一種克林霉素磷酸酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種克林霉素磷酸酯的合成方法。該方法經(jīng)克林霉素游離堿的合成-酮化反應(yīng)-磷?；磻?yīng)-后處理制得。本發(fā)明通過(guò)改變加料順序、步驟和催化劑，使得克林霉素磷酸酯的重量收率可達(dá)80%以上。
【專利說(shuō)明】一種克林霉素磷酸酯的合成方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種克林霉素磷酸酯的合成方法。
[0002]【背景技術(shù)】
克林霉素磷酸酯為廣譜抗生素，在臨床上應(yīng)用極為廣泛。它是鹽酸林可霉素的半合成衍生物，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白合成。它的抗菌譜與林可霉素相同，對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等革蘭氏陽(yáng)性菌以及消化球菌、消化鏈球菌、脆弱類桿菌、梭桿菌屬、真桿菌、丙酸桿菌等厭氧菌有抗菌作用?？肆置顾亓姿狨サ乃苄院?，以高效、光譜、低毒的抗菌特性，副作用少而被國(guó)內(nèi)外廣泛采用。
[0003]克林霉素磷酸酯，其化學(xué)名稱為:(2S_反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯_6，7，8-三脫氧-L-蘇式-a -D-半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氫磷酸酯，英文名:Clindamycin Phosphate ,分子式:C18H34ClN2O8PS,分子量:504.97,結(jié)構(gòu)式為:


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克林霉素磷酸酯的合成，文獻(xiàn)報(bào)道的路線主要有以下三種:
1、三苯基膦或Rydon試劑法:是以鹽酸林可霉素為原料，經(jīng)環(huán)化、氯化、水解、開(kāi)環(huán)、醇和，得到克林霉素醇化物，在經(jīng)酮化、酯化、水解、吸附、結(jié)晶后得到克林霉素磷酸酯。但是此工藝因使用三苯基膦、乙腈、甲醇等原料，導(dǎo)致污染嚴(yán)重，勞保要求高，且三苯基膦和副產(chǎn)物三苯氧膦在工藝過(guò)程中很難徹底去除；在一定程度上影響了產(chǎn)品質(zhì)量。20世紀(jì)80年代后期人們已經(jīng)不再使用此工藝。
[0004]2、三氯氧磷氯代工藝:進(jìn)入80年代中后期，國(guó)內(nèi)外出現(xiàn)了一些合成克林霉素磷酸酯的新工藝，該工藝先由DMF和三氯氧磷生成Vilsmeier試劑,再直接和鹽酸林可霉素加合，使氯取代羥基，加合物經(jīng)堿水解得到克林霉素游離堿，進(jìn)一步濃縮加鹽酸乙醇結(jié)晶得到鹽酸克林霉素醇化物，再酮化然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶劑中與三氯氧磷進(jìn)行酯化，經(jīng)水解、吸附、結(jié)晶后得到克林霉素磷酸酯。
[0005]該工藝產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，環(huán)境影響也較三苯基膦法下降，但是三氯氧磷不穩(wěn)定，在進(jìn)行氯化反應(yīng)時(shí)會(huì)出現(xiàn)氯化液外觀顏色呈現(xiàn)黑紅色甚或黑色等顏色偏重，收率偏低的現(xiàn)象。且在堿水解后產(chǎn)生大量的磷酸鈉鹽，從而導(dǎo)致在廢液中含磷過(guò)高，環(huán)保處理壓力大；同時(shí)，由于反應(yīng)溫度高,使成品含表克林過(guò)高,難以滿足高端客戶的需要。
[0006]3、固體光氣氯代工藝:文獻(xiàn)報(bào)道，用固體光氣代替三氯氧磷參與氯化反應(yīng)的可明顯減少三氯氧磷工藝引發(fā)的環(huán)境影響。固體光氣為固態(tài)物，避光保存即可，在不接觸水與醇類物質(zhì)的情況下，不具有危險(xiǎn)性，且在整個(gè)生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等過(guò)程中性質(zhì)穩(wěn)定。但是固體光氣在DMF的分解下所生成的光氣為劇毒品，我國(guó)發(fā)生了多起使用固體光氣企業(yè)產(chǎn)生光氣泄漏致人死亡的惡性事故。所泄露的原因就在于制備固體光氣溶液的流程，生產(chǎn)企業(yè)所使用的工藝是在野外空地上先將固體光氣溶于三氯甲烷中，充分溶解后，將溶有固體光氣的三氯甲烷溶液用溶劑管轉(zhuǎn)入到溶劑桶中運(yùn)至生產(chǎn)車間，然后再將溶有固體光氣的三氯甲烷溶液真空抽濾到高位槽中，通過(guò)管道將溶有固體光氣的三氯甲烷溶液滴加到盛有DMF反應(yīng)釜中形成氯化試劑，整個(gè)過(guò)程的轉(zhuǎn)料和滴加比較多且頻繁，并且溶有固體光氣的三氯甲烷溶液在轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程中在受熱、遇濕等狀態(tài)下易分解產(chǎn)生光氣，容易造成泄漏引起光氣揮發(fā)引發(fā)中毒事件，在操作上存在很大的安全隱患。
[0007]因此，需要業(yè)界找到一種更穩(wěn)定、安全、環(huán)保的克林霉素磷酸酯的制備方法。
[0008]
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)保安全的克林霉素磷酸酯的合成方法。
[0009]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種克林霉素磷酸酯的合成方法，包括如下步驟:
(1)克林霉素游離堿的合成:先將固體光氣溶解于三氯甲烷中、在10°c以下滴加DMF形成氯化試劑后，加入鹽酸林可霉素，回流升溫到65-71°C，保溫反應(yīng)2~10h，降溫加堿水解，蒸餾除去三氯甲烷，得到克林霉素游離堿；
(2)酮化反應(yīng):將步驟(1)所得的克林霉素游離堿與丙酮、原甲酸三乙酯、對(duì)甲苯磺酸混合，在2(T50°C之間反應(yīng)3~10h，反應(yīng)結(jié)束后，得到丙叉游離堿的丙酮溶液；
(3)磷?；磻?yīng):向步驟(2)所得丙叉游離堿的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、咪唑，在2(T25°C反應(yīng)l_5h，得到磷?；磻?yīng)液；
(4)后處理得克林霉素磷酸酯成品。
[0010]步驟(1)中鹽酸林可霉素、三氯甲烷、固體光氣和DMF的質(zhì)量比為:1:5^7:1.3~1.5:1.0~1.4。
[0011]步驟(2)中克林霉素游離堿、丙酮、原甲酸三乙酯、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量比為1:3、:
1.5~3.5:0.01~0.05。
[0012]步驟(3)中三乙胺、三氯氧磷、咪唑與克林霉素游離堿的質(zhì)量比分別為1.0~1.3、
0.5~0.7,0.9~1.1。
[0013]步驟(1)升溫時(shí)的速率為4-6°C /h。
[0014]后處理時(shí)采用常規(guī)方法。
[0015]合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于包括如下步驟: (1)克林霉素游離堿的合成:先將固體光氣溶解于三氯甲烷中、在10°c以下滴加DMF形成氯化試劑后，加入鹽酸林可霉素，回流升溫到65-71°C，保溫反應(yīng)2~10h，降溫水解，蒸餾除去三氯甲烷，得到克林霉素游離堿； (2)酮化反應(yīng):將步驟(1)所得的克林霉素游離堿與丙酮、原甲酸三乙酯、對(duì)甲苯磺酸混合，在2(T50°C之間反應(yīng)3~10h，反應(yīng)結(jié)束后，得到丙叉游離堿的丙酮溶液； (3)磷?；磻?yīng):向步驟(2)所得丙叉游離堿的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、咪唑，在2(T25°C反應(yīng)l_5h，得到磷酰化反應(yīng)液； (4)后處理得克林霉素磷酸酯成品。
2.如權(quán)利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步驟(1)中鹽酸林可霉素、三氯甲烷、固體光氣和DMF的質(zhì)量比為:1:5^7:1.3~1.5:1.(Tl.4。
3.如權(quán)利要求1或2所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步驟(2)中克林霉素游離堿、丙酮、原甲酸三乙酯、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量比為1:3、:1.5~3.5:0.0r0.05。
4.如權(quán)利要求1或2所所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步驟(3)中三乙胺、三氯氧磷、咪唑與克林霉素游離堿的質(zhì)量比分別為1.(Tl.3,0.5^0.7,0.9^1.1。
5.如權(quán)利要求1或2所所述的克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于，步驟(1)升溫時(shí)的速率為4-6 °C /h。
【文檔編號(hào)】C07H15/16GK103483399SQ201310375150
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】房鳳香, 呂和平, 劉曉光, 祝力新, 孟利沙, 王玉梅, 劉新凱, 王勤波, 牛景麗, 王麗, 孔衛(wèi)紅, 李翠萍, 王媛, 張明明, 張壘 申請(qǐng)人:河南天方藥業(yè)股份有限公司