。還原劑的實例包括氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化鈉。或者，可在氫氣氣氛下使用還原催化劑例如鈀/碳、Raney鎳、鉑-碳或氧化鉑來替代還原劑。方法A-(d)涉及脫保護(hù)化合物(A2a')的R2中的羥基的保護(hù)基(其中在步驟A-(a)中合成的化合物(A2)的R2中的羥基具有保護(hù)基)、使該羥基三氟甲磺?；?，接著通過隨后的取代反應(yīng)引入取代基。在引入取代基之后，可進(jìn)行步驟A-8(酯水解)和步驟A-9(酰胺化)以生產(chǎn)化合物(A9)。當(dāng)R2包含受保護(hù)的氨基時，可以與方法A-(b)相同的方式進(jìn)行氨基的脫保護(hù)和隨后的反應(yīng)例如烷基化、?；蚧酋；式6]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且X表示氯原子或溴原子。步驟A-7(1)羥基的脫保護(hù)(在四氫吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、甲氧基甲基、甲氧基甲基等的情形下)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在催化量至過量的酸存在下在溶劑中攪拌上述用保護(hù)性基團(tuán)保護(hù)的含羥基化合物(A2a')0.5-48小時以獲得醇化合物。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、水及其混合物。酸的實例包括氫氯酸、硫酸、氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)、氫氯酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶鎓。(在甲硅烷基的情形下)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在溶劑中使用等量或過量的脫甲硅烷基化試劑攪拌用甲硅烷基保護(hù)的含羥基化合物(A2a')0.5-48小時以獲得醇化合物。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、水及其混合物。脫甲硅烷基化試劑的實例包括酸、氟化四丁基銨(TBAF)、氟化氫和吡啶氫氟酸鹽。酸的實例可包括氫氯酸、硫酸、氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)、氫氯酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸和三氟乙酸。該反應(yīng)可使用催化量的酸進(jìn)行。(2)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的三氟甲磺?；噭┰趬A存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌通過上面步驟獲得的醇0.5-48小時以獲得三氟甲磺酰氧基化合物。該化合物優(yōu)選通過在-20℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。三氟甲磺?；噭┑膶嵗ㄈ谆撬狒?、三氟甲磺酰氯和N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。(3)該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的親核試劑在存在或不存在堿下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌通過上面步驟獲得的三氟甲磺酰氧基化合物0.5-48小時以獲得化合物(A7)。該化合物優(yōu)選通過在-78至80℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜及其混合物。親核試劑的實例包括伯胺和仲胺，以及酯鹽復(fù)合物例如Gilman試劑。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。步驟A-8：該步驟可以與步驟A-3中相同的方式進(jìn)行。步驟A-9：該步驟可以與步驟A-4中相同的方式進(jìn)行。步驟A-10：該步驟可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法B使用在方法A中合成的化合物(A1)(X＝Br)作為原料且涉及通過使用鋰化并隨后使用親電子氟化劑將溴原子轉(zhuǎn)化為氟以生產(chǎn)含氟中間體(B6)，且進(jìn)一步以與方法A中相同的方式進(jìn)行縮酮化(B-7)、水解(B-8)、酰胺化(B-9)對氨基化合物(B-10)進(jìn)行轉(zhuǎn)化以生產(chǎn)化合物(B9)或化合物(B10)。取決于化合物的性質(zhì)，各個步驟可以不同的順序進(jìn)行，使得化合物(B7)首先經(jīng)歷步驟B-10，然后是步驟B-8(水解)和步驟B-9(酰胺化反應(yīng))。[式7]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且PG代表甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。步驟B-1(甲基化反應(yīng))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用過量的甲基化試劑在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A1)0.5-48小時以獲得化合物(B1)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其混合物。甲基化試劑的實例包括甲基碘和硫酸甲酯。堿的實例包括有機堿例如三乙胺和二異丙基乙基胺和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。步驟B-2(1)酯的還原：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的還原劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(B1)0.5-48小時以獲得醇化合物。該化合物優(yōu)選通過在-78℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)及其混合物。還原劑的實例包括氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁和雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁。(2)用甲硅烷基保護(hù)羥基該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的甲硅烷基化試劑在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌通過上面步驟獲得的醇0.5-48小時以獲得化合物(B3)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其混合物。甲硅烷基化試劑的實例包括三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三異丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、叔丁基二苯基氯硅烷和三氟甲磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯。堿的實例包括有機堿例如三乙胺、三異丙基乙基胺、咪唑和4-二甲基氨基吡啶和無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。步驟B-3(氟化)：該步驟涉及在冷卻下在對反應(yīng)惰性的溶劑中用有機鋰試劑鋰化通過上面步驟獲得的化合物(B2)，并在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的氟化劑攪拌所得化合物0.5-48小時以獲得化合物(B3)。該化合物優(yōu)選通過在-78℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)及其混合物。有機鋰試劑的實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。氟化劑的實例包括N-氟苯磺酰亞胺和三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓。步驟B-4(脫保護(hù))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的甲硅烷基化試劑在溶劑中攪拌化合物(B3)0.5-48小時以獲得化合物(B4)。該化合物優(yōu)選通過在0-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、水及其混合物。脫甲硅烷基化試劑包括酸、氟化四丁基銨(TBAF)、氫氟酸和吡啶氫氟酸鹽。酸的實例可包括氫氯酸、硫酸、氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)、氫氯酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸和三氟乙酸。反應(yīng)可使用催化量的酸進(jìn)行。步驟B-5(氧化為醛以及甲酯合成)(1)氧化為醛：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的氧化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(B4)0.5-48小時以獲得醛化合物。該化合物優(yōu)選通過在78-60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括二甲基亞砜、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。氧化劑的實例包括二甲基亞砜和乙酸酐(Albright-Goldman氧化)；二甲基亞砜、SO3-吡啶和三乙胺(Parikh-Doering氧化)；二甲基亞砜、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和三氟乙酸(Pfitzner-Moffatt氧化)；二甲基亞砜、二氧化錳、或草酰氯和三乙胺(Swern氧化)。(2)甲酯合成：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的碘在堿存在下在溶劑中攪拌通過上面步驟獲得的醛0.5-48小時以獲得化合物(B5)。該化合物優(yōu)選通過在0℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制只要該溶劑不抑制該反應(yīng)即可。其實例可包括甲醇。堿的實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉。步驟B-6(兒茶酚的脫保護(hù))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的脫保護(hù)試劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(B5)0.5-48小時以獲得化合物(B6)。該化合物優(yōu)選通過在-78至60℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。脫保護(hù)試劑的實例包括三溴化硼、三氯化硼、氯化鋁、溴化鋁和碘化鎂。步驟B-7可以與步驟A-2中相同的方式進(jìn)行。步驟B-8可以與步驟A-3中相同的方式進(jìn)行。步驟B-9可以與步驟A-4中相同的方式進(jìn)行。步驟B-10可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法C采用在步驟A中合成的化合物(A1)(X＝Cl或Br)作為原料。鹵素用烷基(Rc)置換以生產(chǎn)中間體(C1)，然后縮酮化(C-2)、水解(C-3)、酰胺化(C-4)，且氨基的轉(zhuǎn)化(C-5)可進(jìn)一步以與方法A中相同的方式進(jìn)行以生產(chǎn)化合物(C4)或化合物(C5)。取決于化合物的性質(zhì)，各個步驟可以不同的順序進(jìn)行，使得化合物(C2)首先經(jīng)歷步驟C-5，接著是步驟C-3(水解)和步驟C-4(酰胺化反應(yīng))。[式8]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，Rc表示C1-C6烷基，X表示氯原子或溴原子。步驟C-1的反應(yīng)(烷基化反應(yīng))可在以下文獻(xiàn)所示的條件下進(jìn)行(Adv.Synth.Catal.,348,686-690(2006))。該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的烷基化試劑、鈀催化劑和配體在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A1)0.5-48小時以獲得化合物(C1)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至80℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、己烷及其混合物。烷基化試劑的實例包括三烷基鋁-叔胺加成物例如三甲基鋁-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷加成物和三乙基鋁-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷加成物。鈀催化劑的實例可包括三(二芐叉基丙酮)合二鈀和四(三苯基膦)合鈀。配體的實例包括2-(二環(huán)己基膦基)-2'-(二甲基氨基)聯(lián)苯(DavePhos)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)和-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(t-BuXPhos)。步驟C-2可以與步驟A-2中相同的方式進(jìn)行。步驟C-3可以與步驟A-3中相同的方式進(jìn)行。步驟C-4可以與步驟A-4中相同的方式進(jìn)行。步驟C-5可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法D采用通過方法A合成的化合物(A1)(X＝Br)作為原料且涉及將溴原子轉(zhuǎn)化為羥基以生產(chǎn)烷氧基中間體(D4)、并再進(jìn)行縮酮化(D-5)、水解(D-6)、酰胺化(D-7)，且氨基的轉(zhuǎn)化(D-8)可進(jìn)一步以與方法A中相同的方式進(jìn)行以生產(chǎn)化合物(D7)或化合物(D8)。取決于化合物的性質(zhì)，各個步驟可以不同的順序進(jìn)行，使得化合物(D5)首先經(jīng)歷步驟D-8，接著是步驟D-6(水解)和步驟D-7(酰胺化反應(yīng))。[式9]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且Rd表示C1-C6烷基。步驟D-1(用芐基酯保護(hù))：化合物(D1)可以與步驟B-1中相同的方式進(jìn)行，使用化合物(A1)和等量或過量的芐基鹵。步驟D-2a(取代反應(yīng))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的堿金屬氫氧化物、鈀催化劑和配體在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(D1)0.5-48小時以獲得化合物(D2)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至80℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、水及其混合物。堿金屬氫氧化物的實例包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。鈀催化劑的實例可包括三(二芐叉基丙酮)合二鈀和四(三苯基膦)合鈀。配體的實例包括2-(二環(huán)己基膦基)-2'-(二甲基氨基)聯(lián)苯(DavePhos),2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(t-BuXPhos)。如果化合物(D2')在步驟D-2a中通過酯的水解獲得，則可在步驟D-2b中再次合成甲酯。步驟D-2b(甲酯化)：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下在酸存在下甲醇溶劑中攪拌化合物(D2')0.5-48小時以獲得化合物(D2)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至回流溫度下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的酸的實例包括氫氯酸、硫酸、氫氯酸-甲醇、氫氯酸-1,4-二氧六環(huán)和對甲苯磺酸。步驟D-3(烷基化反應(yīng))：該步驟涉及以與步驟B-1中相同的方式獲得化合物(D3)，使用化合物(D2)和等量或過量的烷基鹵或二烷基硫酸等。當(dāng)Rd代表甲基時，則化合物(D3)可以與步驟B-1中相同的方式采用一步法通過化合物(D2')的甲基化合成。步驟D-4(脫保護(hù)反應(yīng))：該步驟涉及在氫氣氣氛下在冷卻下或在加熱下使用還原催化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(D3)0.5-24小時以獲得化合物(D4)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至40℃下攪拌0.5-6小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、水及其混合物。還原催化劑的實例包括鈀/碳、Raney鎳、鉑-碳和氧化鉑。步驟D-5可以與步驟A-2中相同的方式進(jìn)行。步驟D-6可以與步驟A-3中相同的方式進(jìn)行。步驟D-7可以與步驟A-4中相同的方式進(jìn)行。步驟D-8可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法E涉及使化合物(E0)經(jīng)歷二氯化(E-1)和酯化(E-2)以生產(chǎn)化合物(E2)，并進(jìn)一步進(jìn)行縮酮化(E-3)、水解(E-4)、酰胺化(E-5)，且氨基的轉(zhuǎn)化(E-6)可以與方法A中相同的方式進(jìn)行以生產(chǎn)化合物(E6)。取決于化合物的性質(zhì)，各個步驟可以不同的順序進(jìn)行，使得化合物(E3)首先經(jīng)歷步驟E-6，接著是E-4(水解)和步驟E-5(酰胺化反應(yīng))。[式10]其中R2、R3、R5、R6和V如上定義。步驟E-1(氯化反應(yīng))：該步驟涉及在冷卻下或在加熱下使用等量或過量的氯化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(E0)0.5-24小時以獲得化合物E2。該化合物優(yōu)選通過在0-80℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯及其混合物。氯化劑的實例包括磺酰氯和氯氣。步驟E-2可以與步驟D-2b'中相同的方式進(jìn)行。步驟E-3可以與步驟A-2中相同的方式進(jìn)行。步驟E-4可以與步驟A-3中相同的方式進(jìn)行。步驟E-5可以與步驟A-4中相同的方式進(jìn)行。步驟E-6可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法F-(a)涉及使用過渡金屬催化劑等使通過上述方法獲得的化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)或化合物(A10)經(jīng)歷交叉偶合反應(yīng)以生產(chǎn)化合物(F1)。當(dāng)R1包含被保護(hù)的氨基、羥基或羰基時，可通過脫保護(hù)生產(chǎn)相應(yīng)的化合物(F2)。[式11]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且X表示氯原子或溴原子。步驟F-1(交叉偶合反應(yīng))：該步驟涉及在加熱條件下使用鈀催化劑或鎳催化劑和等量或過量的硼酸、硼酸頻哪醇酯(對于Suzuki-Miyaura偶合)、有機錫試劑(對于Stille偶合)、或烯烴化合物(對于Heck反應(yīng))在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)或化合物(A10)0.5-24小時以獲得化合物(F1)。該化合物優(yōu)選通過在60-120℃下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、二甲苯及其混合物。鈀催化劑的實例包括四(三苯基膦)合鈀、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、三(二芐叉基丙酮)合二鈀、乙酸鈀、乙酰丙酮酸根合鈀和二氯化雙(三苯基膦)合鈀。鎳催化劑的實例包括二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鎳和二氯化雙(三苯基膦)合鎳。堿的實例包括有機堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)和無機堿例如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀和磷酸鈉。步驟F-2(脫保護(hù))：(當(dāng)R1包含被保護(hù)的氨基時)該步驟可以與步驟A-5(1)中相同的方式進(jìn)行。(當(dāng)R1包含被保護(hù)的羥基時)該步驟可以與步驟A-7(1)中相同的方式進(jìn)行。(當(dāng)R1包含被保護(hù)的羰基時)該步驟可以與步驟A-6(1)中相同的方式進(jìn)行。方法F-(b)涉及將在方法F-(a)中獲得的化合物(F1)(其中取代基R1為乙烯基)通過氧化裂解(F-3)轉(zhuǎn)化為醛，接著是通過Wittig-型反應(yīng)產(chǎn)生烯烴化合物或通過使用Seyferth-Gilbert方法(或Ohira-Bestmann方法)等產(chǎn)生炔烴化合物的步驟F-4。當(dāng)化合物(F4)中的R2或R3包含被保護(hù)的氨基時，化合物F5可通過去除保護(hù)基，接著烷基化、?；?、磺?；?F-5)生產(chǎn)。[式12]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義。步驟F-3(氧化裂解反應(yīng))：該步驟涉及在冷卻或加熱條件下使用氧化催化劑和等量或過量的氧化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(F1)0.5-48小時以獲得化合物(F3)。該化合物優(yōu)選通過在0-40℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、水及其混合物。氧化催化劑的實例包括四氧化鋨和微膠囊化的四氧化鋨。氧化劑的實例包括高碘酸鈉和高碘酸鉀。步驟F-4：(在合成烯烴的情形下)該步驟涉及在冷卻或在加熱條件下使用等量或過量的相應(yīng)Wittig試劑、Horner-Wadsworth-Emmonds試劑等在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(F3)0.5-24小時以獲得化合物(F4)。該化合物優(yōu)選通過在-78℃至室溫下攪拌0.5-12小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)及其混合物。堿的實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(LHMDS)、氫化鈉、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBN)。(在合成炔烴的情形下)該步驟涉及在冷卻或加熱條件下使用等量或過量的重氮基甲基磷酸二甲酯(Seyferth-Gilbert試劑)、(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(Ohira-Bestmann試劑)等在堿存在下在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(F3)0.5-48小時以獲得化合物(F4)。該化合物優(yōu)選通過在-78℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇及其混合物。堿的實例包括正丁基鋰、叔丁醇鉀、碳酸鈉和碳酸鉀?；蛘撸衔?F3)可在冷卻或加熱條件下使用等量或過量的四溴化碳和三苯基膦在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌0.5-48小時以獲得二溴烯烴中間體，且該中間體可用過量的堿處理以獲得化合物(F4)(Corey-Fuchs方法)。該化合物優(yōu)選通過在0℃至室溫下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例包括用于合成二溴烯烴中間體的二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)及其混合物，且包括用于用堿處理該二溴烯烴的步驟以獲得化合物F4的乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)及其混合物。用于該反應(yīng)的堿的實例包括正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。步驟F-5可以與步驟A-5中相同的方式進(jìn)行。方法G涉及通過氫化反應(yīng)或還原雙鍵將通過上述方法獲得的化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)或化合物(F1)脫鹵(當(dāng)取代基R1為氯原子、溴原子或C2-C6烯基時)以生產(chǎn)化合物(G1)。[式13]其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定義，且Q表示氯原子、溴原子或C2-C6烯基。步驟G：該步驟涉及在氫氣氣氛下在冷卻或加熱條件下使用還原催化劑在對反應(yīng)惰性的溶劑中攪拌化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)或化合物(F1)(當(dāng)取代基R1為C2-C6烯基時)0.5-48小時以獲得化合物(G1)。該化合物優(yōu)選通過在室溫至40℃下攪拌0.5-24小時獲得。用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑對反應(yīng)為惰性即可。其實例可包括四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六環(huán)、水、甲醇、乙醇及其混合物。還原催化劑的實例包括鈀/碳、Raney鎳、鉑-碳和氧化鉑。通過這些方法生產(chǎn)的化合物可各自通過本領(lǐng)域已知的方法分離或純化，例如萃取、沉淀、蒸餾、色譜法、分級結(jié)晶或重結(jié)晶。當(dāng)各化合物或用于生產(chǎn)的中間體具有一個或多個不對稱碳時，則存在對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體可各自通過常規(guī)方法分離和純化，例如用適合的鹽重結(jié)晶來分級結(jié)晶(鹽拆分)，或柱色譜。將外消旋體拆分為對映異構(gòu)體的方法的參考文獻(xiàn)的實例包括J.Jacques等，"Enantiomers,RacematesandResolution(對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分),JohnWileyAndSons,Inc."。實施例實施例和參考實施例中的縮寫如下所述：Me＝甲基，tBu＝叔丁基，TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基。參考實施例1(步驟A-1)5-溴-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1a:X＝Br,R4＝Me)將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(43.1g,237mmol)溶解于乙酸(250mL)和二氯甲烷(250mL)。在冰冷卻下經(jīng)15分鐘往該溶液中加入溴(37.8g,237mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，且在該溫度下攪拌混合物歷時4小時。進(jìn)一步往其中加入溴(3.78g,23.7mmol)，在冰冷卻下將混合物攪拌1.5小時。隨后，往反應(yīng)溶液中加入冰水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并隨后減壓濃縮。得到的殘余物用二氯甲烷洗滌以得到標(biāo)題化合物(50.4g,193mmol,產(chǎn)率82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(3H,s),3.87(3H,s),5.61(1H,brs),5.83(1H,brs),7.67(1H,s)。MS(ESI)m/z:259,261(M-H)-。參考實施例2(步驟A-1)5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1b:X＝Cl,R4＝Me)將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(12.1g,66.2mmol)溶解于乙酸乙酯(265mL)。往該溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(13.3g,99.2mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。隨后，往其中加入對苯甲醚(7.15g,66.2mmol)，將混合物再攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并隨后減壓濃縮。得到的殘余物用二氯甲烷洗滌以得到標(biāo)題化合物(8.03g,37.1mmol,產(chǎn)率56％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),3.76(3H,s),7.36(1H,s),9.11(1H,brs),9.96(1H,brs)。MS(ESI)m/z:215(M-H)-。參考實施例35-氟-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1c:X＝F,R4＝Me)[式14](步驟S-3-1)5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S3-1)將在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(3.00g,11.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。往該溶液中加入碳酸鉀(11.1g,80.4mmol)和甲基碘(9.79g,68.9mmol)，并將混合物在室溫下攪拌24小時。往反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯，且混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)純化以得到標(biāo)題化合物(3.29g,11.4mmol,產(chǎn)率99％)。(步驟S-3-2)(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-2)將在步驟S-3-1中合成的5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g,3.46mmol)溶解于甲苯(20mL)。將溶液冷卻到-78℃之后，往其中加入1.0mol/L的二異丁基氫化鋁在己烷(6.65mL,6.92mmol)中的溶液，且在-78℃下攪拌混合物歷時0.5小時。通過加入Rochelle鹽水溶液猝滅反應(yīng)溶液，且將反應(yīng)溶液的溫度升高到室溫。隨后，通過過濾除去沉積的固體。濾液經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濾除溶劑以得到標(biāo)題化合物(0.903g,3.46mmol,產(chǎn)率100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.67(1H,t,J＝5.2Hz),2.21(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s)4.62(2H,d,J＝5.2Hz),7.33(1H,s)。(步驟S-3-3)(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(S3-3)將在步驟S-3-2中合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.903g,3.46mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。在室溫下往該溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.626g,4.15mmol)、三乙胺(1.82g,18.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.423g,3.46mmol)，將混合物攪拌2小時。往反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯，且有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)純化以得到標(biāo)題化合物(1.22g,3.25mmol,產(chǎn)率93％)。(步驟S-3-4)叔丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基硅烷(S3-4)將在步驟S-3-3中合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(1.22g,3.25mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液冷卻到-78℃。往其中滴加1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(1.67mL,2.66mmol)，且混合物在該溫度下攪拌5分鐘。往其中滴加N-氟苯磺酰胺(1.09g,3.46mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液，且在-78℃下攪拌混合物歷時1小時。用飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)溶液，并將反應(yīng)溶液的溫度升高到室溫，隨后加入乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)純化以得到標(biāo)題化合物(0.738g,2.35mmol,產(chǎn)率88％)。(步驟S-3-5)(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-5)往在步驟S-3-4中合成的叔丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基硅烷(0.738g,2.35mmol)中加入1M四丁基氟化銨在四氫呋喃(4mL)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)溶液，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝70:30→20:80)純化以得到標(biāo)題化合物(0.340g,1.70mmol,產(chǎn)率70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(1H,brs),2.18(3H,s),3.84(3H,s),3.94(3H,s)4.60-4.67(2H,m),6.93(1H,d,J＝11.6Hz)。(步驟S-3-6)5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(S3-6)將在步驟S-3-5中合成的(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.340g,1.70mmol)和三乙胺(0.137g,1.36mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。在冰冷卻下往該溶液中加入二甲基亞砜(0.4mL)和SO3-吡啶(0.162g,1.02mmol)。在冰冷卻下將混合物攪拌1小時并隨后在室溫下進(jìn)一步攪拌16小時。往反應(yīng)溶液中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝75:25→50:50)純化以得到標(biāo)題化合物(0.313g,1.57mmol,產(chǎn)率93％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.54(3H,s),3.85(3H,s),4.07(3H,s),7.37(1H,d,J＝11.6Hz),10.17(1H,s)。(步驟S-3-7)5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S3-7)將在步驟S3-6中合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(0.313g,1.57mmol)溶解于無水甲醇(6mL)。在冰冷卻下往該溶液中加入氫氧化鉀(0.266g,4.73mmol)和碘(0.521g,2.05mmol)，且將混合物攪拌1.5小時。往其中加入碳酸氫鈉飽和水溶液直到紅棕色消失，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝75:25→50:50)純化以得到標(biāo)題化合物(0.325g,1.42mmol,產(chǎn)率90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,s)4.02(3H,s),7.46(1H,d,J＝11.9Hz)。(步驟S-3-8)5-氟-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物(A1c)：X＝F,R4＝Me)將在步驟S-3-7中合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.325g,1.42mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)。將溶液冷卻到78℃之后，往其中加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(3.55mL,3.55mmol)，且在該溫度下攪拌混合物歷時1小時隨后在室溫下攪拌20小時。往反應(yīng)溶液中加入甲醇，且將混合物攪拌約1小時。隨后，往其中加入水，之后用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓蒸餾除去溶劑以獲得標(biāo)題化合物(0.265g,1.32mmol,產(chǎn)率93％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.48(3H,s),3.86(3H,s),7.32(1H,d,J＝11.2Hz)。參考實施例4(步驟C-1)3,4-二羥基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯(A1d:X＝Me,R4＝Me)將在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(3.44g,13.2mmol)溶解于四氫呋喃(80mL)。往該溶液中加入雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(5.40g,21.1mmol)、三(二芐叉基丙酮)二鈀(0)(0.181,0.198mmol)和2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(0.188g,0.395mmol)，且在氮氣流下混合物在75℃下加熱到回流歷時3小時。使反應(yīng)溶液回到室溫并通過加入1N鹽酸來猝滅。在用乙酸乙酯萃取之后，有機相用水和飽和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮之后，通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝80:20→60:40)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(2.23g,11.4mmol,產(chǎn)率86％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.24(3H,s),2.48(3H,s),3.85(3H,s),5.23(1H,brs),5.58(1H,brs),7.39(1H,s)。MS(ESI)m/z:195(M-H)-。參考實施例53,4-二羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1e:X＝OMe,R4＝Me)[式15](步驟S-5-1)3,4-二芐基氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(S5-1)標(biāo)題化合物(0.550g,1.24mmol,產(chǎn)率64％)通過與步驟S3-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.500g,1.92mmol)和芐基溴(1.31g,7.66mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.88(3H,s),4.97(2H,s),5.10(2H,s),7.30-7.53(10H,m),7.50(1H,s)(步驟S-5-2)3,4-二芐基氧基-5-羥基-2-甲基苯甲酸(S5-2)將在步驟S-5-1中合成的3,4-二芐基氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.150g,0.340mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán):水(4:1)混合溶劑。往該溶液中加入氫氧化鉀(0.095g,1.70mmol)、三(二芐叉基丙酮)合二鈀(0)(0.031g,0.034mmol)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(0.028g,0.068mmol)，且在90℃下攪拌混合物歷時3小時。中和反應(yīng)溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓蒸餾除去溶劑以獲得標(biāo)題化合物(0.123g,0.340mmol,產(chǎn)率100％)。(步驟S-5-3)3,4-二芐基氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S5-3)標(biāo)題化合物(0.133g,0.340mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟S3-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟S-5-2中合成的3,4-二芐基氧基-5-羥基-2-甲基苯甲酸(0.123g,0.340mmol)。(步驟S5-4)3,4-二羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物(A1e)：X＝OMe,R4＝Me)將在步驟S-5-3中合成的3,4-二芐基氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(0.133g,0.340mmol)溶解于甲醇(2mL)。往該溶液中加入7.5％鈀/碳，且在氫氣氣氛下攪拌混合物歷時1小時。過濾催化劑，且隨后濃縮濾液以獲得標(biāo)題化合物(0.077g,0.340mmol,產(chǎn)率100％)。參考實施例62,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸甲酯(化合物(E2))(步驟S-6-1)2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸在50℃下經(jīng)30分鐘往3,4-二羥基苯甲酸水合物(12.2g,70.8mmol)在乙酸(45mL)中的溶液中滴加磺酰氯(14.0mL,173mmol)，將混合物再攪拌17小時。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，且通過過濾收集不溶物，用己烷洗滌，且隨后在室溫下減壓干燥以獲得標(biāo)題化合物(2.68g,12.0mmol,產(chǎn)率17％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37(1H,s),9.95(1H,brs),10.42(1H,brs)。MS(APCI)m/z:221(M-H)-。(步驟S-6-2)2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸甲酯(化合物(E2))往在步驟S-6-1中合成的2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸(2.68g,12.0mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入硫酸(1.40mL,26.3mmol)，且將混合物回流15小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液。隨后往得到的殘余物中加入乙酸乙酯，有機層用水和飽和鹽水洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將溶劑減壓濃縮以獲得標(biāo)題化合物(2.89g,11.4mmol,產(chǎn)率95％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.76(3H,s),7.37(1H,s)。MS(APCI)m/z:235(M-H)-。參考實施例7N-(1-乙炔基-3-二環(huán)[1.1.1]戊烷基)氨基甲酸叔丁酯(S7)[式16]往(3-甲?；h(huán)[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.697g,3.30mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.957g,6.92mmol)和1-重氮基-1-二甲氧基磷?；?丙-2-酮(0.520mL,3.46mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。往反應(yīng)溶液中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝100:0→82:18)純化以得到標(biāo)題化合物(0.564g,2.72mmol,產(chǎn)率82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.16(1H,s),2.29(6H,s),4.95(1H,brs)。參考實施例8N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-2)[式17](步驟S-8-1)N-(6-甲酰基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-1)往N-[6-(羥基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.10g,12.8mmol)在二氯甲烷(62mL)中的溶液中加入Dess-Martin試劑(8.17g,19.3mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將飽和硫代硫酸鈉水溶液加入到該反應(yīng)溶液中，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌且隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠色譜(己烷:乙酸乙酯＝80:20)純化以得到標(biāo)題化合物(2.87g,12.0mmol,產(chǎn)率93％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.73-1.90(2H,m),2.01-2.15(1H,m),2.20-2.36(4H,m),2.45-2.55(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.92-4.08(1H,m),4.59(1H,brs),9.69(1H,d,J＝1.8Hz)。(步驟S-8-2)N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-2)標(biāo)題化合物(1.95g,8.29mmol,產(chǎn)率71％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟S-8-1中合成的N-(6-甲?；輀3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g,11.7mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.84(2H,m),2.08-2.26(4H,m),2.34-2.50(3H,m),2.84-2.94(1H,m),3.93-4.08(1H,m),4.58(1H,brs)。參考實施例96-乙炔基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-2)[式18](步驟S-9-1)6-甲?；?2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-1)標(biāo)題化合物(1.60g,7.10mmol,產(chǎn)率90％)通過與步驟S8-1中相同的反應(yīng)獲得，使用6-(羥基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.80g,7.92mmol)。得到的粗產(chǎn)物無需純化用于下一步驟。(步驟S-9-2)6-乙炔基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-2)標(biāo)題化合物(0.95g,4.29mmol,產(chǎn)率60％)通過與步驟S7中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟S-9-1中合成的6-甲?；?2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.60g,7.11mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.15(1H,d,J＝2.4Hz),2.23-2.33(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.82-2.93(1H,m),3.85-3.95(4H,m)。參考實施例104-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(S10)[式19]標(biāo)題化合物(3.24g,14.5mmol,產(chǎn)率77％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30g,18.9mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.56-1.70(1H,m),1.72-1.81(2H,m),1.99(1H,t,J＝2.6Hz),2.15(2H,dd,J＝6.7,2.6Hz),2.61-2.78(2H,m),3.98-4.27(2H,m)。參考實施例11N-(順式-4-丙-2-炔基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(S11)[式20]標(biāo)題化合物(1.20g,5.05mmol,產(chǎn)率55％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用N-[順式-4-(2-氧代乙基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(2.20g,9.12mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.35(2H,m),1.45(9H,s),1.53-1.73(7H,m),1.98(1H,t,J＝2.6Hz),2.14(2H,dd,J＝6.7,2.6Hz),3.67-3.82(1H,m),4.64(1H,brs)。參考實施例12N-(反式-4-丙-2-炔基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(S12)[式21]標(biāo)題化合物(1.14g,4.78mmol,產(chǎn)率66％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用N-[反式-4-(2-氧代乙基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(1.74g,7.22mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.20(4H,m),1.44(9H,s),1.84-1.92(2H,m),1.97(1H,t,J＝2.6Hz),1.99-2.05(2H,m),2.10(2H,dd,J＝6.7,2.6Hz),3.30-3.46(1H,m),4.37(1h,brs)。參考實施例13N-(反式-4-乙炔基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(S13)[式22]標(biāo)題化合物(0.639g,2.86mmol,產(chǎn)率77％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用N-(反式-4-甲酰基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.839g,3.69mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.17(2H,m),1.42-1.55(2H,m),1.44(9H,s),1.94-2.05(4H,m),2.04(1H,d,J＝2.5Hz),2.16-2.25(1H,m),3.34-3.50(1H,m),4.29-4.43(1H,brs)。參考實施例14N-(反式-4-乙炔基環(huán)己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(S14)[式23]標(biāo)題化合物(2.50g,10.5mmol,產(chǎn)率69％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用根據(jù)WO2003053933中描述的方法合成的N-(反式-4-甲?；h(huán)己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.70g,15.3mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.60(4H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),2.01-2.20(3H,m),2.05(1H,d,J＝2.5Hz),2.70(3H,brs),3.67-4.13(1H,brm)。參考實施例158-乙炔基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(S15)[式24]標(biāo)題化合物(1.69g,10.1mmol,產(chǎn)率82％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用根據(jù)WO2010132247中描述的方法合成的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛(2.11g,12.4mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.61(2H,m),1.68-1.79(2H,m),1.80-1.92(4H,m),2.04(1H,d,J＝2.4Hz),2.43-2.53(1H,m),3.90-3.99(4H,m)。參考實施例16N-[(4-乙炔基環(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(S16)[式25]標(biāo)題化合物(1.97g,8.30mmol,產(chǎn)率86％)通過與參考實施例7中相同的反應(yīng)獲得，使用根據(jù)WO2007103295中描述的方法合成的N-[(4-甲?；h(huán)己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.34g,9.70mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86-0.99(2H,m),1.30-1.48(3H,m),1.44(9H,s),1.72-1.81(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.05(1H,d,J＝2.4Hz),2.13-2.23(1H,m),2.93-2.99(2H,m),4.52-4.61(1H,brm)。實施例17-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(1)[式26](步驟1-1)7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2a)往在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(1.00g,3.83mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入十二羰基合三釕(0)(0.122g,0.192mmol)和三苯基膦(0.101g,0.383mmol)，且在120℃下、氮氣氣氛中攪拌混合物歷時一會。隨后往其中滴加3-乙炔基四氫呋喃(1.11g,11.5mmol)在甲苯(5mL)中的溶液，隨后在120℃下進(jìn)一步攪拌混合物2小時。在反應(yīng)完成后，減壓蒸餾去除溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝95:5→70:30)純化以得到標(biāo)題化合物(1.13g,3.16mmol,產(chǎn)率83％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.89-2.00(1H,m),2.02-2.13(1H,m),2.38(3H,s),2.85-2.94(1H,m),3.73-3.83(2H,m),3.85(3H,s),3.87-3.96(2H,m),7.69(1H,s)。MS(ESI)m/z:357,359(M+H)+。(步驟1-2)7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3a)往在步驟1-1中合成的化合物(A2a)(1.13g,3.16mmol)中加入四氫呋喃(6mL)和甲醇(3mL)，隨后進(jìn)一步加入2M氫氧化鈉水溶液(3.16mL,6.32mmol)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。在反應(yīng)完成后，通過加入2M鹽酸(3.16mL,6.32mmol)中和反應(yīng)溶液，隨后通過加入二氯甲烷萃取。減壓濃縮得到的有機層以獲得標(biāo)題化合物(1.05g,3.07mmol,產(chǎn)率97％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.88-2.01(1H,m),2.04-2.14(1H,m),2.44(3H,s),2.86-2.96(1H,m),3.75-3.84(2H,m),3.87-3.98(2H,m),7.84(1H,s)。MS(ESI)m/z:341,343(M-H)-。(步驟1-3)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(1)往在步驟1-2中合成的化合物(A3a)(1.05g,3.07mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.868g,4.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.882g,4.60mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.627g,4.60mmol)，在氮氣氣氛下在100℃下攪拌混合物歷時1.5小時。在反應(yīng)完成后，將水加入反應(yīng)溶液，通過過濾收集沉積的固體并再次溶解于二氯甲烷中。隨后，通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝2:98→0:100,和二氯甲烷:甲醇＝100:0→90:10)純化該溶液以得到標(biāo)題化合物(0.863g,1.81mmol,產(chǎn)率59％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.93-2.04(1H,m),2.10(6H,s),2.17(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.55-3.68(2H,m),3.71-3.83(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,s),8.16(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,s)。MS(ESI)m/z:477,479(M+H)+。實施例27-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(2)[式27](步驟2-1)7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2b)標(biāo)題化合物(0.861g,2.32mmol,產(chǎn)率61％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(1.00g,3.83mmol)和4-乙炔基四氫-2H-吡喃(1.27g,11.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53-1.68(2H,m),1.67(3H,s),1.68-1.77(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.39(3H,s),3.33-3.43(2H,m),3.85(3H,s),4.01-4.08(2H,m),7.68(1H,s)。(步驟2-2)7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3b)標(biāo)題化合物(0.796g,2.23mmol,產(chǎn)率96％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟2-1中合成的化合物(A2b)(0.861g,2.32mmol)。MS(ESI)m/z:355,357(M-H)-。(步驟2-3)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(2)標(biāo)題化合物(0.556g,1.13mmol,產(chǎn)率51％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟2-2中合成的化合物(A3b)(0.796g,2.23mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34-1.44(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.62(3H,s),2.11(6H,s),2.14-2.19(4H,m),3.24-3.32(2H,m),3.88(2H,m),4.21(2H,d,J＝5.0Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.14(1H,t,J＝5.0Hz),11.49(1H,s)。MS(ESI)m/z:491,493(M+H)+。實施例37-溴-2-[3-(二甲基氨基)-1-二環(huán)[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(3)[式28](步驟3-1)7-溴-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-二環(huán)[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2c)標(biāo)題化合物(0.495g,1.06mmol,產(chǎn)率61％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.450g,1.72mmol)和在參考實施例7中合成的化合物(S7)(0.536g,2.59mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.72(3H,s),1.95-2.15(6H,m),2.37(3H,s),3.85(3H,s),4.96(1H,brs),7.67(1H,s)。(步驟3-2)7-溴-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-二環(huán)[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3c)標(biāo)題化合物(0.467g,1.03mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟3-1中合成的化合物(A2c)(0.495g,1.06mmol)。(步驟3-3)N-[1-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]-3-二環(huán)[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(A4c)標(biāo)題化合物(0.572g,0.973mmol,產(chǎn)率94％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟3-2中合成的化合物(A3c)(0.469g,1.03mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J＝6.1Hz),4.99(1H,s),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.20-7.25(1H,m)。MS(APCI)m/z:588,590(M+H)+。(步驟3-4)2-(3-氨基-1-二環(huán)[1.1.1]戊烷基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(A4c-f)將在步驟3-3中合成的化合物(A4c)(0.572g,0.973mmol)溶解于甲醇(2mL)。往該溶液中加入4M氫氯酸在1,4-二氧六環(huán)中的溶液(2.07mL,8.23mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液來中和，隨后使用20％的甲醇/氯仿來萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并隨后減壓濃縮以獲得標(biāo)題化合物(0.404g,0.827mmol,產(chǎn)率85％)。(步驟3-5)7-溴-2-[3-(二甲基氨基)-1-二環(huán)[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(3)將在步驟3-4中合成的化合物(A4c-f)(0.404g,0.827mmol)溶解于甲醇(7.5mL)。往該溶液中加入37％甲醛水溶液(0.141g,1.74mmol)，并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨后，往其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.923g,4.14mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。在反應(yīng)完成后，用1M氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)溶液，隨后用20％甲醇/氯仿萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并隨后減壓濃縮，得到的殘余物通過堿性硅膠柱色譜(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→96:4)純化以得到標(biāo)題化合物(0.309g,0.597mmol,產(chǎn)率72％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(6H,s),1.67(3H,s),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,s)。MS(APCI)m/z:516,518(M+H)+。實施例47-溴-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(4)(步驟4-1)7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2d)標(biāo)題化合物(0.657g,1.32mmol,產(chǎn)率86％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和在參考實施例8中合成的化合物(S8-2)(0.541g,2.59mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.56(3H,s),1.71-1.84(2H,m),1.95-2.09(3H,m),2.10-2.15(1H,m),2.30-2.39(1H,m),2.38(3H,s),2.42-2.51(1H,m),2.69-2.78(1H,m),3.85(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.52-4.65(1H,m),7.66(1H,brs)。(步驟4-2)7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3d)標(biāo)題化合物(0.603g,1.25mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟4-1中合成的化合物(A2d)(0.657g,1.32mmol)。(步驟4-3)N-[6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(A4d)標(biāo)題化合物(0.519g,0.842mmol,產(chǎn)率67％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟4-2中合成的化合物(A3d)(0.603g,1.25mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.53(3H,s),1.70-1.84(2H,m),1.92-2.14(4H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.30-2.36(1H,m),2.37(3H,s),2.40-2.49(1H,m),2.66-2.76(1H,m),3.89-4.05(1H,m),4.50(2H,d,J＝5.5Hz),4.54-4.64(1H,m),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.22(1H,brs)。MS(APCI)m/z:616,618(M+H)+。(步驟4-4)2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(A4d-f)標(biāo)題化合物(0.435g,0.842mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟4-3中合成的化合物(A4d)(0.519g,0.842mmol)。MS(APCI)m/z:516,518(M+H)+。(步驟4-5)7-溴-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(4)標(biāo)題化合物(0.353g,0.648mmol,產(chǎn)率77％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟4-4中合成的化合物(A4d-f)(0.435g,0.842mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(3H,s),1.58-1.78(2H,m),1.79-2.01(9H,m),2.01-2.08(1H,m),2.10(3H,s),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.30-2.44(1H,m),2.71-2.83(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.3Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.15(1H,t,J＝4.3Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:544,546(M+H)+。實施例57-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(5)(步驟5-1)6-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(A2e)標(biāo)題化合物(0.727g,1.51mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和在參考實施例9中合成的化合物(S9-2)(0.407g,1.84mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.58(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.26-2.34(2H,m),2.39(3H,s),2.67-2.76(1H,m),3.86(3H,s),3.86-3.88(2H,m),3.88-3.91(2H,m),7.68(1H,s)。(步驟5-2)7-溴-2-(2-叔丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3e)標(biāo)題化合物(0.706g,1.51mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟5-1中合成的化合物(A2e)(0.727g,1.51mmol)。(步驟5-3)6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(A4e)標(biāo)題化合物(0.723g,1.20mmol,產(chǎn)率80％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟5-2中合成的化合物(A3e)(0.706g,1.51mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.55(3H,s),2.11-2.20(2H,m),2.23(3H,s),2.25-2.31(2H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.64-2.73(1H,m),3.82-3.86(2H,m),3.86-3.90(2H,m),4.44-4.56(2H,m),5.97(1H,s),7.01(1H,s)。MS(APCI)m/z:602,604(M+H)+。(步驟5-4)2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(A4e-f)標(biāo)題化合物(0.603g,1.20mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟5-3中合成的化合物(A4e)(0.723g,1.20mmol)。MS(APCI)m/z:502,504(M+H)+。(步驟5-5)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(5)標(biāo)題化合物(0.202g,0.380mmol,產(chǎn)率32％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟5-4中合成的化合物(A4e-f)(0.603g,1.20mmol)和乙醛(0.793g,18.0mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:530,532(M+H)+。實施例67-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(6)[式29](步驟6-1)3-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(A2f)標(biāo)題化合物(2.11g,4.62mmol,產(chǎn)率54％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(2.22g,8.50mmol)和根據(jù)WO2010060952中描述的方法合成的3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.48g,12.7mmol)。(步驟6-2)7-溴-2,4-二甲基-2-吡咯烷-3-基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2f-f)標(biāo)題化合物(1.38g,3.87mmol,產(chǎn)率84％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟6-1中合成的化合物(A2f)(2.11g,4.62mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.72-1.75(1H,m),1.90-1.99(1H,m),2.38(3H,s),2.68-2.76(1H,m),2.85-3.10(4H,m),3.71(1H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。MS(APCI)m/z:356,358(M+H)+。(步驟6-3)7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A11f)標(biāo)題化合物(0.250g,0.675mmol,產(chǎn)率60％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟6-2中合成的化合物(A2f-f)(0.400g,1.12mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(3H,s),1.78-1.85(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.33-2.40(2H,m),2.35(6H,s),2.38(3H,s),2.72-2.78(1H,m),2.84-2.91(2H,m),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。MS(APCI)m/z:370,372(M+H)+。(步驟6-4)7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A12f)將在步驟6-3中合成的化合物(A11f)(245mg,0.662mmol)溶解于甲醇(2.5mL)和四氫呋喃(5mL)。在冰冷卻下往該溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(1.70mL1.70mmol)，并將混合物在室溫下攪拌7小時。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用1M鹽酸中和，將溶劑減壓濃縮以獲得7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.197g,0.552mmol,產(chǎn)率83％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.68(3H,s),2.04-2.13(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.28(3H,s),2.81(3H,s),3.35-3.12(4H,m),3.41-3.48(1H,m),7.30(1H,s)。MS(ESI)m/z:356,358(M+H)+。(步驟6-5)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(6)標(biāo)題化合物(0.078g,0.159mmol,產(chǎn)率29％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟6-4中合成的化合物(A12f)(0.196g,0.550mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.64(3H,s),1.82-1.89(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.16(3H,d,J＝3.0Hz),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.36(3H,s),2.40-2.51(2H,m),2.78-2.85(1H,m),2.88-2.97(2H,m),4.42(2H,s),4.62(1H,s),6.10(1H,s),7.01(1H,s)。MS(ESI)m/z:490,492(M+H)+。實施例7(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(7)[式30](步驟7-1)4-[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A2g)標(biāo)題化合物的外消旋物(4.76g,10.1mmol,產(chǎn)率35％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(7.50g,28.7mmol)和根據(jù)WO2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.02g,43.1mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34-1.49(2H,m),1.45(9H,s),1.64(3H,s),1.77-1.86(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.38(3H,s),2.61-2.71(2H,m),3.85(3H,s),4.05-4.35(2H,m),7.67(1H,s)。該化合物在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：100％乙腈流速：1.00mL/min溫度：25℃第一個峰：5.7min(比旋光[α]D20＝-4.0(C＝1.0,氯仿))第二個峰:6.9min(比旋光[α]D20＝+3.6(C＝1.0,氯仿))以下步驟使用第二個峰的化合物((2R)-A2g)進(jìn)行，該化合物使用制備型手性管柱分離并鑒定為R型。(步驟7-2)(2R)-7-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸((2R)-A3g)標(biāo)題化合物(9.41g,20.6mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟7-1中合成的化合物((2R)-A2g)(9.70g,20.6mmol)。(步驟7-3)4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A4g-p)標(biāo)題化合物(10.8g,18.3mmol,產(chǎn)率89％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟7-2中合成的化合物((2R)-A3g)(9.41g,20.6mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.62(3H,s),1.76-1.86(2H,m),1.94-2.02(1H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.60-2.71(2H,m),4.19(2H,m),4.50(2H,d,J＝6.1Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),7.23-7.27(1H,m),12.24(1H,brs)。MS(APCI)m/z:590,592(M+H)+。(步驟7-4)(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺((2R)-A4g-f)標(biāo)題化合物(8.96g,18.3mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟7-3中合成的化合物((2R)-A4g-p)(10.8g,18.3mmol)。MS(APCI)m/z:490,492(M+H)+。(步驟7-5)(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(7)標(biāo)題化合物(5.40g,10.4mmol,產(chǎn)率57％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(8.96g,18.3mmol)和乙醛(12.1g,274mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96(3H,t,J＝7.3Hz),1.30-1.40(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.73-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.27(2H,q,J＝6.7Hz),2.87-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+。實施例8(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(8)標(biāo)題化合物(0.271g,0.537mmol,產(chǎn)率88％)通過與步驟3-5中相同的甲基化反應(yīng)獲得，使用在步驟7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g,0.612mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.43(2H,m),1.61(3H,s),1.64-1.71(2H,m),1.74-1.85(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.16(3H,s),2.76-2.83(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:504,506(M+H)+。實施例9(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(9)標(biāo)題化合物(0.136g,0.255mmol,產(chǎn)率42％)通過與步驟3-5中相同的丙基化反應(yīng)獲得，使用在步驟7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.301g,0.614mmol)和丙醛(0.535g,9.20mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.82(3H,t,J＝7.6Hz),1.29-1.44(4H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.75-1.87(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16-2.21(2H,m),2.17(3H,s),2.86-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+。實施例10(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(10)往在步驟7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g,0.612mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.131g,1.01mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.141g,1.01mmol)，在45℃下攪拌混合物歷時8小時。在反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液，殘余物通過堿性硅膠柱色譜(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→93:7)純化以得到標(biāo)題化合物(0.200g,0.364mmol,產(chǎn)率60％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.41(2H,m),1.61(3H,s),1.62-1.71(2H,m),1.78-1.93(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.86-2.94(2H,m),3.21(3H,s),3.39(2H,t,J＝6.0Hz),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:548,550(M+H)+。實施例11(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基磺?；?4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(11)將在步驟7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.390g,0.795mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。在冰冷卻下往該溶液中加入三乙胺(0.131g,1.29mmol)，隨后加入乙磺酰氯(0.123g,0.954mmol)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。在反應(yīng)完成后，往反應(yīng)溶液中加入水，隨后用氯仿萃取。濃縮萃取物。有機層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并隨后減壓濃縮，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(氯仿:甲醇＝100:0→96:4)純化以得到標(biāo)題化合物(0.367g,0.631mmol,產(chǎn)率79％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(3H,t,J＝7.3Hz),1.28-1.40(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(2H,m),2.02-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.73-2.82(2H,m),3.02(2H,q,J＝7.3Hz),3.65-3.70(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.15(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,s)。MS(APCI)m/z:582,584(M+H)+。實施例12(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(12)(步驟12-1)4-[(2R)-7-溴-2,4-二甲基-5-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A4h)標(biāo)題化合物(1.83g,2.95mmol,產(chǎn)率67％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟7-2中合成的化合物((2R)-A3g)(2.00g,4.38mmol)和根據(jù)WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.869g,4.82mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J＝7.6Hz),1.33-1.43(2H,m),1.45(9H,s),1.58-1.69(5H,m),1.76-1.84(2H,m),1.93-2.02(1H,m),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.66(4H,m),4.21(2H,brs),4.51(2H,d,J＝5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s)。MS(APCI)m/z:618,620(M+H)+。(步驟12-2)(2R)-7-溴-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺((2R)-A4h-f)標(biāo)題化合物(1.53g,2.95mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟12-1中合成的化合物((2R)-A4h)(1.83g,2.95mmol)。MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+。(步驟12-3)(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(12)標(biāo)題化合物(0.387g,0.707mmol,產(chǎn)率37％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟12-2中合成的化合物((2R)-A4h-f)(1.00g,1.93mmol)和乙醛(1.28g,28.9mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91(3H,t,J＝7.6Hz),0.96(3H,t,J＝7.2Hz),1.29-1.40(2H,m),1.46-1.56(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.74-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.27(2H,q,J＝7.2Hz),2.44-2.49(2H,m),2.82-2.94(2H,m),4.22(2H,d,J＝4.9Hz),5.88(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,s)。MS(APCI)m/z:546,548(M+H)+。實施例13和14[式31]實施例132-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(13)(步驟13-1)7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-A2i)標(biāo)題化合物(38.9g,80.3mmol,產(chǎn)率89％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(23.5g,90.0mmol)和在參考實施例13中合成的化合物(S-13)(9.02g,43.1mmol)、十二羰基合三釕(0)(1.44g,2.25mmol)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯(lián)吡唑(3.42g,6.75mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.15(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.31-3.46(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,brs),7.67(1H,s)。(步驟13-2)7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-A3i)標(biāo)題化合物(22.8g,48.5mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-1中合成的化合物(反式-A2i)(23.5g,48.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.92-2.00(2H,m),2.06-2.16(2H,m),2.41(3H,s),3.35-3.48(1H,m),4.40(1H,brs),7.80(1H,s)。MS(ESI)m/z:468,470(M-H)-。(步驟13-3)N-[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4i)標(biāo)題化合物(26.8g,44.3mmol,產(chǎn)率91％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-2中合成的化合物(反式-A3i)(22.8g,48.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.23-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.39(1H,d,J＝8.4Hz),4.49(2H,d,J＝5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.21(1H,t,J＝5.5Hz)。MS(ESI)m/z:604,606(M+H)+。(步驟13-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(13)標(biāo)題化合物(4.20g,8.33mmol,產(chǎn)率83％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-3中合成的化合物(反式-A4i)(6.04g,9.99mmol)，隨后通過堿性硅膠色譜(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→30:70)純化。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz)。MS(ESI)m/z:504,506(M+H)+。實施例147-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(14)(步驟14)標(biāo)題化合物(20.0g,37.6mmol,產(chǎn)率90％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-4中合成的化合物(13)(21.0g,41.6mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.23(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+。該化合物在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-34.6mmIDx150mmL洗脫溶劑：正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.04(V/V)流速：1.00mL/min溫度：35℃第一個峰：4.4min(比旋光[α]D20＝-7.2(C＝1.0,氯仿))第二個峰:6.6min(比旋光[α]D20＝+9.0(C＝1.0,氯仿))實施例15(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(15)[式32](步驟15-1)(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2R)-A2i)在步驟13-1中合成的化合物(反式-A2i)在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:乙醇＝98:2(V/V)流速：1.00mL/min溫度：25℃第一個峰：11.2min(比旋光[α]D20＝-6.5(C＝1.0,氯仿))第二個峰:12.3min(比旋光[α]D20＝+6.3(C＝1.0,氯仿))以下步驟使用第二個峰的化合物((2R)-A2i)進(jìn)行，該化合物使用制備型手性管柱分離并鑒定為R型。(步驟15-2)(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-(2R)-A3i)標(biāo)題化合物(0.903g,1.92mmol,產(chǎn)率97％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟15-1中分離的化合物((2R)-A2i)(第二個峰,0.956g,1.97mmol)。(步驟15-3)N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2R)-A4i)標(biāo)題化合物(0.801g,1.32mmol,產(chǎn)率69％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟15-2中合成的化合物(反式-(2R)-A3i)(0.903g,1.92mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.15(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.41-4.45(1H,m),4.49(2H,d,J＝6.0Hz),5.95(1H,s),7.00(1H,s),7.18(1H,t,J＝6.0Hz)。MS(APCI)m/z:604,606(M+H)+。(步驟15-4)(2R)-2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(反式-(2R)-A4i-f)標(biāo)題化合物(0.668g,1.32mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟15-3中合成的化合物(反式-(2R)-A4i)(0.801g,1.32mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz)。MS(ESI)m/z:504,506(M+H)+。(步驟15-5)(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(15)標(biāo)題化合物(0.616g,1.16mmol,產(chǎn)率87％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟15-4中合成的化合物(反式-(2R)-A4i-f)(0.668g,1.32mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.20(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.12(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J＝4.9Hz),11.47(1H,s)。MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+。比旋光[α]D20＝-7.2(C＝1.0,氯仿)該化合物與實施例14中所述在使用手性柱拆分條件下獲得的化合物一致。實施例167-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(16)(步驟16-1)N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.237g,0.382mmol,產(chǎn)率74％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-2中合成的7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.243g,0.517mmol)和根據(jù)WO20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.116g,0.568mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.21(4H,m),1.35(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),3.07-3.20(1H,m),3.78(3H,s),4.14(2H,d,J＝4.4Hz),6.09(1H,s),6.74(1H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,s),7.95(1H,t,J＝4.4Hz),11.45(1H,s)。MS(APCI)m/z:620,622(M+H)+。(步驟16-2)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.187g,0.359mmol,產(chǎn)率94％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟16-1中合成的N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.237g,0.382mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89-1.04(2H,m),1.06-1.23(2H,m),1.57(3H,s),1.71-1.83(5H,m),2.09(3H,s),2.17(3H,s),2.37-2.50(1H,m),3.55(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.8Hz),6.09(1H,s),6.92(1H,s),7.93(1H,t,J＝4.8Hz)。MS(APCI)m/z:520,522(M+H)+。(步驟16-3)7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.126g,0.229mmol,產(chǎn)率64％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟16-2中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.187g,0.359mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.21(1H,m),2.09(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.4Hz),6.08(1H,s),6.91(1H,s),7.93(1H,t,J＝4.4Hz),11.4(1H,brs)。MS(APCI)m/z:548,550(M+H)+。實施例177-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(17)[式33](步驟17-1)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-溴-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-H1a)標(biāo)題化合物(0.160g,0.417mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-1中合成的化合物(反式-A2i)(0.200g,0.413mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.15(2H,m),1.24-1.33(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.89-1.97(4H,m),2.38(3H,s),2.60-2.68(1H,m),3.85(3H,d,J＝1.2Hz),7.67(1H,s)。MS(ESI)m/z:384,386(M+H)+。(步驟17-2)7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-H2a)標(biāo)題化合物(0.124g,0.417mmol,產(chǎn)率93％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟17-1中合成的化合物(反式-H1a)(0.124g,0.413mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.31(4H,m),1.63(3H,s),1.78-1.86(1H,m),1.90-2.05(4H,m),2.10-2.20(1H,m),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.84(3H,s),7.66(1H,s)。MS(ESI)m/z:412,414(M+H)+。(步驟17-3)7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-H3a)標(biāo)題化合物(0.597g,0.505mmol,產(chǎn)率47％)通過與步驟6-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟17-2中合成的化合物(反式-H2a)(0.523g,1.27mmol)。MS(ESI)m/z:398,400(M+H)+。(步驟17-4)7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(17)標(biāo)題化合物(0.245g,0.448mmol,產(chǎn)率75％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟17-3中合成的化合物(反式-H3a)(0.238g,0.597mmol)和根據(jù)WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.119g,0.717mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J＝7.7Hz),1.21-1.30(4H,m),1.60(3H,s),1.75-1.90(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.27(6H,s),2.28(3H,s),2.71(2H,q,J＝7.7Hz),4.52(2H,d,J＝5.5Hz),5.99(1H,s),6.99(1H,s),7.26(1H,t,J＝5.5Hz)。MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+。實施例187-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(18)標(biāo)題化合物(0.314g,0.560mmol,產(chǎn)率75％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟17-3中合成的化合物(反式-H3a)(0.297g,0.745mmol)和根據(jù)WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.161g,0.894mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J＝7.3Hz),1.19-1.28(4H,m),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.92-1.98(4H,m),2.09-2.17(1H,m),2.21(3H,s),2.27(9H,s),2.62-2.68(2H,m),4.51(2H,d,J＝5.0Hz),5.96(1H,s),6.99(1H,s),7.25(1H,t,J＝5.0Hz)。MS(ESI)m/z:560,562(M+H)+。實施例197-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-(乙基氨基)環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(19)標(biāo)題化合物(0.360g,0.676mmol,產(chǎn)率68％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-4中合成的化合物(13)(0.500g,0.992mmol)和乙醛(0.440g,9.99mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.02(2H,m),0.97(3H,t,J＝7.2Hz),1.08-1.22(2H,m),1.59(3H,s),1.75-1.85(3H,m),1.85-1.94(2H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.23-2.33(1H,m),2.52(2H,q,J＝7.2Hz),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J＝4.9Hz)。MS(ESI)m/z:532,534(M+H)+。實施例207-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(20)標(biāo)題化合物(0.065g,0.119mmol,產(chǎn)率63％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例19中合成的化合物(19)(0.100g,0.188mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.08-1.27(2H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(6H,s),2.16(3H,s),2.24-2.343(1H,m),2.41(2H,q,J＝7.2Hz),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.13(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,brs)。MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+。實施例217-溴-2-[反式-4-(二乙基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(21)標(biāo)題化合物(0.065g,0.116mmol,產(chǎn)率39％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例19中合成的化合物(19)(0.160g,0.300mmol)和乙醛(0.132g,3.00mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(6H,t,J＝7.2Hz),1.08-1.27(4H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.44(4H,q,J＝7.2Hz),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,brs)。MS(ESI)m/z:560,562(M+H)+。實施例227-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(22)(步驟22-1)7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.443g,0.911mmol,產(chǎn)率59％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和根據(jù)WO2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.414g,1.84mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.34(1H,m),1.45(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.67-1.76(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.39(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.10-4.19(1H,m),4.21-4.41(1H,m),7.68(1H,s)。(步驟22-2)7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.423g,0.895mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟22-1中合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.443g,0.911mmol)。(步驟22-3)N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.212g,0.349mmol,產(chǎn)率39％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟22-2中合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.423g,0.895mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.34(1H,m),1.43(9H,s),1.50-1.62(1H,m),1.67(3H,s),1.75-1.87(1H,m),2.05-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.97-3.06(1H,m),3.41-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.09-4.19(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J＝5.5Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),12.35(1H,brs)。MS(APCI)m/z:606,608(M+H)+。(步驟22-4)2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.177g,0.350mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟22-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.212g,0.349mmol)。MS(APCI)m/z:506,508(M+H)+。(步驟22-5)7-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(22)標(biāo)題化合物(0.169g,0.316mmol,產(chǎn)率90％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟22-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.177g,0.350mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.29-1.47(2H,m),1.61(3H,s),1.73-1.80(1H,m),1.93-2.05(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.15(6H,s),2.16(3H,s),2.16-2.23(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.99-4.05(1H,m),4.21(2H,d,J＝5.5Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J＝5.5Hz),11.49(1H,s)。MS(APCI)m/z:534,536(M+H)+。實施例232-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(23)將在實施例14中合成的化合物(14)(200mg,0.376mmol)溶解于甲醇(5mL)。往該溶液中加入4M氫氯酸在1,4-二氧六環(huán)(0.094mL,0.376mmol)中的溶液和10％鈀/碳催化劑(0.200g)，并在氫氣氣氛下將混合物在室溫下攪拌6小時。用氮氣吹掃后，通過經(jīng)硅藻土過濾，減壓蒸餾去除溶劑。得到的殘余物通過加入1M氫氧化鈉水溶液中和，隨后用20％甲醇/二氯甲烷萃取。有機層用飽和鹽水洗滌并隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥以獲得以脫溴形式的標(biāo)題化合物(0.098g,0.215mmol,產(chǎn)率57％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.32(4H,m),1.54(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.93-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.19-2.29(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.35(3H,s),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.54(1H,d,J＝7.9Hz),6.84(1H,d,J＝7.9Hz)。MS(ESI)m/z:454(M+H)+。實施例247-溴-2-[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(24)(步驟24-1)7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(1.28g,2.57mmol,產(chǎn)率84％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,3.06mmol)和在參考實施例16中合成的化合物(S-16)(1.09g,4.60mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88-1.00(2H,m),1.16-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.78-1.88(3H,m),1.90-1.98(2H,m),2.38(3H,s),2.97(2H,t,J＝6.4Hz),3.85(3H,s),4.59(1H,brs),7.66(1H,s)。(步驟24-2)7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(1.24g,2.57mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟24-1中合成的7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(1.28g,2.57mmol)。(步驟24-3)N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.26g,2.04mmol,產(chǎn)率80％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟24-2中合成的7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(1.24g,2.57mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88-1.00(2H,m),1.15-1.27(2H,m),1.43(9H,s),1.60(3H,s),1.77-1.86(3H,m),1.90-1.94(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.96(2H,t,J＝6.4Hz),4.49(2H,d,J＝5.5Hz),4.59(1H,brs),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.20(1H,t,J＝5.5Hz),11.55(1H,brs)。MS(ESI)m/z:618,620(M+)(步驟24-4)2-[反式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.923g,1.78mmol,產(chǎn)率87％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)以氨基化合物形式獲得，使用在步驟24-3中合成的N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.26g,2.04mmol)。MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+。(步驟24-5)7-溴-2-[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(24)標(biāo)題化合物(0.116g,0.213mmol,產(chǎn)率55％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟24-4中合成的2-[反式-4-(氨基甲基)環(huán)己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.89-1.00(2H,m),1.19-1.30(2H,m),1.43-1.53(1H,m),1.60(3H,s),1.81-1.96(5H,m),2.14-2.18(2H,m),2.17(3H,s),2.21(6H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.98(1H,s)。MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+。實施例257-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(25)(步驟25-1)4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.280g,0.578mmol,產(chǎn)率76％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.200g,0.766mmol)和在參考實施例10中合成的化合物(S-10)(0.257g,1.15mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.29(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.71-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J＝6.1Hz),2.38(3H,s),2.64-2.73(2H,m),3.85(3H,s),3.95-4.15(2H,m),7.69(1H,s)。(步驟25-2)7-溴-2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.258g,0.548mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟25-1中合成的4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g,0.578mmol)。(步驟25-3)4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.327g,0.564mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟25-2中合成的7-溴-2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.258g,0.548mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.65(1H,m),1.66(3H,s),1.69-1.79(3H,m),1.91(2H,d,J＝5.5Hz),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.63-2.74(2H,m),3.90-4.15(2H,m),4.50(2H,d,J＝5.6Hz),5.96(1H,s),7.02(1H,s),7.25(1H,brs)。MS(APCI)m/z:604,606(M+H)+。(步驟25-4)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.235g,0.466mmol,產(chǎn)率83％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟25-3中合成的4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.327g,0.564mmol)。MS(APCI)m/z:504,506(M+H)+。(步驟25-5)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(25)標(biāo)題化合物(0.198g,0.382mmol,產(chǎn)率82％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟25-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.235g,0.466mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12-1.29(2H,m),1.40-1.51(1H,m),1.64-1.71(2H,m),1.65(3H,s),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J＝6.7Hz),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.62-2.68(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.16(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+。實施例267-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(26)標(biāo)題化合物(0.632g,1.19mmol,產(chǎn)率60％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟25-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(1.00g,1.98mmol)和乙醛(0.873g,19.8mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(3H,t,J＝7.0Hz),1.12-1.26(2H,m),1.38-1.55(1H,m),1.65(3H,s),1.65-1.72(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J＝6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.23(2H,q,J＝7.0Hz),2.73-2.80(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J＝4.9Hz),11.50(1H,s)。MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+。實施例277-溴-2-[[順式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(27)(步驟27-1)7-溴-2-[[順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(1.47g,2.96mmol,產(chǎn)率96.4％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,0.3.06mmol)和在參考實施例11中合成的化合物(S-11)(1.09g,4.60mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.56-1.75(5H,m),1.69(3H,s),1.94(2H,d,J＝6.7Hz),2.37(3H,s),3.49(2H,d,J＝4.9Hz),3.66-3.74(1H,m),3.85(3H,s),4.58(1H,brs),7.68(1H,s)。(步驟27-2)7-溴-2-[[順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(1.43g,2.96mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟27-1中合成的7-溴-2-[[順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(1.47g,2.96mmol)。MS(ESI)m/z:506,508(M+Na)+。(步驟27-3)N-[順式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.68g,2.71mmol,產(chǎn)率92％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟27-2中合成的7-溴-2-[[順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(1.43g,2.99mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),1.40-1.49(8H,m),1.66(3H,s),1.66-1.75(1H,m),1.90(2H,d,J＝6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.28-3.37(1H,m),4.21(2H,d,J＝5.1Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,d,J＝7.3Hz),6.96(1H,s),8.14(1H,t,J＝5.1Hz),11.48(1H,brs)。MS(ESI)m/z:618,620(M+H)+。(步驟27-4)2-[(順式-4-氨基環(huán)己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.961g,1.85mmol,產(chǎn)率68％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟27-3中合成的N-[順式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(1.68g,2.71mmol)。MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+。(步驟27-5)7-溴-2-[[順式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(27)標(biāo)題化合物(0.112g,0.205mmol,產(chǎn)率53％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟27-4中合成的2-[(順式-4-氨基環(huán)己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.43-1.56(4H,m),1.60-1.73(4H,m),1.67(3H,s),1.92-1.98(1H,m),2.02(2H,d,J＝6.1Hz),2.13-2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s)。MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+。實施例287-溴-2-[[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(28)(步驟28-1)7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(1.17g,2.96mmol,產(chǎn)率96％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,0.3.06mmol)和在參考實施例12中合成的化合物(S-12)(1.09g,4.60mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.17(4H,m),1.43(9H,s),1.43-1.60(1H,m),1.68(3H,s),1.82-1.92(4H,m),1.98(2H,d,J＝9.7Hz),2.37(3H,s),3.26-3.40(1H,m),3.85(3H,s),4.34(1H,brs),7.68(1H,s)。(步驟28-2)7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(1.14g,2.36mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟28-1中合成的7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(1.17g,2.36mmol)。MS(ESI)m/z:482,484(M-H)-。(步驟28-3)N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.39g,2.24mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟28-2中合成的7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(1.14g,2.36mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96-1.13(4H,m),1.30-1.46(1H,m),1.36(9H,s),1.64(3H,s),1.68-1.81(4H,m),1.85(2H,d,J＝6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.06-3.15(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.64(1H,d,J＝7.9Hz),6.95(1H,s),8.15(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,brs)。MS(ESI)m/z:618,620(M+H)+。(步驟28-4)2-[(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.830g,1.60mmol,產(chǎn)率71％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟28-3中合成的N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g,2.24mmol)。MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+。(步驟28-5)7-溴-2-[[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(28)標(biāo)題化合物(0.137g,0.251mmol,產(chǎn)率65％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟28-4中合成的2-[(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.00-1.26(4H,m),1.46-1.58(1H,m),1.65(3H,s),1.85-1.99(4H,m),1.88(2H,d,J＝6.1Hz),2.14(3H,d,J＝2.4Hz),2.16-2.22(1H,m),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s)。MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+。實施例29(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(29)(步驟29-1)(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物的外消旋物(1.98g,4.07mmol,產(chǎn)率50％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(2.15g,8.24mmol)和根據(jù)J.Am.Chem.Soc.,2010,132(8),pp2570-2572中描述的方法合成的(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.78g,12.4mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.74(3H,s),1.84-1.93(2H,m),2.39(3H,s),3.25-3.47(4H,m),3.63-3.71(2H,m),3.85(3H,s),4.13-4.18(1H,m),7.69(1H,s)。使用以下條件將該化合物拆分成各非對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELAY-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:2-丙醇＝90:10(V/V)流速：1.00mL/min溫度：40℃第一個峰：8.4min第二個峰:10.3min以下步驟使用第二個峰進(jìn)行，該第二個峰使用制備型手性管柱分離。(步驟29-2)(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(1.17g,2.47mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟29-1中合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(第二個峰,1.20g,2.47mmol)。MS(APCI)m/z:470,472(M-H)-。(步驟29-3)(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.32g,2.18mmol,產(chǎn)率89％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟29-2中合成的(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(1.17g,2.47mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.71(3H,brs),1.82-1.98(2H,m),2.23(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.29-3.47(4H,m),3.64(2H,s),4.12-4.17(1H,m),4.50(2H,d,J＝6.1Hz),5.97(1H,s),7.03(1H,s),7.29(1H,brs)。MS(APCI)m/z:606,608(M+H)+。(步驟29-4)(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(1.01g,1.99mmol,產(chǎn)率93％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟29-3中合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g,2.14mmol)。MS(APCI)m/z:506,508(M+H)+。(步驟29-5)(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(29)標(biāo)題化合物(0.442g,0.849mmol,產(chǎn)率86％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟29-4中合成的(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.500g,0.987mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52-1.61(1H,m),1.64(3H,s),1.90-2.01(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(6H,s),2.18-2.27(2H,m),2.32-2.37(1H,m),2.37-2.48(1H,m),3.63(2H,d,J＝12.0Hz),3.66(1H,d,J＝12.0Hz),4.06-4.12(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J＝4.9Hz),11.50(1H,s)。MS(APCI)m/z:520,522(M+H)+。實施例307-氯-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(30)(步驟30-1)2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.555g,1.23mmol,產(chǎn)率89％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(0.300g,1.38mmol)和在參考實施例8中合成的化合物(S8-2)(0.489g,2.08mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.55(3H,s),1.70-1.85(2H,m),1.92-2.16(4H,m),2.27-2.40(1H,m),2.39(3H,s),2.40-2.52(1H,m),2.67-2.77(1H,m),3.84(3H,s),3.89-4.02(1H,m),4.54-4.68(1H,m),7.52(1H,s)。(步驟30-2)2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.538g,1.23mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟30-1中合成的2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.555g,1.23mmol)。MS(APCI)m/z:436(M-H)-。(步驟30-3)N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.683g,1.20mmol,產(chǎn)率97％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟30-2中合成的2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.538g,1.23mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.84(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.28-2.40(1H,m),2.36(3H,s),2.40-2.50(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.49(2H,d,J＝6.0Hz),4.54-4.64(1H,m),5.95(1H,s),6.87(1H,s),7.24(1H,t,J＝6.0Hz),11.7(1H,brs)。MS(APCI)m/z:572(M+H)+。(步驟30-4)2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.564g,1.20mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟30-3中合成的N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.683g,1.20mmol)。MS(APCI)m/z:472(M+H)+。(步驟30-5)7-氯-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(30)標(biāo)題化合物(0.057g,0.115mmol,產(chǎn)率21％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟30-4中合成的2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.257g,0.543mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(3H,s),1.59-1.66(1H,m),1.67-1.74(1H,m),1.78-1.98(4H,m),1.94(6H,s),2.00-2.13(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.30-2.42(1H,m),2.70-2.82(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.8Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.8Hz),11.47(1H,brs)。MS(APCI)m/z:500(M+H)+。實施例31(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(31)(步驟31-1)4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物的外消旋物(8.47g,19.9mmol,產(chǎn)率50.7％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(8.50g,39.2mmol)和根據(jù)WO2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g,58.9mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.45(2H,m),1.46(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.87(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.39(3H,s),2.58-2.73(2H,m),3.85(3H,s),4.10(2H,m),7.55(1H,s)。使用以下條件將該化合物拆分成各非對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:2-丙醇:甲醇＝97:1:2(V/V)流速：1.00mL/min溫度：40℃第一個峰：7.1min(比旋光[α]D20＝-18.4(C＝1.0,氯仿))第二個峰:7.9min(比旋光[α]D20＝+17.7(C＝1.0,氯仿))以下步驟使用第二個峰進(jìn)行，第二個峰使用制備型手性管柱分離。(步驟31-2)(2R)-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.827g,2.01mmol,產(chǎn)率85％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟31-1中合成的4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二個峰,1.01g,2.37mmol)。(步驟31-3)4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.986g,1.81mmol,產(chǎn)率90％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟31-2中合成的(2R)-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.827g,2.01mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31-1.43(2H,m),1.45(9H,s),1.61(3H,s),1.75-1.86(2H,m),1.93-2.01(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.60-2.72(2H,m),4.13-4.28(2H,m),4.49(2H,d,J＝5.5Hz),5.95(1H,s),6.88(1H,s),7.21(1H,brs)。MS(APCI)m/z:546(M+H)+。(步驟31-4)(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.805g,1.81mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟31-3中合成的4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.986g,1.81mmol)。MS(APCI)m/z:446(M+H)+。(步驟31-5)(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(31)標(biāo)題化合物(0.508g,1.07mmol,產(chǎn)率59％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟31-4中合成的(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.805g,1.81mmol)和乙醛(1.19g,27.1mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96(3H,t,J＝7.3Hz),1.29-1.42(2H,m),1.61(3H,s),1.66-1.89(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.27(2H,q,J＝7.3Hz),2.87-2.88(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:474(M+H)+。實施例327-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)環(huán)己基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(32)(步驟32-1)2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.475g,1.05mmol,產(chǎn)率76％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(0.300g,1.38mmol)和在參考實施例14中合成的化合物(S-14)(0.493g,2.08mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.52(4H,m),1.46(9H,s),1.63(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,brs),3.60-4.06(1H,m),3.85(3H,s),7.53(1H,s)。(步驟32-2)2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.460g,1.05mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟32-1中合成的2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.475g,1.05mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.52(4H,m),1.47(9H,s),1.65(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,brs),7.77(1H,s)。MS(APCI)m/z:438(M-H)-。(步驟32-3)N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.559g,0.973mmol,產(chǎn)率93％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟32-2中合成的2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.460g,1.05mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.50(4H,m),1.45(9H,s),1.59(3H,s),1.71-1.81(3H,m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.70(3H,brs),3.58-4.06(1H,brm),4.49(2H,d,J＝5.2Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.27(1H,t,J＝5.2Hz),12.2(1H,brs)。MS(APCI)m/z:574(M+H)+。(步驟32-4)7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)環(huán)己基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(32)標(biāo)題化合物(0.297g,0.626mmol,產(chǎn)率64％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟32-3中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.559g,0.973mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.87-0.99(2H,m),1.08-1.21(2H,m),1.58(3H,s),1.74-1.87(3H,m),1.87-1.95(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.10(6H,s),2.15(3H,s),2.22(3H,s),4.20(2H,d,J＝4.8Hz),5.84(1H,s),6.82(1H,s),8.12(1H,t,J＝4.8Hz)。MS(APCI)m/z:474(M+H)+。實施例337-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[甲?；?甲基)氨基]環(huán)己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(33)將在步驟32-4中合成的化合物(32)(0.100g,0.211mmol)溶解于甲苯(4mL)和甲酸(2mL)。往該溶液中加入乙酸酐(0.001g,0.011mmol)，且將混合物回流8小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，隨后通過加入乙酸乙酯和水萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓濃縮后，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→60:40)純化以得到甲?；衔镄问降臉?biāo)題化合物(0.034g,0.069mmol,產(chǎn)率33％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.47(2H,m),1.63(3H,s),1.63-1.81(4H,m),1.88-1.96(1H,m),2.00-2.06(2H,m),2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.78(3H,s),3.45-3.50(1H,m),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.87(1H,s),8.12(1H,s)。MS(ESI)m/z:502(M+H)+。實施例347-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(34)[式34](步驟34-1)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-A2j)標(biāo)題化合物(1.00g,2.28mmol,產(chǎn)率49％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(1.00g,4.62mmol)和在參考實施例13中合成的化合物(S-13)(1.55g,6.93mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.62(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.33-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.37(1H,brs),7.53(1H,s)。(步驟34-2)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-A3j)標(biāo)題化合物(0.972g,2.28mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-1中合成的化合物(反式-A2j)(1.00g,2.28mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.04-2.14(2H,m),2.42(3H,s),3.35-3.45(1H,m),4.39(1H,brs),7.68(1H,s)。MS(APCI)m/z:424(M-H)-。(步驟34-3)N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4j)標(biāo)題化合物(0.676g,1.21mmol,產(chǎn)率52.9％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.972g,2.28mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.40(1H,d,J＝8.5Hz),4.50(2H,d,J＝6.1Hz),5.97(1H,s),6.88(1H,s),7.28(1H,t,J＝6.1Hz)。MS(APCI)m/z:560(M+H)+。(步驟34-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(反式-A4j-f)標(biāo)題化合物(0.555g,1.21mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-3中合成的化合物(反式-A4j)(0.676g,1.21mmol)。MS(APCI)m/z:460(M+H)+。(步驟34-5)7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(34)標(biāo)題化合物(0.425g,0.872mmol,產(chǎn)率72％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-4中合成的化合物(反式-A4j-f)(0.555g,1.21mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.21(4H,m),1.60(3H,s),1.73-1.90(5H,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.12(1H,t,J＝4.9Hz),11.47(1H,s)。MS(APCI)m/z:488(M+H)+。該化合物在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.04(V/V)流速：1.00mL/min溫度：35℃第一個峰：6.5min(比旋光[α]D20＝+1.0(C＝1.0,氯仿))第二個峰:9.6min(比旋光[α]D20＝-0.9(C＝1.0,氯仿))實施例35(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(35)[式35](步驟35-1)(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2R)-A2j)在步驟34-1中合成的化合物(反式-A2j)在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:乙醇＝98:2(V/V)流速：1.00mL/min溫度：25℃第一個峰：10.7min([α]D20＝-18.3(C＝0.92,氯仿))第二個峰:11.7min([α]D20＝+18.3(C＝0.96,氯仿))以下步驟使用第二個峰進(jìn)行，第二個峰使用制備型手性管柱分離。(步驟35-2)(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-(2R)-A3j)標(biāo)題化合物(0.227g,0.532mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟35-1中分離的化合物(反式-(2R)-A2j)(第二個峰,0.234g,0.532mmol)。(步驟35-3)N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2R)-A4j)標(biāo)題化合物(0.298g,0.532mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟35-2中合成的化合物(反式-(2R)-A3j)(0.227g,0.532mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.02-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.35-4.41(1H,m),4.49(2H,d,J＝6.1Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.23(1H,t,J＝6.1Hz)。MS(APCI)m/z:560(M+H)+。(步驟35-4)(2R)-2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(反式-(2R)-A4j-f)標(biāo)題化合物(0.241g,0.524mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟35-3中合成的化合物(反式-(2R)-A4j)(0.298g,0.532mmol)。MS(APCI)m/z:460(M+H)+。(步驟35-5)(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(35)標(biāo)題化合物(0.187g,0.383mmol,產(chǎn)率73％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟35-4中合成的化合物(反式-(2R)-A4j-f)(0.241g,0.524mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.90(5H,m),2.03-2.09(1H,m),2.11(6H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.13(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:488(M+H)+。比旋光[α]D20＝+1.0(C＝1.0,氯仿)該化合物與實施例34中所述在使用手性柱拆分條件下獲得的化合物一致。實施例367-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(36)實施例36的化合物通過與步驟13-3、13-4和13-5中相同的方式獲得。(步驟36-1)N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.263g,0.456mmol,產(chǎn)率80％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.242g,0.568mmol)和根據(jù)WO20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.128g,0.625mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.22(4H,m),1.35(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.87(5H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.05-3.22(1H,m),3.79(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.8Hz),6.08(1H,s),6.73(1H,d,J＝8.0Hz),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J＝4.8Hz),11.4(1H,brs)。MS(APCI)m/z:576(M+H)+。(步驟36-2)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.206g,0.434mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟36-1中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.263g,0.456mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91-1.04(2H,m),1.08-1.22(2H,m),1.58(3H,s),1.71-1.82(5H,m),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.47(1H,m),3.56(2H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.3Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J＝4.3Hz)。MS(APCI)m/z:476(M+H)+。(步驟36-3)7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(36)標(biāo)題化合物(0.157g,0.311mmol,產(chǎn)率72％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟36-2中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.206g,0.434mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.19(1H,m),2.10(3H,s),2.12(6H,s),2.17(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.4Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J＝4.4Hz),11.4(1H,brs)。MS(APCI)m/z:504(M+H)+。實施例377-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(37)(步驟37-1)N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.528g,0.920mmol,產(chǎn)率65％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.602g,1.41mmol)和根據(jù)WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.259g,1.56mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.20(3H,t,J＝7.5Hz),1.25-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.72-1.85(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.71(2H,q,J＝7.5Hz),3.32-3.45(1H,m),4.39(1H,brs),4.51(2H,d,J＝5.5Hz),5.98(1H,s),6.87(1H,s),7.22-7.31(1H,m)。MS(APCI)m/z:574(M+H)+。(步驟37-2)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.436g,0.920mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟37-1中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.528g,0.920mmol)。MS(APCI)m/z:474(M+H)+。(步驟37-3)7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(37)標(biāo)題化合物(0.399g,0.794mmol,產(chǎn)率86％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟37-2中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.436g,0.920mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,t,J＝7.6Hz),1.12-1.19(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.89(5H,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.13(6H,s),2.51(2H,q,J＝7.6Hz),4.23(2H,d,J＝4.9Hz),5.90(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.50(1H,s)。MS(APCI)m/z:502(M+H)+。實施例387-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(38)(步驟38-1)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.379g,0.857mmol,產(chǎn)率74％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(0.250g,1.15mmol)和根據(jù)WO2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.390g,1.73mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.35(1H,m),1.43(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.70,1.71(3H,sx2),1.81-1.90(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.40(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.12-4.30(2H,m),7.55(1H,s)。(步驟38-2)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.346g,0.833mmol,產(chǎn)率97％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟38-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.379g,0.858mmol)。MS(APCI)m/z:426(M-H)-。(步驟38-3)N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.457g,0.813mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟38-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.348g,0.814mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.33(1H,m),1.43(9H,s),1.50-1.72(1H,m),1.67,1.68(3H,sx2),1.77-1.88(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.36(3H,s),2.98-3.06(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.10-4.20(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J＝5.6Hz),5.96(1H,s),6.89(1H,s),7.24(1H,t,J＝5.6Hz),11.73(1H,brs)。MS(APCI)m/z:562(M+H)+。(步驟38-4)2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.343g,0.742mmol,產(chǎn)率91％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟38-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.457g,0.813mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.09-1.22(1H,m),1.29-1.44(1H,m),1.58(3H,s),1.62-1.71(1H,m),1.84-1.93(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.15(3H,s),2.42-2.58(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.42-3.48(1H,m),4.19(2H,d,J＝5.6Hz),5.88(1H,s),6.81(1H,s),8.14(1H,t,J＝5.6Hz)。MS(APCI)m/z:462(M+H)+。(步驟38-5)7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(38)標(biāo)題化合物(0.132g,0.269mmol,產(chǎn)率37％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟38-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.337g,0.730mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.46(2H,m),1.60(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.92-2.01(1H,m),2.07-2.19(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.96-4.05(1H,m),4.20(2H,d,J＝4.8Hz),5.84(1H,s),6.83(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.8Hz),11.47(1H,brs)。MS(APCI)m/z:490(M+H)+。實施例397-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(39)(步驟39-1)N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.191g,0.331mmol,產(chǎn)率86％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟38-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.165g,0.386mmol)和根據(jù)WO20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.087g,0.424mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.51(2H,m),1.35(9H,s),1.61(3H,s),1.69-1.78(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.94-3.04(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.46-3.53(1H,m),3.76-3.86(1H,m),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J＝4.8Hz),6.08(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.95(1H,t,J＝4.8Hz),11.44(1H,brs).MSAPCI)m/z:578(M+H)+。(步驟39-2)2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.152g,0.318mmol,產(chǎn)率97％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟39-1中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.189g,0.327mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.23(1H,m),1.30-1.47(1H,m),1.57-1.73(1H,m),1.60(3H,s),1.84-1.93(1H,m),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.45-2.59(1H,m),2.84-2.92(1H,m),3.27-3.37(1H,m),3.43-3.49(1H,m),3.55(2H,s),3.75-3.83(1H,m),3.78(3H,s),4.15(1H,d,J＝4.4Hz),6.08(1H,s),6.82(1H,s),7.94(1H,t,J＝4.4Hz)。MS(APCI)m/z:478(M+H)+。(步驟39-3)7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(39)標(biāo)題化合物(0.119g,0.234mmol,產(chǎn)率97％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟39-2中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.150g,0.314mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.48(2H,m),1.61(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.90-2.02(1H,m),2.09-2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.78(3H,s),3.96-4.06(1H,m),4.16(2H,d,J＝4.9Hz),6.08(1H,s),6.83(1H,s),7.95(1H,t,J＝4.9H),11.4(1H,s)。MS(APCI)m/z:506(M+H)+。實施例407-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(40)(步驟40-1)4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.45g,3.30mmol,產(chǎn)率65％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例2中合成的化合物(A1b)(1.10g,5.08mmol)和在參考實施例10中合成的化合物(S-10)(1.70g,7.62mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.30(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.72-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J＝5.5Hz),2.39(3H,s),2.60-2.80(2H,m),3.86(3H,s),3.92-4.15(2H,m),7.56(1H,s)。(步驟40-2)2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(1.27g,2.99mmol,產(chǎn)率91％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟40-1中合成的4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g,3.30mmol)。(步驟40-3)4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(1.67g,2.98mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟40-2中合成的2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(1.27g,2.99mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.25(2H,m),1.44(9H,s),1.66(3H,s),1.69-1.79(3H,m),1.92(2H,d,J＝5.5Hz),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.62-2.75(2H,m),3.92-4.12(2H,m),4.50(2H,d,J＝6.1Hz),5.97(1H,s),6.90(1H,s),7.26(1H,t,J＝6.1Hz),12.15(1H,s)。MS(APCI)m/z:560(M+H)+。(步驟40-4)7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.619g,1.34mmol,產(chǎn)率45％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟40-3中合成的4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g,2.98mmol)。MS(APCI)m/z:460(M+H)+。(步驟40-5)7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(40)標(biāo)題化合物(0.612g,1.29mmol,產(chǎn)率96％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟40-4中合成的7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.619g,2.98mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.30(2H,m),1.41-1.51(1H,m),1.65(3H,s),1.66-1.71(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.90(2H,d,J＝6.1Hz),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.63-2.69(2H,m),4.22(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.16(1H,t,J＝4.9Hz),11.49(1H,s)。MS(APCI)m/z:474(M+H)+。實施例417-溴-2-[順式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(41)(步驟41-1)7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.923g,2.16mmol,產(chǎn)率32％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(1.75g,6.70mmol)和在參考實施例15中合成的化合物(S-15)(1.67g,10.1mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.60(4H,m),1.64(3H,s),1.76-1.99(5H,m),2.39(3H,s),3.85(3H,s),3.95(4H,s),7.67(1H,s)。MS(APCI)m/z:427,429(M+H)+。(步驟41-2)7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.817g,1.98mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟41-1中合成的7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.893g,2.09mmol)。(步驟41-3)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(1.02g,1.87mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟41-2中合成的7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.817g,1.98mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.53(4H,m),1.60(3H,s),1.66-1.73(2H,m),1.73-1.81(2H,m),1.84-1.99(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),3.84(4H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:547,549(M+H)+。(步驟41-4)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-oxo環(huán)己基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺將在步驟41-3中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.817g,1.98mmol)溶解于含水四氫呋喃(2.4mL)。往該溶液中加入4M氫氯酸的1,4-二氧六環(huán)溶液(0.819mL,3.28mmol)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。反應(yīng)溶液通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液來中和，隨后用氯仿萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓濃縮之后，得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(甲醇:氯仿＝100:0→95:5)純化以得到標(biāo)題化合物(0.292g,0.580mmol,產(chǎn)率35％)。MS(APCI)m/z:503,505(M+H)+。(步驟41-5)7-溴-2-[順式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(41)標(biāo)題化合物(0.089g,0.167mmol,產(chǎn)率29％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟41-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-氧代環(huán)己基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.292g,0.580mmol)和2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液(2.90mL,5.79mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25-1.39(2H,m),1.45-1.54(4H,m),1.58(3H,s),1.88-1.98(4H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.13(1H,t,J＝4.9Hz),11.47(1H,s)。MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+。實施例427-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(42)[式36](步驟42-1)7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2k)標(biāo)題化合物(23.5g,58.5mmol,產(chǎn)率80％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(19.0g,72.8mmol)和2-(2-丙炔基氧基)四氫吡喃(20.4g,146mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.66(6H,m),1.77(3H,s),2.39(3H,s),3.48-3.55(1H,m),3.66-3.73(1H,m),3.80-3.90(1H,m),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.68(1H,s)。(步驟42-2)7-溴-2-(羥基甲基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2k-f)往在步驟42-1中合成的化合物(A2k)(21.0g,52.3mmol)在甲醇(156mL)中的溶液中加入對甲苯磺酸水合物(0.498g,2.62mmol)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。蒸餾除去反應(yīng)溶液中的溶劑，得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，且隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。有機層經(jīng)硅藻土過濾，減壓蒸餾去除溶劑。經(jīng)硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(11.7g,37.0mmol,產(chǎn)率71％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76(3H,s),2.02(1H,brs),2.43(3H,s),3.87(2H,d,J＝7.2Hz),3.88(3H,s),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.73(1H,s)。MS(APCI)m/z:317,319(M+H)+。(步驟42-3)4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A2I)將在步驟42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)懸浮于乙腈(8mL)中。在冰冷卻下往該懸浮體中加入三乙胺(0.239g,2.36mmol)和三氟甲磺酸酐(0.278g,0.985mmol)，隨后攪拌化合物1小時。在0℃下往反應(yīng)溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.220g,1.18mmol)，且在60℃下攪拌混合物歷時15小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在經(jīng)硅藻土過濾后，減壓蒸餾去除溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝100:0→86:14)純化以得到標(biāo)題化合物(0.269g,0.554mmol,產(chǎn)率70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.75(3H,s),2.37(3H,s),2.48-2.60(4H,m),2.75(2H,s),3.17-3.27(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s)。MS(APCI)m/z:485,487(M+H)+。(步驟42-4)7-溴-2-[(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3I)標(biāo)題化合物(0.261g,0.554mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟42-3中合成的化合物(A2I)(0.269g,0.554mmol)。MS(APCI)m/z:469,471(M+H)+。(步驟42-5)4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A4I)標(biāo)題化合物(0.233g,0.385mmol,產(chǎn)率70％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟42-4中合成的化合物(A3I)(0.261g,0.554mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),2.40-2.70(4H,m),2.72(2H,s),3.23-3.33(4H,m),4.45-4.50(2H,m),5.93(1H,s),7.00(1H,s),7.13-7.18(1H,m)。MS(APCI)m/z:605,607(M+H)+。(步驟42-6)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.170g,0.336mmol,產(chǎn)率87％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟42-5中合成的化合物(A4I)(0.233g,0.385mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.50-2.65(4H,m),2.69(2H,s),2.71-2.77(4H,m),4.48(2H,d,J＝6.1Hz),5.94(1H,s),7.00(1H,s),7.19(1H,t,J＝6.1Hz)。MS(APCI)m/z:505,507(M+H)+。實施例437-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(43)[式37](步驟43-1)7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2m)標(biāo)題化合物(0.138g,0.346mmol,產(chǎn)率44％)通過與步驟42-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)和1-甲基哌嗪(0.158g,1.58mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.11-2.45(4H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.80(4H,m),2.75(2H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。MS(APCI)m/z:399,401(M+H)+。(步驟43-2)7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3m)標(biāo)題化合物(0.133g,0.346mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟43-1中合成的化合物(A2m)(0.138g,0.346mmol)。MS(APCI)m/z:385,387(M+H)+。(步驟43-3)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(43)標(biāo)題化合物(0.096g,0.184mmol,產(chǎn)率53％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟43-2中合成的化合物(A3m)(0.133g,0.346mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72(3H,s),2.15-2.45(4H,m),2.22(6H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.75(4H,m),2.72(2H,s),4.50(2H,d,J＝5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(2H,s),7.20-7.28(1H,m),11.85(1H,brs)。MS(APCI)m/z:519,521(M+H)+。實施例447-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(44)[式38](步驟44-1)7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2n)標(biāo)題化合物(0.808g,1.89mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟42-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)和4-二甲基氨基哌啶(0.600g,1.89mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.38(2H,m),1.68-1.74(2H,m),1.73(3H,s),2.00-2.28(3H,m),2.30(6H,s),2.38(3H,s),2.73(2H,s),2.95-3.05(2H,m),3.84(3H,s),7.66(1H,s)。(步驟44-2)7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3n)標(biāo)題化合物(0.135g,0.328mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟44-1中合成的化合物(A2n)(0.140g,0.328mmol)。(步驟44-3)7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(44)標(biāo)題化合物(0.048g,0.088mmol,產(chǎn)率27％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟44-2中合成的化合物(A3n)(0.135g,0.328mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.23(2H,m),1.51-1.63(2H,m),1.67(3H,s),1.88-1.94(1H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.70(2H,s),2.85-2.92(2H,m),4.21(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.11(1H,d,J＝4.9Hz),11.50(1H,brs)。MS(APCI)m/z:547,549(M+H)+。實施例45(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(45)[式39](步驟45-1)(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(羥基甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯((2R)-A2k-f)在步驟42-2中合成的化合物(A2k-f)在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-H4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:2-丙醇＝90:10(V/V)流速：1.00mL/min溫度：25℃第一個峰：6.6min(比旋光[α]D20＝+7.1(C＝1.0,氯仿))第二個峰:7.8min(比旋光[α]D20＝-6.7(C＝1.0,氯仿))以下步驟使用第一個峰進(jìn)行，該第一個峰使用制備型手性管柱分離。(步驟45-2)(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯((2R)-A2p)標(biāo)題化合物(12.2g,31.6mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟42-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟45-1中合成的化合物((2R)-A2k-f)(第一個峰,10.0g,31.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.62(4H,m),2.73(2H,s),3.51-3.56(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s)。MS(ESI)m/z:386,388(M+H)+。(步驟45-3)(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸((2R)-A3p)標(biāo)題化合物(11.7g,31.5mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟45-2中合成的化合物((2R)-A2p)(12.2g,31.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.68(4H,m),2.75(2H,s),3.50-3.61(4H,m),7.82(1H,s)。MS(ESI)m/z:370,372(M-H)-。(步驟45-4)(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(45)標(biāo)題化合物(14.1g,27.9mmol,產(chǎn)率88％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟45-3中合成的化合物((2R)-A3p)(11.7g,31.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.73(3H,s),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.54-2.64(4H,m),2.71(2H,s),3.55-3.61(4H,m),4.50(2H,d,J＝5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(1H,s),7.23(1H,t,J＝5.5Hz),11.77(1H,brs)。MS(ESI)m/z:506,508(M+H)+。實施例462-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(46)(步驟46-1)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.563g,1.49mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例3中合成的化合物(A1c)(0.265g,1.32mmol)和在參考實施例13中合成的化合物(S-13)(0.444g,1.99mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.15(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.61(3H,s),1.77-1.90(1H,m),1.95-2.01(2H,m),2.06-2.13(2H,m),2.38(3H,s),3.30-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.38(1H,brs),7.36(1H,d,J＝11.0Hz)。(步驟46-2)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.188g,0.459mmol,產(chǎn)率93％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟46-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.210g,0.495mmol)。(步驟46-3)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.208g,0.383mmol,產(chǎn)率83％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟46-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.188g,0.459mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.13(2H,m),1.22-1.36(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.86(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.45(1H,m),4.36(1H,brs),4.49(2H,d,J＝5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J＝10.0Hz),7.23(1H,t,J＝5.8Hz),11.30(1H,brs)。MS(APCI)m/z:544(M+H)+。(步驟46-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.064g,0.144mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟46-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.080g,0.147mmol)。(步驟46-5)2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(46)標(biāo)題化合物(0.038g,0.081mmol,產(chǎn)率56％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟46-4中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.064g,0.144mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.31(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.85(1H,m),1.96-2.01(4H,m),2.21-2.24(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J＝5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J＝10.4Hz),7.24(1H,t,J＝5.6Hz),11.61(1H,brs)。MS(APCI)m/z:472(M+H)+。實施例472-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(47)(步驟47-1)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(7.99g,19.0mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例4中合成的化合物(A1d)(3.92g,20.0mmol)和在參考實施例13中合成的化合物(S-13)(6.70g,30.0mmol。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.26-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.57(3H,s),1.75-1.82(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.47(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,brs),7.36(1H,s)。MS(ESI)m/z:442(M+Na)+。(步驟47-2)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(5.79g,14.3mmol,產(chǎn)率75％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟47-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(7.99g,19.0mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.18(3H,s),2.42(3H,s),3.35-3.47(1H,m),4.40(1H,brs),7.51(1H,s)。MS(ESI)m/z:428(M+Na)+。(步驟47-3)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(6.09g,11.3mmol,產(chǎn)率79％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟47-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(5.79g,14.3mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.23(4H,m),1.36(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.74(1H,m),1.74-1.88(4H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),3.08-3.20(1H,m),4.22(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),6.73(1H,d,J＝7.9Hz),7.88(1H,t,J＝4.9Hz),11.47(1H,s)。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。(步驟47-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(6.25g,14.2mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟47-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(7.68g,14.2mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.05(2H,m),1.18-1.22(2H,m),1.52(3H,s),1.67-1.82(5H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.48(1H,m),4.22(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.65(1H,s),7.87(1H,t,J＝4.9Hz),8.23(1H,s)。MS(ESI)m/z:440(M+H)+。(步驟47-5)2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(47)標(biāo)題化合物(5.16g,11.0mmol,產(chǎn)率78％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟47-4中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(6.25g,14.2mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.32-1.46(2H,m),1.48-1.61(2H,m),1.57(3H,s),1.88-1.97(1H,m),2.07-2.20(4H,m),2.11(4H,s),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.36(3H,s),2.82(6H,s),3.10-3.23(1H,m),4.42(2H,s),6.11(1H,s),6.71(1H,s)。MS(ESI)m/z:468(M+H)+。該化合物在以下條件下被拆分成各對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALCELOZ-34.6mmIDx150mmL洗脫溶劑：正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.04(V/V)流速：1.00mL/min溫度：35℃第一個峰：4.5min(比旋光[α]D20＝+15.6(C＝1.0,氯仿))第二個峰:6.2min(比旋光[α]D20＝-15.6(C＝1.0,氯仿))實施例48(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(48)[式40](步驟48-1)[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基-5,5a,8a,8b-四氫-3aH-di[1,3]二氧雜環(huán)戊二烯并[4,5-a:5',4'-d]吡喃-5-基](2S)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2S)-A5)標(biāo)題化合物(61.5g,94.9mmol,產(chǎn)率80％)通過在與步驟1-3相同條件下的酯化反應(yīng)獲得，使用在步驟47-2中合成的化合物(反式-A3q)(48.0g,118mmol)和1,2:3,4-二-O-異丙叉基-α-D-吡喃半乳糖(46.2g,178mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.25-1.37(2H,m),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.44(9H,s),1.48(3H,s),1.52(3H,s),1.56(3H,s),1.73-1.83(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.32-3.47(1H,m),4.14-4.19(1H,m),4.29-4.41(4H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62-4.67(1H,m),5.56(1H,J＝5.1Hz),7.39(1H,s)。使用以下條件將該化合物拆分成各非對映異構(gòu)體：管柱：DaicelCHIRALPAKID4.6mmIDx250mmL洗脫溶劑：正己烷:2-丙醇＝70:30(V/V)流速：1.00mL/min溫度：40℃第一個峰：7.1min(比旋光[α]D20＝-63.1(C＝1.0,氯仿))第二個峰:9.0min(比旋光[α]D20＝-10.6(C＝1.0,氯仿))以下步驟使用第二個峰進(jìn)行，第二個峰使用制備型手性管柱分離。(步驟48-2)(2S)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(反式-(2S)-A3q)標(biāo)題化合物(3.86g,9.51mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟48-1中合成的化合物(反式-(2S)-A5)(第二個峰,6.16g,9.51mmol)。(步驟48-3)N-[反式-4-[(2S)-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2S)-A4q)標(biāo)題化合物(4.73g,8.76mmol,產(chǎn)率92％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟48-2中合成的化合物(反式-(2S)-A3q)(3.86g,9.51mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.13(2H,m),1.20-1.35(2H,m),1.44(9H,s),1.54(3H,s),1.70-1.80(1H,m),1.86-1.95(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.10(3H,s),2.23(6H,s),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),4.37(1H,d,J＝7.9),4.50(2H,d,J＝6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08(1H,t,J＝6.1Hz),11.86(1H,brs)。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。(步驟48-4)(2S)-2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(反式-(2S)-A4q-f)標(biāo)題化合物(4.09g,8.76mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟48-3中合成的化合物(反式-(2S)-A4q)(4.73g,8.76mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.15(2H,m),1.18-1.31(2H,m),1.54(3H,s),1.71-1.81(1H,m),1.85-1.94(4H,m),2.10(3H,s),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.57-2.66(1H,m),3.71(2H,s),4.51(2H,d,J＝6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08-7.14(1H,m)。MS(ESI)m/z:440(M+H)+。(步驟48-5)(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(48)標(biāo)題化合物(3.03g,6.48mmol,產(chǎn)率74％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟48-4中合成的化合物(反式-(2S)-A4q-f)(4.11g,8.82mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.22(4H,m),1.53(3H,s),1.70-1.90(5H,m),2.02-2.10(1H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),4.22(2H,d,J＝5.5Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),7.88(1H,t,J＝5.5Hz),11.48(1H,brs)。MS(ESI)m/z:468(M+H)+。比旋光[α]D20＝+15.6(C＝1.0,氯仿)該化合物與實施例47中所述在使用手性柱拆分條件下獲得的化合物一致。實施例492-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(49)(步驟49-1)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.154g,0.365mmol,產(chǎn)率37％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例4中合成的化合物(A1d)(0.196g,1.00mmol)和根據(jù)WO2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.338g,1.50mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.34(1H,m),1.44(9H,s),1.51-1.62(1H,m),1.66(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.19(3H,s),2.39(3H,s),2.99-3.08(1H,m),3.41-3.49(1H,m),3.52-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.14-4.28(1H,m),7.38(1H,s)。(步驟49-2)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.147g,0.365mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟49-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.154g,0.365mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.51-1.63(1H,m),1.67(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.42(3H,s),2.99-3.09(1H,m),3.42-3.50(1H,m),3.51-3.76(1H,m),4.13-4.30(1H,m),7.52(1H,s)。MS(APCI)m/z:406(M-H)-。(步驟49-3)N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.190g,0.351mmol,產(chǎn)率96％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟49-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.147g,0.365mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.32(1H,m),1.44(9H,s),1.49-1.61(1H,m),1.63(3H,s),1.77-1.87(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.12(3H,s),2.24(6H,s),2.38(3H,s),2.98-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.53-3.70(1H,m),4.13-4.21(1H,m),4.22-4.30(1H,m),4.50(2H,d,J＝5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J＝5.5Hz),11.49(1H,brs)。MS(APCI)m/z:542(M+H)+。(步驟49-4)2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.143g,0.324mmol,產(chǎn)率92％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟49-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.190g,0.351mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.28(1H,m),1.43-1.58(1H,m),1.64(3H,s),1.74-1.83(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.12(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.37(3H,s),2.78-2.90(1H,m),2.94-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.50(2H,d,J＝5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J＝5.5Hz),11.80(1H,brs)。MS(APCI)m/z:442(M+H)+。(步驟49-5)2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(49)標(biāo)題化合物(0.128g,0.273mmol,產(chǎn)率84％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟49-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.143g,0.324mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.46(2H,m),1.56(3H,s),1.68-1.80(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.17(3H,s),3.16(1H,t,J＝10.3Hz),3.44(1H,d,J＝10.3Hz),3.99-4.08(1H,m),4.22(2H,d,J＝4.9Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.89(1H,t,J＝4.9Hz),11.7(1H,brs)。MS(APCI)m/z:470(M+H)+。實施例502-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(50)(步驟50-1)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.043g,0.098mmol,產(chǎn)率27％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例5中合成的化合物(A1e)(0.077g,0.364mmol)和在參考實施例13中合成的N-(反式-4-乙炔基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.122g,0.547mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.13(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.95-1.98(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.86(3H,s),3.89(3H,s),4.37(1H,brs),7.21(1H,s)。(步驟50-2)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.042g,0.098mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟50-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.043g,0.098mmol)。(步驟50-3)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.044g,0.079mmol,產(chǎn)率80％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟50-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.042g,0.098mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.18(2H,m),1.28-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.56(3H,s),1.72-1.82(1H,m),1.90-1.97(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.20(3H,s),2.23(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.82(3H,s),4.39(1H,d,J＝8.0Hz),4.52(2H,d,J＝6.1Hz),5.96(1H,s),6.63(1H,s),7.16(1H,t,J＝6.1Hz),12.36(1H,brs)。MS(APCI)m/z:556(M+H)+。(步驟50-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.033g,0.072mmol,產(chǎn)率86％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟50-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.044g,0.079mmol)。(步驟50-5)2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(50)標(biāo)題化合物(0.018g,0.037mmol,產(chǎn)率51％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟50-4中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.033g,0.072mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.31(4H,m),1.57(3H,s),1.76-1.82(1H,m),1.92-2.01(4H,m),2.11-2.16(1H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.83(3H,s),4.51(2H,d,J＝6.0Hz),5.94(1H,s),6.62(1H,s),7.11(1H,t,J＝6.1Hz),11.47(1H,brs)。MS(APCI)m/z:484(M+H)+。實施例514,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(51)(步驟51-1)4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(2.81g,6.30mmol,產(chǎn)率83％)通過與步驟1-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例6中合成的化合物(E2)(1.80g,7.59mmol)和根據(jù)WO2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.38g,11.4mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36-1.44(2H,m),1.46(9H,s),1.71(3H,s),1.81-1.87(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.62-2.73(2H,m),3.90(3H,s),4.15-4.30(2H,m),7.52(1H,s)。(步驟51-2)2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(2.72g,6.29mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟51-1中合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.81g,6.30mmol)。(步驟51-3)4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(2.78g,4.91mmol,產(chǎn)率78％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟51-2中合成的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(2.72g,6.29mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.85(2H,m),1.97-2.06(1H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.59-2.71(2H,m),4.09-4.35(2H,m),4.53(2H,d,J＝5.5Hz),5.96(1H,s),7.19(1H,s),7.53-7.61(1H,m)。MS(APCI)m/z:566(M+H)+。(步驟51-4)4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(2.13g,4.57mmol,產(chǎn)率93％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用步驟51-3中合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.78g,4.91mmol)。MS(APCI)m/z:466(M+H)+。(步驟51-5)4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(51)標(biāo)題化合物(1.04g,2.17mmol,產(chǎn)率96％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟51-4中合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(1.05g,2.25mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.43(2H,m),1.66-1.72(2H,m),1.68(3H,s),1.75-1.83(2H,m),1.84-1.93(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.76-2.84(2H,m),4.23(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J＝4.9Hz),11.50(1H,s)。MS(APCI)m/z:480(M+H)+。實施例524,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(52)標(biāo)題化合物(0.757g,1.53mmol,產(chǎn)率68％))通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)以乙基化合物形式獲得，使用在步驟51-4中合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(1.05g,2.25mmol)和乙醛(1.48g,33.8mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.97(3H,t,J＝7.0Hz),1.28-1.42(2H,m),1.68(3H,s),1.68-1.74(2H,m),1.73-1.86(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.22-2.32(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.23(2H,d,J＝5.5Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J＝5.5Hz),11.50(1H,s)。MS(APCI)m/z:494(M+H)+。實施例534,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(53)(步驟53-1)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.918g,1.92mmol,產(chǎn)率68％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例6中合成的化合物(E2)(0.721g,2.83mmol)和在參考實施例13中合成的N-(反式-4-乙炔基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.950g,4.25mmol。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.18(2H,m),1.27-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.82-2.02(3H,m),2.03-2.14(2H,m),3.32-3.48(1H,m),3.89(3H,s),4.37(1H,brs),7.51(1H,s)。(步驟53-2)2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.194g,0.413mmol,產(chǎn)率92％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟53-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.215g,0.450mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06-1.20(2H,m),1.28-1.43(2H,m),1.44(9H,s),1.70(3H,s),1.84-2.02(3H,m),2.05-2.15(2H,m),3.34-3.50(1H,m),4.40(1H,brs),7.67(1H,s)。MS(APCI)m/z:444(M-H)-。(步驟53-3)N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.225g,0.384mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟53-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.190g,0.405mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.24-1.38(2H,m),1.43(9H,s),1.65(3H,s),1.79-1.98(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.46(1H,m),4.38(1H,d,J＝7.9Hz),4.52(2H,d,J＝6.0Hz),5.95(1H,s),7.18(1H,s),7.55(1H,d,J＝6.0Hz),11.7(1H,brs)。MS(APCI)m/z:580(M+H)+。(步驟53-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.182g,0.378mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟53-3中合成的N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(0.221g,0.378mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.18(2H,m),1.21-1.36(2H,m),1.66(3H,s),1.80-1.98(5H,m),2.26(3H,s),2.38(3H,s),2.59-2.70(1H,m),3.71(2H,s),4.52(2H,d,J＝6.1Hz),5.94(1H,s),7.18(1H,s),7.54(1H,t,J＝6.1Hz)。MS(APCI)m/z:480(M+H)+。(步驟53-5)4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(53)標(biāo)題化合物(0.088g,0.173mmol,產(chǎn)率46％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟53-4中合成的2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.182g,0.378mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.33(4H,m),1.66(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.91-2.04(4H,m),2.09-2.20(1H,m),2.26(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.53(2H,d,J＝5.6Hz),5.95(1H,s),7.17-7.19(1H,m),7.55(1H,t,J＝5.6Hz),11.87(1H,brs)。MS(APCI)m/z:508(M+H)+。實施例544,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(54)(步驟54-1)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯標(biāo)題化合物(0.496g,1.07mmol,產(chǎn)率70％)通過與步驟13-1中相同的反應(yīng)獲得，使用在參考實施例6中合成的化合物(E2)(0.500g,1.54mmol)和根據(jù)WO2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.520g,2.31mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.36(2H,m),1.43(9H,s),1.64-1.75(1H,m),1.75(3H,s),1.82-1.95(1H,m),2.10-2.22(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.48-3.55(1H,m),3.56-3.74(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.17(1H,m),4.25(1H,brs),7.52(1H,s)。(步驟54-2)2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸標(biāo)題化合物(0.481g,1.07mmol,產(chǎn)率100％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟54-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(0.496g,1.07mmol)。MS(ESI)m/z:446(M-H)-。(步驟54-3)N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物(0.336g,0.569mmol,產(chǎn)率53％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟54-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.481g,1.07mmol)。MS(ESI)m/z:582(M+H)+。(步驟54-4)2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺標(biāo)題化合物(0.176g,0.364mmol,產(chǎn)率64％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟54-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]四氫吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.332g,0.569mmol)。MS(ESI)m/z:482(M+H)+。(步驟54-5)4,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氫吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(54)標(biāo)題化合物(0.036g,0.070mmol,產(chǎn)率19％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟54-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氫吡喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(0.176g,0.345mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.70(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.61(1H,s),6.98(1H,s)。MS(ESI)m/z:510(M+H)+。實施例55N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(55)[式41](步驟55-1)7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯(A2r)在氮氣氣氛下將在參考實施例1中合成的化合物(A1a)(2.50g,9.58mmol)溶解于甲苯(100mL)。往該溶液中加入1-四氫吡喃-4-基丙-1-酮(2.15g，14.4mmol)和蒙脫石K10粉末(5.00g)，且將混合物回流12小時，同時使用Dean-Stark裝置除去水。過濾除去不溶物，且隨后減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝90:10)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(0.179mg,0.463mmol,產(chǎn)率4.8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(3H,t,J＝7.3Hz),1.59-1.69(4H,m),1.98(2H,q,J＝7.3Hz),2.08-2.19(1H,m),2.39(3H,s),3.33-3.35(2H,m),3.85(3H,s),4.00-4.06(2H,m),7.66(1H,s)。(步驟55-2)7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(A3r)標(biāo)題化合物(0.122g,0.330mmol,產(chǎn)率75％)通過與步驟1-2中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟55-1中合成的化合物(A2r)(170mg,0.441mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J＝7.3Hz),1.61-1.76(4H,m),2.00(2H,q,J＝7.3Hz),2.09-2.20(1H,m),2.43(3H,s),3.32-3.43(2H,m),4.01-4.06(2H,m),7.81(1H,s)。MS(ESI)m/z:369,371(M-H)-。(步驟55-3)7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-4-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(55p)標(biāo)題化合物(0.120g,0.238mmol,產(chǎn)率72％)通過與步驟1-3中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟55-2中合成的化合物(A3r)(0.122g,0.330mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J＝7.3Hz),1.57-1.65(4H,m),1.60(3H,s),1.95(2H,q,J＝7.3Hz),2.05-2.14(1H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.43(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.49(2H,d,J＝6.1Hz),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s)。MS(ESI)m/z:505,507(M+H)+。(步驟55-4)N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(55)將在步驟55-3中合成的化合物(55p)(0.110g,0.218mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(4.4mL)和水(1.1mL)中。往該溶液中加入6-(4-乙基-哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(0.083g,0.261mmol)、磷酸鉀(0.139g,0.653mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯化物-二氯甲烷復(fù)合物(1:1)(0.027g,0.033mmol)，且在氮氣氣氛中在80℃下攪拌混合物歷時4小時。在反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾，將乙酸乙酯加入濾液中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:甲醇＝100:0→95:5)純化以得到標(biāo)題化合物(0.040g,0.064mmol,產(chǎn)率30％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.97(3H,t,J＝7.3Hz),1.17(3H,t,J＝7.3Hz),1.52-1.62(2H,m),1.68-1.71(2H,m),2.00(2H,q,J＝7.3Hz),2.17-2.22(1H,m),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.52-2.60(2H,m),2.63-2.71(4H,m),3.35-3.42(2H,m),3.60(2H,q,J＝7.3Hz),3.60-3.75(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.45(2H,s),6.11(1H,s),6.90(1H,d,J＝8.5Hz),7.08(1H,s),7.92(1H,dd,J＝8.5,2.7Hz),8.51(1H,d,J＝2.7Hz)。MS(ESI)m/z:616(M+H)+。實施例56N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氫吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(56)標(biāo)題化合物(0.154g,0.256mmol,產(chǎn)率84％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟2-3中合成的化合物(2)(0.150g,0.305mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J＝7.0Hz),1.60(3H,s),1.62-1.70(2H,m),2.11(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.36(2H,q,J＝7.0),2.41-2.48(4H,m),3.24-3.33(2H,m),3.48-3.55(4H,m),3.85-3.93(2H,m),4.26(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J＝8.5Hz),7.04(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),8.11(1H,t,J＝4.9Hz),8.48(1H,s),11.48(1H,s)。MS(ESI)m/z:602(M+H)+。實施例57N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(57)標(biāo)題化合物(0.130g,0.256mmol,產(chǎn)率82％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟1-3中合成的化合物(1)(0.150g,0.314mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J＝7.3Hz),1.62(3H,s),1.76-1.87(1H,m),1.94-2.05(1H,m),2.10(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.31-2.40(2H,m),2.40-2.48(4H,m),2.88-2.98(1H,m),3.46-3.56(4H,m),3.59-3.68(2H,m),3.71-3.84(2H,m),4.26(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.91(1H,d,J＝8.5Hz),7.05(1H,s),7.84(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),8.13(1H,t,J＝4.9Hz),8.47(1H,d,J＝2.4Hz),11.48(1H,s)。MS(ESI)m/z:588(M+H)+。實施例587-(環(huán)戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(58)標(biāo)題化合物(0.156g,0.300mmol,產(chǎn)率64％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和環(huán)戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(0.137g,0.704mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.34(4H,m),1.58(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.92-2.03(6H,m),2.18(3H,s),2.22-2.31(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.47-2.61(2H,m),2.66-2.70(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34(1H,m),6.83(1H,s)。MS(ESI)m/z:520(M+H)+。實施例592-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(59)標(biāo)題化合物(0.059g,0.112mmol,產(chǎn)率29.7％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(61)(0.200g,0.376mmol)和苯基硼酸(0.069g,0.563mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22-1.36(4H,m),1.61(3H,s),1.82-1.92(1H,m),1.95-2.07(4H,m),2.22-2.31(1H,m),2.23(6H,s),2.29(6H,s),2.37(3H,s),4.45(2H,s),6.11(1H,s),7.12(1H,s),7.27-7.31(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.65-7.70(2H,m)。MS(ESI)m/z:530(M+H)+。實施例607-(環(huán)己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(60)標(biāo)題化合物(0.116g,0.218mmol,產(chǎn)率46％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和環(huán)己烯-1-硼酸頻哪醇酯(0.147g,0.704mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.32(4H,m),1.56(3H,s),1.61-1.68(2H,m),1.71-1.77(2H,m),1.79-1.85(1H,m),1.99(4H,m),2.17(3H,s),2.17-2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.24-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.34-2.39(1H,m),2.36(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.22-6.26(1H,m),6.82(1H,s)。MS(ESI)m/z:534(M+H)+。實施例612-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(61)標(biāo)題化合物(0.195g,0.303mmol,產(chǎn)率22％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J＝7.3Hz),1.11-1.28(5H,m),1.58(3H,s),1.76-1.93(4H,m),2.04-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.36(2H,q,J＝7.3Hz),2.42-2.46(4H,m),3.49-3.55(4H,m),4.25(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J＝9.1Hz),7.03(1H,s),7.84(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),8.10(1H,t,J＝4.9Hz),8.47(1H,d,J＝2.4Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:643(M+H)+。實施例627-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(62)標(biāo)題化合物(0.106g,0.198mmol,產(chǎn)率42％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(0.148g,0.704mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.33(4H,m),1.58(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.24(1H,brs),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.45-2.51(2H,m),3.88(2H,t,J＝5.5Hz),4.28-4.26(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34-6.38(1H,m),6.87(1H,s)。MS(ESI)m/z:536(M+H)+。實施例632-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[6-(嗎啉代甲基)-3-吡啶基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(63)標(biāo)題化合物(0.024g,0.039mmol,產(chǎn)率2.7％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)和[6-(嗎啉代甲基)-3-吡啶基]硼酸(0.375g,1.69mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.24(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.97(5H,m),2.05-2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.40-2.46(4H,m),3.57-3.66(6H,m),4.26(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),7.12(1H,s),7.53(1H,d,J＝8.5Hz),8.06(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),8.15(1H,t,J＝4.9Hz),8.83(1H,d,J＝2.4Hz),11.48(1H,s)。MS(APCI)m/z:630(M+H)+。實施例642-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(3-吡啶基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(64)標(biāo)題化合物(0.014g,0.026mmol,產(chǎn)率9.9％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.140g,0.263mmol)和吡啶-3-硼酸(0.048g,0.394mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23-1.38(4H,m),1.64(3H,s),1.86-1.95(1H,m),1.97-2.09(4H,m),2.24(3H,s),2.26(3H,s),2.33(6H,s),2.33-2.36(1H,m),2.37(3H,s),4.46(2H,s),6.11(1H,s),6.61(1H,s),7.19(1H,s),7.48-7.52(1H,m),8.14-8.18(1H,m),8.45-8.47(1H,m),8.89-8.91(1H,m)。MS(ESI)m/z:531(M+H)+。實施例652-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(65)標(biāo)題化合物(0.107g,0.187mmol,產(chǎn)率50％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)以固體形式(單鹽酸鹽)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.156g,0.751mmol)，隨后用4M氫氯酸的乙酸乙酯溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.59(4H,m),1.66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.09-2.20(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.40(3H,s),2.83(6H,s),3.16-3.27(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.20(1H,s),7.17(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s)。MS(ESI)m/z:534(M+H)+。實施例662-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(66)標(biāo)題化合物(0.171g,0.357mmol,產(chǎn)率95％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.087g,0.563mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.35(4H,m),1.59(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.95-2.04(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.22-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.36(3H,s),4.43(2H,s),5.30(1H,d,J＝12.1Hz),5.85(1H,d,J＝17.6Hz),6.11(1H,s),6.58(1H,dd,J＝17.6,12.1Hz),6.90(1H,s)。MS(ESI)m/z:480(M+H)+。實施例672-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(67)[式42](步驟67-1)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4s)標(biāo)題化合物(0.352g,0.638mmol,產(chǎn)率97％)通過與實施例66中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟13-3中合成的化合物(反式-A4i)(0.400g,0.662mmol)。MS(ESI)m/z:552(M+H)+。(步驟67-2)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲?；?2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4t)將在步驟67-1中合成的化合物(反式-A4s)(0.352g,0.638mmol)溶解于四氫呋喃(6.0mL)和水(3.0Ml)。往該溶液中加入微膠囊化的氧化鋨(含量：約10％)(0.008g,0.032mmol)和高碘酸鈉(0.273g,1.28mmol)，并將混合物在室溫下攪拌17小時。在反應(yīng)完成后，過濾除去不溶物，且將飽和亞硝酸鈉水溶液加入濾液中，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。隨后，減壓蒸餾去除溶劑，得到的殘余物通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯＝100:0→77:23)純化以得到標(biāo)題化合物(0.205g,0.369mmol,產(chǎn)率58％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.15(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.24(3H,s),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.44(1H,m),4.40(1H,d,J＝7.9Hz),4.51(2H,d,J＝6.1Hz),5.96(1H,s),7.27-7.30(1H,t,J＝6.1Hz),7.31(1H,s),10.02(1H,s),11.87(1H,brs)。MS(ESI)m/z:554(M+H)+。(步驟67-3)N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基氨基甲?；鵠-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4u)將在步驟67-2中合成的化合物(反式-A4s)(0.200g,0.361mmol)溶解于甲醇(6mL)。往該溶液中加入碳酸鉀(0.100g,0.379mmol)，在冰冷卻下逐漸地滴加在甲醇(6mL)中的(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(0.073g,0.379mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌17小時并減壓濃縮。往得到的殘余物中加入乙酸乙酯，且有機層用水和飽和鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在減壓蒸餾除去溶劑以獲得標(biāo)題化合物(0.154g,0.279mmol,產(chǎn)率77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.15(2H,m),1.24-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.26(6H,s),2.37(3H,s),3.17(1H,s),3.32-3.45(1H,m),4.38(1H,d,J＝7.9Hz),4.49(2H,d,J＝6.1Hz),5.96(1H,s),6.97(1H,s),7.25(1H,t,J＝6.1Hz),11.90(1H,brs)。MS(ESI)m/z:550(M+H)+。(步驟67-4)2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(反式-(2S)-A4u-f)標(biāo)題化合物(0.123g,0.273mmol,產(chǎn)率98％)通過與步驟3-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟67-3中合成的化合物(反式-A4u)(0.154g,0.279mmol)。MS(ESI)m/z:450(M+H)+。(步驟67-5)2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(67)標(biāo)題化合物(0.053g,0.111mmol,產(chǎn)率41％)通過與步驟3-5中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟67-4中合成的化合物(反式-A4u-f)(0.123g,0.273mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.22-1.38(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.88-2.12(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.24-2.29(1H,m),2.30(6H,s),2.35(3H,s),3.62(1H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.90(1H,s)。MS(ESI)m/z:478(M+H)+。實施例687-環(huán)丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(68)標(biāo)題化合物(0.007g,0.014mmol,產(chǎn)率3.7％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.048g,0.563mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.73-0.77(2H,m),0.84-0.89(2H,m),1.24-1.32(4H,m),1.55(3H,s),1.77-1.84(2H,m),1.95-2.05(4H,m),2.14(3H,s),2.24(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.33(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.51(1H,s)。MS(ESI)m/z:494(M+H)+。實施例692-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(69)標(biāo)題化合物(0.256g,0.408mmol,產(chǎn)率29％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(0.513g,1.69mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.25(4H,m),1.59(3H,s),1.78-1.95(5H,m),2.01-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.35-2.45(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,d,J＝5.5Hz),7.05(1H,s),7.15(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.9Hz),8.16(1H,d,J＝5.5Hz),11.47(1H,s)。MS(APCI)m/z:629(M+H)+。實施例702-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-噻唑-5-基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(70)標(biāo)題化合物(0.015g,0.027mmol,產(chǎn)率9.4％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.150g,0.282mmol)和噻唑-5-硼酸頻哪醇酯(0.089g,0.423mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35-1.52(2H,m),1.52-1.65(2H,m),1.73(3H,s),2.05-2.25(5H,m),2.30(3H,s),2.51(3H,s),2.62(3H,s),2.83(6H,s),3.18-3.30(1H,m),4.59(2H,s),6.99(1H,s),7.56(1H,s),8.67(1H,s),9.73(1H,s)。MS(ESI)m/z:537(M+H)+。實施例712-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(71)標(biāo)題化合物(0.144g,0.263mmol,產(chǎn)率70％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(0.126g,0.563mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.19-1.33(4H,m),1.57(3H,s),1.79-1.86(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.18(3H,s),2.20-2.30(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.61(2H,m),2.67-2.71(2H,m),3.11-3.14(2H,m),4.43(2H,s),6.29-6.32(1H,m),6.60(1H,s),6.87(1H,s)。MS(ESI)m/z:549(M+H)+。實施例727-乙?；?2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(72)[式43](步驟72-1)2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(2-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(72p)往在實施例14中合成的化合物(14)(500mg,0.939mmol)在乙二醇(4mL)中的溶液中加入乙酸鈀(0.011g,0.047mmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.039g,0.094mmol)、乙二醇單乙烯基醚(0.165g,1.88mmol)和三乙胺(0.143g,1.41mmol)，混合物在微波反應(yīng)裝置中在110℃下反應(yīng)3小時。在反應(yīng)完成后往其中加入乙酸乙酯，且有機層用水和飽和鹽水洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，且得到的殘余物通過堿性硅膠柱色譜(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→81:19)純化以得到標(biāo)題化合物(0.104g,0.192mmol,產(chǎn)率21％)。MS(ESI)m/z:540(M+H)+。(步驟72-2)7-乙?；?2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(72)將在步驟72-1中合成的化合物(72p)(0.104g,0.192mmol)溶解于四氫呋喃(4mL)。往該溶液中加入1M鹽酸(0.404mL,0.404mmol)，并將混合物在室溫下攪拌8小時。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液中和并用1M氫氧化鈉水溶液使其具有弱堿性。往反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯，且有機層用水和飽和鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，隨后將得到的殘余物隨后溶解于乙酸乙酯。往該溶液中加入4M氫氯酸的1,4-二氧六環(huán)(0.050mL)溶液，且過濾沉積的固體以獲得單鹽酸鹽形式標(biāo)題化合物(0.085g,0.160mmol,產(chǎn)率83％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.57(4H,m),1.69(3H,s),2.00-2.07(1H,m),2.10-2.19(4H,m),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),2.55(3H,s),2.84(6H,s),3.18-3.28(1H,m),4.47(2H,s),6.32(1H,s),7.41(1H,s)。MS(ESI)m/z:496(M+H)+。實施例732-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(73)標(biāo)題化合物(0.062g,0.086mmol,產(chǎn)率32％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例17中合成的化合物(17)(0.145g,0.265mmol)，隨后通過加入4M氫氯酸的乙酸乙酯溶液(0.060mL)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.17(3H,t,J＝7.3Hz),1.22(3H,t,J＝7.3Hz),1.34-1.51(4H,m),1.63(3H,s),1.90-1.99(1H,m),2.05-2.15(4H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.54(2H,q,J＝7.3Hz),2.62-2.68(4H,m),2.66(6H,s),2.73(2H,q,J＝7.3Hz),2.89-2.95(1H,m),3.56-3.63(4H,m),4.48(2H,s),6.13(1H,s),6.62(1H,s),6.86(1H,d,J＝9.1Hz),7.09(1H,s),7.89(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),8.50(1H,d,J＝2.4Hz)。MS(ESI)m/z:657(M+H)+。實施例742-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(74)標(biāo)題化合物(0.090g,0.134mmol,產(chǎn)率37％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例18中合成的化合物(18)(0.205g,0.366mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.02(3H,t,J＝7.3Hz),1.15(3H,t,J＝7.0Hz),1.24-1.34(4H,m),1.60-1.68(2H,m),1.62(3H,s),1.83-1.91(1H,m),1.97-2.07(4H,m),2.20-2.28(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(6H,s),2.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.57-2.63(4H,m),2.67-2.72(2H,m),3.57-3.62(4H,m),4.48(2H,s),6.11(1H,s),6.52(1H,s),6.87(1H,d,J＝9.1Hz),7.07(1H,s),7.89(1H,dd,J＝9.1,2.4Hz),8.49(1H,d,J＝2.4Hz)。MS(ESI)m/z:671(M+H)+。實施例752-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(75)標(biāo)題化合物(0.052g,0.090mmol,產(chǎn)率25％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在實施例17中合成的化合物(17)(0.200g,0.366mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.089g,0.423mmol)，隨后通過加入4M氫氯酸的乙酸乙酯溶液(0.041mL)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23(3H,t,J＝7.6Hz),1.37-1.59(4H,m),1.66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.10-2.18(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.74(2H,q,J＝7.6Hz),2.83(6H,s),3.15-3.25(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.18(1H,s),7.16(1H,s),7.85(1H,s),7.97(1H,s)。MS(ESI)m/z:548(M+H)+。實施例762-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(76)標(biāo)題化合物(0.054g,0.111mmol,產(chǎn)率36％)通過與實施例23中相同的氫化反應(yīng)獲得，使用在實施例66中合成的化合物(66)(150mg,0.313mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.16(3H,t,J＝7.6Hz),1.20-1.35(4H,m),1.55(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.94-2.06(4H,m),2.16(3H,s),2.24(3H,s),2.27-2.32(1H,m),2.31(6H,s),2.36(3H,s),2.51(2H,m),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.71(1H,s)。MS(ESI)m/z:482(M+H)+。實施例77(2R)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(嗎啉代甲基)-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(77)標(biāo)題化合物(11.2g,18.1mmol,產(chǎn)率70％)通過與步驟55-4中相同的反應(yīng)獲得，使用在步驟45-4中合成的化合物(45)(13.2g,26.0mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.03(3H,t,J＝7.3Hz),1.68(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.18(3H,s),5.67(2H,q,J＝7.3Hz),2.41-2.47(4H,m),2.49-2.55(4H,m),2.75(2H,s),3.43-3.48(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J＝4.9Hz),5.86(1H,s),6.90(1H,d,J＝9.2Hz),7.05(1H,s),7.82(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),8.12(1H,t,J＝4.9Hz),8.46(1H,d,J＝2.4Hz),11.48(1H,brs)。MS(ESI)m/z:617(M+H)+。比旋光[α]D20＝-38.9(C＝1.0,氯仿)實施例78(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺鹽酸鹽(78)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.420mmol)中加入丙酮(8.12mL)和5.88mol/L鹽酸水溶液(0.071mL,0.420mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.218g,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.31(2H,m),1.38-1.53(2H,m),1.62(3H,s),1.87-1.99(3H,m),2.02-2.11(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.65(3H,s),2.66(3H,s),3.08-3.19(1H,m),4.22(2H,d,J＝4.8Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.14(1H,t,J＝4.8Hz),10.31(1H,brs),11.48(1H,s)。元素分析C26H34ClN3O4·HCl的分析計算值：C,59.54；H,6.73；N,8.01；Cl,13.52.實測值：C,55.73；H,7.01；N,7.52；Cl,12.36。實施例79(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺甲磺酸(79)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.420mmol)中加入丙酮(8.14mL)和5.93mol/L甲磺酸水溶液(0.071mL,0.420mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.240g,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17-1.31(2H,m),1.37-1.52(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.07(5H,m),2.09-2.14(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.70(3H,s),2.72(3H,s),3.41(1H,s),4.22(2H,d,J＝5.4Hz),5.84-5.87(1H,m),6.87(1H,brs),8.14(1H,t,J＝5.4Hz),9.36(1H,brs),11.48(1H,s)。元素分析C26H34ClN3O4·CH4O3S的分析計算值：C,55.52；H,6.56；N,7.19；Cl,6.07；S,5.49.實測值：C,54.11；H,6.65；N,7.00；Cl,5.86；S,5.40。實施例80(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺對甲苯磺酸鹽(80)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.202g,0.414mmol)中加入丙酮(7.97mL)和4.00mol/L對甲苯磺酸水溶液(0.103mL,0.414mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.256g,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.32(2H,m),1.36-1.50(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.06(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.29(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.10-3.22(1H,m),4.22(2H,d,J＝5.0Hz),5.86(1H,s),6.87(1H,s),7.11(2H,d,J＝8.2Hz),7.48(2H,d,J＝8.2Hz),8.14(1H,t,J＝5.0Hz),9.31(1H,brs),11.48(1H,s)。元素分析的分析計算值：C26H34ClN3O4·C7H8O3S:C,60.03；H,6.41；N,6.36；Cl,5.37；S,4.86.實測值：C,58.81；H,6.48；N,6.21；Cl,5.32；S,4.85。實施例81(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺半富馬酸鹽(81)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.200g,0.411mmol)中加入富馬酸(0.024g,0.205mmol)和乙酸乙酯(8.01mL)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.222g,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.34(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.96(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.33(6H,s),2.41-2.50(2H,m),4.22(2H,d,J＝5.1Hz),5.85(1H,s),6.45(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J＝5.1Hz),11.48(1H,s)。元素分析的分析計算值：C26H34ClN3O4·1/2C4H4O4:C,61.59；H,6.64；N,7.70；Cl,6.49.實測值：C,59.64；H,6.75；N,7.46；Cl,6.24。實施例82(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺半-L-酒石酸鹽(82)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.202g,0.414mmol)中加入L-酒石酸(0.031g,0.208mmol)和丙酮(8.09mL)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.233mg,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.37(4H,m),1.61(3H,s),1.81-1.98(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.52-2.63(1H,m),3.86(1H,s),4.22(2H,d,J＝4.8Hz),5.85(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J＝4.8Hz),11.48(1H,brs)。元素分析的分析計算值：C26H34ClN3O4·1/2C4H6O6:C,59.73；H,6.62；N,7.46；Cl,6.30.實測值：C,57.71；H,6.77；N,7.14；Cl,6.06。實施例83(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺磷酸鹽(83)在室溫下往在實施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.421mmol)中加入丙酮(8.11mL)和4.01mol/L磷酸水溶液(0.105mL,0.421mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且隨后過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.244g,回產(chǎn)率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.38(4H,m),1.61(3H,s),1.81-2.00(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.53-2.65(1H,m),4.21(2H,d,J＝4.8Hz),5.86(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J＝4.8Hz)。元素分析的分析計算值：C26H34ClN3O4·H3PO4:C,53.29；H,6.36；N,7.17；Cl,6.05；P,5.29.實測值：C,51.10；H,6.45；N,7.04；Cl,5.90；P,5.15。實施例84(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺硫酸鹽(84)在室溫下往在實施例48中合成的化合物(48)(0.200g,0.428mmol)中加入1-丙醇(2.00mL)和5.79mol/L硫酸水溶液(0.078mL,0.449mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，并隨后過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.182g,回產(chǎn)率75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.30(2H,m),1.33-1.48(2H,m),1.55(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.90-2.04(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.67(6H,s),3.00-3.14(1H,m),4.22(2H,d,J＝5.0Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.87(1H,t,J＝5.0Hz),9.51(1H,brs)。元素分析的分析計算值：C27H37N3O4·H2SO4:C,57.32；H,6.95；N,7.43；S,5.67.實測值：C,55.75；H,7.17；N,7.10；S,5.05。實施例85(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺甲磺酸鹽(85)在室溫下往在實施例48中合成的化合物(48)(0.202g,0.431mmol)中加入丙酮(2.02mL)和5.93mol/L甲磺酸水溶液(0.076mL,0.451mmol)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且隨后過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.216g,回產(chǎn)率89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.30(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.80-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J＝5.1Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.88(1H,t,J＝5.1Hz),9.37(1H,brs),11.48(1H,s)。元素分析的分析計算值：C27H37N3O4·CH4O3S:C,59.65；H,7.33；N,7.45；S,5.69.實測值：C,58.05,H,7.32；N,7.19；S,5.54。實施例86(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺半富馬酸鹽(86)在室溫下往在實施例48中合成的化合物(48)(0.202g,0.431mmol)中加入富馬酸(0.027mg,0.233mmol)和乙酸乙酯(2.02mL)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時且在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且隨后過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.219g,回產(chǎn)率97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.33(4H,m),1.54(3H,s),1.73-1.84(1H,m),1.85-1.96(4H,m),2.08(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.34(6H,s),2.43-2.50(1H,m),4.22(2H,d,J＝5.2Hz),5.85(1H,s),6.46(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J＝5.2Hz),11.46(1H,s)。元素分析的分析計算值：C27H37N3O4·1/2C4H4O4:C,66.26；H,7.48；N,7.99.實測值：C,63.02,H,7.62；N,7.51。實施例87(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺馬來酸鹽(87)在室溫下往在實施例48中合成的化合物(48)(0.201g,0.430mmol)中加入馬來酸(0.053g,0.457mmol)和乙酸乙酯(2.01mL)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時約20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，隨后過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.210g,回產(chǎn)率84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.31(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.81-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.71(6H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J＝5.0Hz),5.86(1H,s),6.03(2H,s),6.69(1H,s),7.87(1H,t,J＝5.0Hz),9.33(1H,brs),11.47(1H,brs)。元素分析的分析計算值：C27H37N3O4·C4H4O4:C,63.79；H,7.08；N,7.20.實測值：C,62.09,H,7.13；N,6.99實施例88(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺半琥珀酸鹽(88)在室溫下往在實施例48中合成的化合物(48)(0.201g,0.431mmol)中加入琥珀酸(0.027g,0.229mmol)和乙酸乙酯(2.01mL)。隨后，在40℃下攪拌混合物歷時20小時并在室溫下進(jìn)一步攪拌約0.5小時，且隨后通過過濾收集沉積的固體。隨后，在室溫下將固體干燥過夜以獲得標(biāo)題化合物(0.214g,回產(chǎn)率94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06-1.31(4H,m),1.54(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.83-1.94(4H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.29(6H,s),2.32(2H,s),2.34-2.41(1H,m),4.22(2H,d,J＝4.8Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J＝4.8Hz),11.47(1H,brs)。元素分析的分析計算值：C27H37N3O4·1/2C4H6O4:C,66.13；H,7.65；N,7.98.實測值：C,63.03,H,7.78；N,7.51。[測試實施例1]EZH1甲基轉(zhuǎn)移酶抑制活性評價將25μL各反應(yīng)溶液加入StreptavidinFlashPlateHTSPLUS,384孔板(PerkinElmer,Inc.,#SMP410A001PK)的各孔中并在室溫下培養(yǎng)2小時，反應(yīng)溶液包含各種濃度的實施例1-77的化合物(50mMTris(pH8.8)、5mMMgCl2、4mM二硫蘇糖醇、0.005％牛血清蛋白、0.75μMbiotin-H3肽、8ng/μLPRC2-EZH1、1μMS-adenosyl-L-甲硫氨酸、0.2μMadenosyl-L-甲硫氨酸、S-[甲基-3H]-(PerkinElmer,Inc.,#NET155H)、1％二甲基亞砜和25-0.0061μM化合物)。隨后，用50mL的洗滌緩沖液(50mMTris(pH7.6)和150mMNaCl))洗滌各孔兩次。隨后，使用TopCountNXTHTS(PerkinElmer,Inc.,modelC384V01)測定殘余放射性?；跍y得的殘余放射性，測定在各濃度的實施例1-77的化合物的酶抑制程度，且用藥物統(tǒng)計學(xué)分析軟件GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.)分析得到的數(shù)據(jù)以計算IC50值。PRC2-EZH1復(fù)合物購自ReactionBiologyCorp.(#HMT-25-115)。biotin-H3肽從人組蛋白H3蛋白(GGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHR)的12-40位通過序列合成并隨后N-端生物素基化得到。[測試實施例2]EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶抑制活性評價將25μL各反應(yīng)溶液加入StreptavidinFlashPlateHTSPLUS,384-well(PerkinElmer,Inc.,#SMP410A001PK)的各孔中并在室溫下培養(yǎng)2小時，反應(yīng)溶液包含各種濃度的實施例1-77的化合物(50mMTris(pH8.8)、5mMMgCl2、4mM二硫蘇糖醇、0.005％牛血清蛋白、0.75μMbiotin-H3peptide、8ng/mLPRC2-EZH2、1μMS-adenosyl-L-甲硫氨酸、0.1μMadenosyl-L-甲硫氨酸、S-[甲基-3H]-(PerkinElmer,Inc.,#NET155H),1％二甲基亞砜和25-0.0061μM化合物)。隨后，用50μL的洗滌緩沖液(50mMTris(pH7.6)和150mMNaCl)洗滌各孔兩次。隨后，使用TopCountNXTHTS(PerkinElmer,Inc.,modelC384V01)測定殘余放射性?；跍y得的殘余放射性，測定在各濃度的實施例1-77的化合物的酶抑制程度，且用藥物統(tǒng)計學(xué)分析軟件GraphPadPrism分析得到的數(shù)據(jù)以計算IC50值。PRC2-EZH2復(fù)合物根據(jù)CaoR.等(Mol.Cell,15,57-67(2004))的方法來制備。[測試實施例3]細(xì)胞內(nèi)H3K27me3抑制活性評價將HCT116細(xì)胞以1500個細(xì)胞/90μL/孔接種到96孔板(IWAKI,#3860-096)并在37℃下培養(yǎng)過夜。HCT116細(xì)胞購自AmericanTypeCultureCollection(ATCC)。隨后，將10μL包含實施例1-77的化合物的溶液加入各孔，在37℃下培養(yǎng)3天。細(xì)胞內(nèi)H3K27me3使用AlphaLISAH3K27me3細(xì)胞檢測盒(PerkinElmer,Inc.,#AL722F)定量。各孔中如此培養(yǎng)的細(xì)胞用100mLPBS洗滌。以80μL/孔往其中加入用PBS6倍稀釋的Cell-HistoneLysis緩沖液，且隨后將板在振搖下在室溫下孵育15分鐘。隨后，以40μL/孔往其中加入Cell-HistoneExtraction緩沖液，且將板在振搖下在室溫下孵育10分鐘。將10μL反應(yīng)溶液從各孔轉(zhuǎn)移到384-孔板(PerkinElmer,Inc.,#6008350)。以3.3mL/孔往其中加入AlphaLISAanti-H3K27me3受體珠粒/生物素基化anti-HistoneH3(C-ter)混合溶液，將板在室溫下孵育60分鐘。隨后，以3.3mL/孔往其中加入Streptavidin(SA)-包被的供體珠粒，且在使板避光下將板在室溫下孵育30分鐘。使用EnVision2104Multilabel讀板器(PerkinElmer,Inc.)測定信號。測定各個濃度下實施例1-77的化合物的H3K27me3抑制程度，且且用藥物統(tǒng)計學(xué)分析軟件GraphPadPrism分析得到的數(shù)據(jù)以計算IC50值。測試實施例1-3的結(jié)果示于表1-1和1-2。[表1-1][表1-2][測試實施例4]細(xì)胞生長抑制活性評價細(xì)胞購自ATCC(G401(衍生自人腎臟的橫紋肌樣瘤、HepG2、LNCaP、LS180、MV4；11、NCI-H1563、NCI-H1703、NCI-H520、NCI-H522、NCI-N87、RS4；11和THP-1),DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH(DSMZ)(KARPAS-422(EZH2Y641C突變型人彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤)和KOPN8)和HealthScienceResearchResourceBank(OVMANA)。所用的各細(xì)胞系的培養(yǎng)基為補充有10％FBS的EMEM培養(yǎng)基(LS180和HepG2)、補充有10％FBS的McCoy's5A培養(yǎng)基(G401(缺乏SNF5(SWI/SNF復(fù)合物的一個亞基)的橫紋肌樣瘤細(xì)胞系))、補充有10％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(KOPN8、RS4；11、MV4；11、NCI-H1703、NCI-N87、NCI-H522、THP-1、LNCaP、OVMANA、NCI-H520和NCI-H1563)以及補充有20％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基(KARPAS-422)。在測試期間，往培養(yǎng)基中加入DMSO(最終濃度：0.1％)或?qū)嵤├?4化合物在DMSO中的溶液(最終濃度：1uM(DMSO的最終濃度：0.1％)，將各細(xì)胞系在37℃、5％CO2下培養(yǎng)。將培養(yǎng)好的各細(xì)胞系的細(xì)胞接種到6孔培養(yǎng)板來進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并傳代培養(yǎng)總計10-11天，同時以3-4天的間隔進(jìn)行傳代或培養(yǎng)基替換。隨后，將細(xì)胞接種到96孔分析板。在接種到96孔板那天(接種日)和之后4天后5天(效果確定日)，使用CellTiter-Glo熒光細(xì)胞存活測定試劑(PromegaCorp.,#G7573)或ATPlite一步熒光測定系統(tǒng)(PerkinElmer,Inc.,#6016739)根據(jù)隨附的手冊進(jìn)行反應(yīng)。隨后，使用讀板器測定各孔的發(fā)光強度(EnVision,PerkinElmer,Inc.)。由接種日樣品補充組(TS)和DMSO補充組(CS)的發(fā)光強度以及效果確定日樣品補充組(T)和DMSO補充組(C)的發(fā)光強度根據(jù)下面的表達(dá)式來計算細(xì)胞生長抑制程度：細(xì)胞生長抑制程度：(％)＝{1-(T-TS)/(C-CS)}x100當(dāng)在確定日樣品補充組中的細(xì)胞數(shù)目比接種日減少時(T<TS),根據(jù)下面的表達(dá)式計算殺細(xì)胞效果：殺細(xì)胞率(％)＝(T-TS)/TSx(-100)結(jié)果示于表2。[表2]癌癥類型細(xì)胞系細(xì)胞生長抑制程度殺細(xì)胞率淋巴瘤KARPAS-422＞100％100％橫紋肌樣瘤G401＞100％100％白血病KOPN8＞100％99％白血病RS4；11＞100％94％白血病MV4；11＞100％88％肺癌NCI-H1703＞100％49％胃癌NCI-N87＞100％15％肺癌NCI-H522＞100％13％白血病THP-1＞100％7％前列腺癌LNCaP＞100％6％結(jié)腸直腸癌LS180＞100％6％卵巢癌OVMANA95％-肺癌NCI-H52080％-肝癌HepG278％-肺癌NCI-H156356％-[測試實施例5]用KARPAS-422-皮下移植模型評價抗EZH2Y641C突變型人彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤的抗腫瘤活性以2x107個細(xì)胞/小鼠的量將EZH2Y641C突變型人彌漫性大B-cell淋巴瘤KARPAS-422細(xì)胞皮下移植到雌性SCID小鼠的右腹內(nèi)。30天后，基于小鼠估計的腫瘤體積(長軸×短軸×短軸/2)和體重分組。KARPAS-422細(xì)胞購自DSMZ。雌性SCID小鼠購自CharlesRiverLaboratoriesJapanInc。從分組日開始，口服給予實施例14的化合物或?qū)嵤├?4的化合物，劑量設(shè)定為5、25、或200mg/kg/天，劑量方案為一天1次，連續(xù)14天(QDx14)。測定從分組日到之后的45天(測試完成日)各個體的腫瘤體積。[測試實施例6]用G401-皮下移植模型評價抗SNF5缺失突變型人腎-衍生的橫紋肌樣瘤的抗腫瘤活性以1x107個細(xì)胞/小鼠的量將SNF5缺失突變型人腎-衍生的橫紋肌樣瘤G401細(xì)胞皮下移植到雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腹內(nèi)。23天后，基于小鼠估計的腫瘤體積和體重分組。G401細(xì)胞購自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠購自CharlesRiverLaboratoriesJapanInc。從分組日開始，口服給予實施例14的化合物或?qū)嵤├?4的化合物，劑量設(shè)定為50或200mg/kg/天，劑量方案為一天1次，連續(xù)12天(QDx124)。測定從分組日到之后的36天(測試完成日)各個體的腫瘤體積。測試實施例5中抗EZH2Y641C突變型人彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(KARPAS-422-皮下移植模型)的抗腫瘤活性以及測試實施例6中抗人腎-衍生的橫紋肌樣瘤(G401-皮下移植模型)的抗腫瘤活性在其相應(yīng)的測試完成日根據(jù)下面的表達(dá)式計算：腫瘤生長抑制程度(％)＝(1-TVCt/TVCc)x100TVC＝(測試結(jié)束日每個個體的腫瘤體積)-(分組日每個個體的腫瘤體積)TVCt:給藥組的平均TVCTVCc:未給藥組的平均TVC對于其腫瘤生長抑制程度超過100％(>100％)的組，根據(jù)下面的表達(dá)式計算腫瘤消退的程度：腫瘤消退程度(％)＝(1-(測試完成日各個體的腫瘤體積/分組日各個體的腫瘤體積)的平均值x100[測試實施例7]用LS180-皮下移植模型評價抗人結(jié)腸直腸癌的抗腫瘤活性以5x106個細(xì)胞/小鼠的量將人結(jié)腸直腸癌LS180細(xì)胞皮下移植到雌性SCID小鼠的右腹內(nèi)。3天后，基于小鼠估計的腫瘤體積和體重分組。LS180細(xì)胞購自ATCC。雌性SCID小鼠購自CharlesRiverLaboratoriesJapanInc。從分組日開始，口服給予實施例34的化合物，劑量設(shè)定為50或200mg/kg/天，劑量方案為一天2次，連續(xù)13天(BIDx13)。測定從分組日到之后的17天(測試完成日)各個體的腫瘤體積。[測試實施例8]用NCI-N87-皮下移植模型評價抗人胃癌的抗腫瘤活性以8x106個細(xì)胞/小鼠的量將人胃癌NCI-N87細(xì)胞皮下移植到雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腹內(nèi)。12天后，基于小鼠估計的腫瘤體積和體重分組。NCI-N87細(xì)胞購自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠購自CharlesRiverLaboratoriesJapanInc。從分組日開始，口服給予實施例34的化合物，劑量設(shè)定為50或200mg/kg/天，劑量方案為一天1次，連續(xù)28天(QDx28)。測定從分組日到之后的82天(測試完成日)各個體的腫瘤體積。測試實施例7中抗人結(jié)腸直腸癌(LS180-皮下移植模型)的抗腫瘤活性以及測試實施例8中抗人胃癌(NCI-N87-皮下移植模型)的抗腫瘤活性在其相應(yīng)的測試完成日根據(jù)下面的表達(dá)式計算：腫瘤生長抑制程度(％)＝(1-TVCt/TVCc)x100TVC＝(測試結(jié)束日每個個體的腫瘤體積)-(分組日每個個體的腫瘤體積)TVCt:給藥組的平均TVCTVCc:未給藥組的平均TVC測試實施例5-8的結(jié)果示于表3。[表3]工業(yè)實用性本發(fā)明的由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對EZH1和/或EZH2活性具有優(yōu)異的抑制效果，且因此可用作腫瘤的治療藥物。當(dāng)前第1頁1 2 3