專利名稱：作為5－h(huán)t2a拮抗劑的二芳基砜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類作用于血清素受體(也稱5-羥色胺或5-HT受體)的磺?；苌?。更具體地講，本發(fā)明涉及芳基磺酰基均二苯乙烯及其衍生物。這些化合物是有效的、選擇性的人類5-HT2A受體拮抗劑，因此可用作藥物，尤其是用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(包括睡眠障礙(如失眠)、精神障礙(如精神分裂癥)和精神疾病(如焦慮癥))不利病況的治療和/或預(yù)防中。
本發(fā)明的化合物通常對(duì)人類5-HT2A受體比對(duì)其他人類受體如D2、5-HT2C和IKr受體表現(xiàn)出更有效的結(jié)合。因此可以預(yù)期這些化合物比與此類受體之間的結(jié)合親和力沒有差別的化合物表現(xiàn)出較小的副作用。尤其是這些化合物對(duì)于IKr受體作用較弱，因此，所期望的作用與心臟作用這類副作用是分離的。
由于它們具有很強(qiáng)的人類5-HT2A受體拮抗劑活性，本發(fā)明的化合物能有效治療神經(jīng)學(xué)病況，包括睡眠障礙(如失眠)，精神障礙(如精神分裂癥)以及抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、疼痛、飲食障礙(如神經(jīng)性厭食癥)和與麻醉劑如LSD或MDMA有關(guān)的依賴性或急性毒性；此外，還有利于控制與服用抗精神病藥有關(guān)的錐體束外綜合征。而且這些化合物能有效降低眼內(nèi)壓，也可有效治療絕經(jīng)綜合征，特別是熱潮紅(見Waldinger等人，Maturitas，2000，36，165-8)。
WO 00/43362、WO 96/35666、EP-A-0261688、EP-0304888、美國專利4,218,455和4,128,552、DE-A-3901735以及Fletcher等人的J.Med.Chem.，2002，45，492-503中描述了含有特別是磺?；糠值母黝惢衔?。但是所有這些出版物均未公開或暗示本發(fā)明所提供的特定類化合物。
在非藥學(xué)文章中公開了某些苯基磺酰基均二苯乙烯衍生物(US3,256,340；J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2652-3)。
本發(fā)明的化合物是強(qiáng)效的、選擇性的5-HT2A受體拮抗劑，其對(duì)人類5-HT2A受體的結(jié)合親合力(Ki)適宜地為100nM或以下，通常為50nM或以下，優(yōu)選為10nM或以下。相對(duì)于人類多巴胺D2受體和/或人類IKr和/或5-HT2C受體，本發(fā)明的化合物對(duì)于人類5-HT2A受體可具有至少為10倍的選擇性親合力，適宜地至少為20倍的選擇性親合力，優(yōu)選至少為50倍的選擇性親合力。相對(duì)于人類5-HT2C受體，優(yōu)選的化合物顯示出至少100倍的選擇性。
本發(fā)明提供了一種藥學(xué)組合物，其包括在藥學(xué)上可接受載體中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物， 其中m為0、1、2或3。
n為0、1、或2。
t為1或2；A代表苯環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)的殘基，所述環(huán)任選帶有至多2個(gè)額外的取代基，該取代基選自鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb和C1-4烷基，該烷基任選地被鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6選自H、OH和F，但是R3、R4、R5、和R6中不超過1個(gè)不是H；或者R3和R4一起或者R5和R6一起形成酮基團(tuán)；或者R4和R6一起形成環(huán)丙基環(huán)；E代表化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，含有1-4個(gè)碳原子，任選引入氧原子以形成醚鍵合且任選含有羥基取代基；Z選自H、鹵素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元雜芳環(huán)，任選地帶有至多2個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；
或者-E-Z部分可以與定義如下的相鄰R2基團(tuán)組合；Ra和Rb獨(dú)立地代表H或者至多7個(gè)碳原子的烴基，其任選地由至多3個(gè)鹵素原子取代或者由CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基取代；或者Ra和Rb，當(dāng)通過氮原子連接時(shí)，一起代表4、5或6元雜環(huán)殘基，任選帶有至多3個(gè)選自鹵素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；各R1獨(dú)立地代表鹵素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、芐硫基、C1-6烷氧基或羥甲基；和各R2獨(dú)立地代表鹵素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者R2基團(tuán)和-E-Z部分當(dāng)連接于相鄰的環(huán)位置時(shí)可以形成稠合5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選帶有至多3個(gè)選自鹵素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，E代表化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，含有1-4個(gè)碳原子，任選引入氧原子以形成醚鍵合；和Z選自鹵素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCO2NRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元雜芳環(huán)，任選地帶有至多2個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了如上所述式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物，條件是當(dāng)A代表苯環(huán)殘基且W代表-CH＝CH-或-C≡C-時(shí)，m不為0且至少一個(gè)R1代表F。
當(dāng)某個(gè)變量在式I或其取代基中出現(xiàn)超過一次時(shí)，除非另行指出，否則該變量的各次出現(xiàn)是彼此獨(dú)立的。
本文所用的表述“烴基”指完全由碳和氫原子組成的基團(tuán)。這類基團(tuán)可包含直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，單獨(dú)地或以任意組合與指定的最大碳原子數(shù)相符，也可以是飽和或不飽和的，包括芳基(當(dāng)指定的最大碳原子數(shù)許可時(shí))，除非另行指出。
本文所用的表述“C1-x烷基”(其中x為大于1的整數(shù))指組成碳原子數(shù)在1-x范圍內(nèi)的直鏈或支鏈烷基。特別的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。派生的表述如“C2-6烯基”、“羥基C1-6烷基”、“雜芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”應(yīng)按類似的方式理解。這類基團(tuán)中最適宜的碳原子數(shù)不超過6。
本文所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯且尤其優(yōu)選氟。
本文所用的表述“C3-6環(huán)烷基”指包含3-6個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)烴環(huán)體系。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
本文中使用的表達(dá)式“雜芳”指具有指定原子數(shù)目的芳環(huán)，所述原子中至少一個(gè)是N、O或S，其余為碳原子。在6-元雜芳環(huán)的情況中，環(huán)原子的一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))是氮原子。在5-元雜芳環(huán)的情況中，環(huán)原子的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自N、O和S，條件是不超過一個(gè)環(huán)原子是O或S。
就醫(yī)藥用途而言，式I化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式。但其他鹽也可用于制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的適宜的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，這些鹽可通過例如將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合形成。或者，當(dāng)本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時(shí)，可通過用合適的堿中和所述酸性部分形成藥學(xué)上可接受的鹽。由此所形成的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；銨鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)堿所形成的鹽如胺鹽(包括吡啶_鹽)和季銨鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映異構(gòu)體存在。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有兩個(gè)或更多不對(duì)稱中心時(shí)，它們還可以非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有這類異構(gòu)體及其任意比例的混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在式I化合物中，t是1或2。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，t是2。
A代表苯環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)的殘基，任一所述環(huán)任選帶有之前定義的取代基。合適的5-元雜芳環(huán)通常含氧不超過2個(gè)雜原子(選自N、O和S)，例如呋喃、噻吩、吡咯、_唑、噻唑、異_唑、異噻唑、咪唑和吡唑。合適的6-元雜芳環(huán)通常含有至多3個(gè)氮原子，例如吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、和三嗪。A優(yōu)選代表苯基或6-元雜芳環(huán)的殘基，更優(yōu)選苯基或吡啶基。由A形成的環(huán)優(yōu)選帶有不超過1個(gè)的額外取代基。典型的取代基包括鹵素(例如Br和Cl)、CN、CONRaRb(例如CONH2)、NRaRb(例如二甲氨基)和C1-6烷基，該烷基任選由ORa或NRaRb(例如羥甲基、1-羥乙基或二甲基氨基甲基)取代。
當(dāng)由A形成的環(huán)是6-元時(shí)，W和E優(yōu)選為1，4-構(gòu)型，且當(dāng)由A形成的環(huán)是5-元時(shí)，W和E優(yōu)選為1，3-構(gòu)型。
W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6定義如前。合適的W等同體包括-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-C(OH)＝CH-、-CH＝C(OH)-和環(huán)丙烷-1，2-二基。很明顯式I的化合物(其中W是-COCH2-或-CH2CO-)是相應(yīng)的式I化合物(其中W是(分別地)-C(OH)＝CH-或-CH＝C(OH)-)的互變異構(gòu)體。兩種形式，單獨(dú)地或者任意比例的混合物，均處于本發(fā)明范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，W代表-CH2CH2-。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，W代表-CH＝CH-。W代表-CH＝CH-時(shí)，烯烴雙鍵可以是幾何構(gòu)型的任一種，但是優(yōu)選為E-構(gòu)型。
在E代表直鏈或支鏈亞烷基鏈時(shí)，其可以為例如亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基或者亞丁基。亞烷基鏈E可任選地引入氧原子，從而形成醚鍵合例如-CH2O-或-CH2CH2CH2O-。E代表的亞烷基鏈可以任選地含有羥基取代基，即，其可以引入-CH(OH)-部分。而且，E可代表使得E部分直接結(jié)合到以上式I的相關(guān)苯環(huán)中的化學(xué)鍵。
優(yōu)選地，E代表化學(xué)鍵或者亞甲基鍵合。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，E代表化學(xué)鍵。
在另一具體實(shí)施方案中，E代表亞甲基鍵合。
Z優(yōu)選代表鹵素、CN、CF3、Ra、ORa、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、NRaCONRaRb、NRaSO2NRaRb、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CH＝NORa或5-或6-元雜芳環(huán)，任選地帶有至多2個(gè)如前定義的取代基；或者該-E-Z部分結(jié)合相鄰R2基團(tuán)以形成如前定義的稠合環(huán)。其它合適的Z等同體包括NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、和NHCH2CONRaRb。
在基團(tuán)Z代表任選取代的5-元雜芳環(huán)時(shí)，其適宜地為含氮環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑環(huán)，其任一被通常甲基任選取代。這些環(huán)可以經(jīng)由碳原子或氮原子連接。具體實(shí)例包括吡唑-1-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基和2-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在基團(tuán)Z代表任選取代的6-元雜芳環(huán)時(shí)，其適宜地為吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、或三嗪環(huán)，其任一被通常甲基或鹵素任選取代。一個(gè)具體實(shí)例是2-吡啶基。
Ra和Rb通常獨(dú)立地代表H、任選取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、2，2，2-三氟乙基、2-氰基乙基、1-羥基乙基和2-羥基乙基)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基(例如環(huán)丙基甲基)；或者Ra和Rb，當(dāng)通過氮原子連接時(shí)，可一起代表任選帶有至多3個(gè)取代基的4、5或6元雜環(huán)殘基，如之前定義。這些環(huán)通常包括最多兩個(gè)選自N、O和S的雜原子，包括連接Ra和Rb的氮原子，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、四氫吡啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。由NRaRb代表的環(huán)狀基團(tuán)的典型實(shí)例包括吖丁啶-1-基、3，3-二氟吖丁啶-1-基、3-羥基吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、3-三氟甲基哌啶-1-基、3-氟哌啶-1-基、3，3，-二氟哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
當(dāng)Z代表Ra時(shí)，Ra非常適宜地代表取代的C1-6烷基，尤其是羥基C1-6烷基，例如羥基甲基或1-羥基乙基，且E適宜地代表化學(xué)鍵。
當(dāng)Z代表ORa或SRa時(shí)，Ra通常代表C1-6烷基或者苯基，其任選帶有鹵素取代基。
當(dāng)Z代表SORa、SO2Ra、CONHCORa、NHCH2CO2Ra或CO2Ra、Ra通常代表C1-6烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基或叔-丁基。
當(dāng)Z代表CORa或CH＝NORa時(shí)，Ra通常代表H或C1-6烷基，例如甲基或乙基。
當(dāng)Z代表NRaCORb、NRaCO2Ra、NRaSORb或NRaSO2Rb時(shí)，通常Ra代表H且Rb代表C1-6烷基，尤其是甲基。
當(dāng)Z代表SO2NRaRb、NRaCONRaRb、NHCH2CONRaRb、NRaSO2NRaRb或CONRaRb時(shí)，通常Ra代表H且Rb代表H或C1-6烷基，且優(yōu)選地Ra和Rb均代表H。
部分-E-Z可以在任一可得的環(huán)位置連接，但是優(yōu)選在相對(duì)于砜部分的鄰-或間-位，最優(yōu)選在鄰位。
部分-E-Z連接的苯環(huán)任選帶有至多2個(gè)額外的如前定義的取代基R2。通常，n是0或1且由此存在不超過1個(gè)R2基團(tuán)。當(dāng)存在之時(shí)，優(yōu)選的R2等同體包括鹵素(尤其是F)、CN和CONH2。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，部分-E-Z和R2取代基在相鄰環(huán)位置連接，并且結(jié)合形成5或6元稠合環(huán)。所述環(huán)可以是碳環(huán)或者雜環(huán)并且任選帶有至多3個(gè)選自鹵素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。雜環(huán)實(shí)施方案通常包括至多兩個(gè)選自N、O和S的環(huán)原子，其余為碳。兩種類型的稠合環(huán)可以是飽和或不飽和的，包括芳族環(huán)。優(yōu)選的取代基(當(dāng)存在時(shí))包括氧代和C1-4烷基(例如甲基)。合適環(huán)的實(shí)例包括苯基(形成萘體系)、環(huán)己酮(形成α-四氫萘酮或β-四氫萘酮體系)、環(huán)戊酮(形成茚滿-1-酮或茚滿-2-酮體系)、δ-戊內(nèi)酰胺(形成四氫喹諾酮或四氫異喹諾酮體系)、吡咯烷酮(形成二氫吲哚酮或異二氫吲哚酮體系)、琥珀亞酰胺(形成酞酰亞胺體系)、咪唑(形成苯并咪唑體系)、吡唑(形成吲唑體系)和1，4-二_烷。
在式I中，m代表0、1、2或3，但優(yōu)選代表1或2。
各R1優(yōu)選選自鹵素(優(yōu)選F或Cl，最優(yōu)選F)、CN、C1-4烷基(尤其甲基)、羥基甲基、OH和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。(R1)m的具體實(shí)施方案包括H、2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟、3-氰基、4-氰基、2-氯-4-氟、4-氟-2-甲基、4-氟-2-羥基、4-氯、2-羥基、2-氰基-4-氟、4-氟-2-甲氧基、4-氟-2-羥基甲基和2-甲基。在具體實(shí)施方案中，(R1)m代表苯環(huán)的4-氟或2，4-二氟取代。
在一個(gè)具體方面，本發(fā)明提供式II的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物 其中各A1代表CH或N，條件是至少一個(gè)A1是CH；R7代表H、鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb或C1-4烷基，其任選地由鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；且所有其它變量具有與之前相同的定義和優(yōu)選等同體。
優(yōu)選R7代表H、鹵素(例如Br或Cl)、CN、CONRaRb(例如CONH2)、NRaRb(例如二甲基氨基)或C1-6烷基，其任選地由ORa或NRaRb(例如羥基甲基、1-羥基乙基或二甲基氨基甲基)。
在式II化合物子集中，A1基團(tuán)是CH。在該子集內(nèi)，R7優(yōu)選H。在同一子集內(nèi)，W優(yōu)選CH＝CH、-CH2CH2-或-CH2CO-。在同一子集內(nèi)，部分Z-E非常適宜地代表羥基C1-6烷基。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供式III的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物 其中x是0或1；B1和B2之一是C＝O而另一個(gè)是N-Ra；且所有其它變量具有與之前相同的定義和優(yōu)選等同體。
在該方面內(nèi)，Ra優(yōu)選H或C1-4烷基(例如甲基)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，B1是C＝O且B2是N-Ra。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了式IV的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物
其中n是0或1；R11代表H或F；R22代表鹵素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R77代表H或C1-4烷基；和Z1代表羥基C1-6烷基，或C1-6烷氧基羰基、或5-或6-元雜芳環(huán)，其任選地帶有甲基取代基。
在式IV中，R11代表H或F。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R11代表H。
在式IV中，n是0或1。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，n是0。當(dāng)R22存在時(shí)，其可在任一可得環(huán)位置連接，但是優(yōu)選在相對(duì)于砜部分的鄰位-或間-位，最優(yōu)選在鄰位。R22的合適等同體包括鹵素(尤其為氟)、C1-4烷基(尤其甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CN和CONH2。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R22或者不存在或者代表甲基。
在式IV中，R77代表H或C1-4烷基，且當(dāng)R77代表C1-4烷基時(shí)，所述烷基可以在任一可得的環(huán)位置連接，但是最適宜地是在相對(duì)于烯屬部分的鄰-位。優(yōu)選地，R77代表H或甲基，最優(yōu)選H。
式IV中的烯屬雙鍵可以是幾何構(gòu)型中的任一種，但是優(yōu)選E-構(gòu)型。
基團(tuán)Z1可在任一可得環(huán)位置連接，但是優(yōu)選在相對(duì)于砜部分的鄰位-或間-位，最優(yōu)選在鄰位。
在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，Z1代表羥基C1-6烷基基團(tuán)。在該實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)可以是直鏈或者支鏈，且優(yōu)選含有至多4個(gè)碳原子。羥基基團(tuán)可以連接在所述烷基的任何可得位置，以形成伯、仲或叔烷醇。合適的羥基C1-6烷基基團(tuán)包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和2-羥基-2-丙基，其中1-羥基乙基是尤其合適的。所述1-羥基乙基基團(tuán)非常適合以S-構(gòu)型。本發(fā)明該實(shí)施方案內(nèi)的具體化合物實(shí)例包括(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇；(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙醇；(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺?；?苯基]乙醇；[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]甲醇；苯基}磺酰基)苯基]甲醇；2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]丙-2-醇；2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]丙-2-醇；和2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙醇。
在本發(fā)明該方面的第二實(shí)施方案中，Z1代表C1-6烷氧羰基、尤其是C1-4烷氧羰基，例如CO2Me、CO2Et和CO2iPr。本發(fā)明該實(shí)施方案內(nèi)的具體化合物實(shí)例包括2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯；2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯；3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯；和2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-3-甲基苯甲酸甲酯。
在本發(fā)明該方面的第三實(shí)施方案中，Z1代表5-或6-元雜芳環(huán)，其任選地帶有甲基取代基。在基團(tuán)Z1代表任選取代的5-元雜芳環(huán)時(shí)，其優(yōu)選為含氮環(huán)，例如吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑環(huán)，其任一任選被甲基取代。這些環(huán)可以經(jīng)由碳原子或者(當(dāng)在化學(xué)上可行時(shí))氮原子連接，但是優(yōu)選通過碳連接。合適的實(shí)例包括吡唑-1-基、咪唑-1-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、_二唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基和1，3，4-_二唑-2-基，其中咪唑-2-基和1，3，4-_二唑-2-基是尤其適宜的。
在基團(tuán)Z1代表任選取代的6-元雜芳環(huán)時(shí)，其適宜地為吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、或三嗪環(huán)，其任一任選被甲基取代。優(yōu)選地，由Z1代表的6-元雜芳環(huán)含有最多2個(gè)氮原子，且最優(yōu)選為吡啶基。由Z1代表的6-元雜芳環(huán)的具體實(shí)例包括2-吡啶基和3-吡啶基。
本發(fā)明該實(shí)施方案內(nèi)的化合物具體實(shí)例包括2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基-1]-1，3，4-_二唑；和2-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-1，3，4-_二唑。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括下文中所示例的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物具有作為人類5-HT2A受體拮抗劑的活性，因此能用于治療或預(yù)防由5-HT2A受體活性介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明也提供了包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。優(yōu)選這些組合物以單位劑量形式存在，如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、透皮貼劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者通過吸入或吹入給藥。主要活性成分通常與藥用載體混合，例如常規(guī)的片劑成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸二鈣)、或樹膠、分散劑、懸浮劑或表面活性劑(如失水山梨醇單油酸酯和聚乙二醇)及其他藥用稀釋劑(如水)，以形成包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均一的預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物為均一的時(shí)，意思是指所述活性成分均勻分散在整個(gè)組合物中，使所述組合物可以容易地細(xì)分為等效的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊劑。這種預(yù)制劑組合物隨后被細(xì)分成上述類型的單位劑型，各劑型含0.1-約500mg的本發(fā)明的活性成分。典型的單位劑型含1-100mg(例如1、2、5、10、25、50或100mg)活性成分。新型組合物的片劑或丸劑可以進(jìn)行包衣或以其它方式配混(compound)以提供具有持續(xù)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量(inner dosage)和外部劑量(outer dosage)組分，后者以包被形式包住前者。兩種組分可通過腸溶層隔開，腸溶層用來抵抗在胃中的崩解作用以使內(nèi)部組分完整地到達(dá)十二指腸或延緩釋放。這類腸溶層或包衣可使用多種材料，這類材料包括多種聚合酸以及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等材料的混合物。
本發(fā)明的新型組合物可以加入其中并用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液劑、液體或凝膠填充的膠囊劑、經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油混懸劑、含食用油(如棉籽油、芝麻油或椰子油等)的調(diào)味乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。水混懸液適宜的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明膠。
本發(fā)明也提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，用在治療人體的方法中。優(yōu)選所述治療是針對(duì)由5-HT2A受體活性介導(dǎo)的病況。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防人體中由5-HT2A受體活性介導(dǎo)的病況的藥物上的用途。
本發(fā)明還公開了一種治療患有或易患5-HT2A受體活性介導(dǎo)病況的受試者的方法，該方法包含給予受試者有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，5-HT2A受體活性介導(dǎo)的病況指睡眠障礙，尤其是失眠癥。在本發(fā)明的另一方面中，5-HT2A受體活性介導(dǎo)的病況選自精神障礙(如精神分裂癥)、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、疼痛、飲食障礙(如神經(jīng)性厭食癥)、與麻醉劑如LSD或MDMA有關(guān)的依賴性或急性毒性，以及與絕經(jīng)有關(guān)的熱潮紅。
在本文預(yù)期的治療中，例如對(duì)于失眠或精神分裂癥的治療，適宜的劑量水平為每天約0.01-250mg/kg，優(yōu)選每天約0.05-100mg/kg，特別優(yōu)選每天約0.05-5mg/kg。所述化合物可按每天1-4次的方案給藥，但優(yōu)選每天一次，例如臨睡前。
如果需要，本發(fā)明的化合物可與別的睡眠誘導(dǎo)劑或抗精神分裂藥或抗焦慮藥聯(lián)合給藥。在患者已經(jīng)建立涉及其他常規(guī)藥物的睡眠誘導(dǎo)或抗精神分裂或抗焦慮治療方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行這類聯(lián)合給藥可以是理想的。特別地，對(duì)于睡眠障礙的治療，本發(fā)明的化合物可與GABAA受體激動(dòng)劑(如加波沙朵)或與短效和/或快速起效的安眠藥(如唑吡旦)或苯二氮雜_、巴比妥酸鹽、激動(dòng)素調(diào)節(jié)劑(prokineticin modulator)、抗組胺劑、曲拉唑酮、或如WO 03/068148中所公開的曲拉唑酮衍生物聯(lián)合給藥。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物與加波沙朵的聯(lián)合，用于治療或預(yù)防睡眠障礙、精神分裂癥或抑郁。
仍根據(jù)本發(fā)明，提供了睡眠障礙、精神分裂癥或抑郁的治療或預(yù)防方法，包括向由此需要的受試者給藥式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物與加波沙朵的聯(lián)合。
本文所用表述“聯(lián)合”要求將治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物與加波沙朵給藥到受試者，但是對(duì)其實(shí)現(xiàn)方式?jīng)]有限制。因此，這兩種物質(zhì)可以合并在單一劑型中同時(shí)給藥到受試者，或者可以分開的劑型提供以同時(shí)或者順序給藥到受試者。順序給藥可以在時(shí)間上接近或者在時(shí)間上遙遠(yuǎn)，例如一種物質(zhì)在早上給藥，另一種在晚上給藥。各分開的物質(zhì)可以以相同頻率或者以不同頻率給藥，例如一種物質(zhì)一天一次，另一種一天兩次或多次。各分開的物質(zhì)可以通過相同途徑或者通過不同途徑給藥，例如一種物質(zhì)口服，另一種物質(zhì)腸胃外給藥，盡管在可能的情況下，兩種物質(zhì)均口服給藥是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了一種藥學(xué)組合物，其包括在藥學(xué)上可接受載體中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和加波沙朵。
本發(fā)明還提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物和加波沙朵在制備用于治療或預(yù)防睡眠障礙、精神分裂癥或抑郁的藥物的用途。
本發(fā)明還提供了一種試劑盒，其包括含有式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或水合物的第一藥物，和含有加波沙朵的第二藥物，以及順序或同時(shí)給藥所述藥物于患有睡眠障礙、精神分裂癥或抑郁的患者的說明書。
本文所用術(shù)語“加波沙朵”包括游離堿或兩性離子形式的4，5，6，7-四氫異_唑并[5，4-c]吡啶-3-醇，以及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，例如鹽酸鹽。更適宜地，加波沙朵是兩性離子形式的結(jié)晶單水合物，如GB2410434中所公開，以其全文將其內(nèi)容并入本文。
可通過反應(yīng)式(1a)的化合物與式(2a)的苯乙烯獲得其中W是-CH＝CH-的式I化合物 (1)(a)X＝Hal (2)(a)R＝H(b)X＝CHO (b)R＝B(OH)2其中Hal代表Cl或Br或I，所有其它變量具有與之前相同的定義。反應(yīng)在高溫(例如130℃)、在1-甲基吡咯烷酮中、在乙酸鈀和乙酸鈉的存在下發(fā)生。“Hal”優(yōu)選為Br。
備選地，式(1a)的化合物可以與硼酸衍生物(2b)反應(yīng)，通常在THF溶液中于(PPh3)4Pd
和堿例如碳酸鈉的存在下加熱(經(jīng)由微波輻射加熱至例如150℃)。
在另一備選中，式(1b)的醛與芐基膦酸鹽例如(3a)或芐基磷_鹽例如(3b)偶合 其中R1和m具有如之前相同的含義。該反應(yīng)可以在強(qiáng)堿例如BuLi或者氫化鈉與冠醚組合的存在下在THF中進(jìn)行。
在另一備選中，式(1a)的化合物可以由三丁基(乙烯基)錫來處理以提供可以偶合溴苯(或碘苯)(5)的烯烴(4) 其中X1代表Br或I且所有其它變量具有如前相同的定義。該偶合在與(1a)和(2a)的偶合相似的條件下發(fā)生。
式(1a)和(1b)的化合物通過化合物(6)和化合物(7)的反應(yīng)，隨后氧化所得硫醚(8)而獲得
其中Y1是I且Y2是SH或Y1是SH且Y2是I，且所有其它變量具有與之前所述相同的含義。在例如異丙醇的溶劑中，在CuI和乙二醇以及例如碳酸鉀的堿的存在下發(fā)生硫醚(8)的形成。硫醚(8)與1當(dāng)量氧化劑(例如間-氯過氧苯甲酸)的氧化提供亞砜(1a)，其中t＝1。過量氧化劑、或者更多的強(qiáng)氧化劑例如臭氧的應(yīng)用提供了其中t＝2的砜。
前述砜也可直接通過式(6)的化合物和式(7)的化合物(其中Y1和Y2之一是I或Br(優(yōu)選I)，另一是SO2-Na+)之間的反應(yīng)獲得。該反應(yīng)可在極性質(zhì)子溶劑例如DMSO中、在Cu(I)鹽例如碘化物或三氟甲磺酸鹽的存在下在高溫進(jìn)行(例如在大約110℃)。優(yōu)選地，采用約3摩爾當(dāng)量的Cu(I)鹽。
其中W是-CH2CO-的式I化合物或其互變異構(gòu)體形式-CH＝C(OH)-通過式(1a)與苯乙酮(9)的反應(yīng)而獲得 其中R1和m具有與之前相同的含義。該反應(yīng)可以在強(qiáng)堿例如氫化鈉的存在下，在N2下的回流THF中進(jìn)行。
式I的化合物，其中W是-C≡C-，可以通過使醛(1b)與二乙基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(鹽)反應(yīng)并且使所得炔與合適的碘苯偶合而獲得。該第一步在烷醇中碳酸鉀的存在下發(fā)生，偶合反應(yīng)在CuI和Pd(II)催化劑例如(Ph3P)2PdCl2的存在下發(fā)生。
式I的化合物，其中W是-CH(OH)CH2-，可以通過使醛(1b)與合適的芐基鹵化鋅反應(yīng)而獲得。反應(yīng)可以在THF中、于-78℃在Cu(I)鹽和BF3醚合物的存在下進(jìn)行。
式I的化合物，其中W是-CH2CH2-，可以通過在例如Pd/C或PtO2上使其中W是-CH＝CH-的相應(yīng)化合物氫化而獲得。
顯然，可以改變以上所列反應(yīng)步驟進(jìn)行的順序。例如，可以偶合式(9)、(2a)、(2b)、(3a)或(3b)的化合物與式(7)的化合物(X＝Hal或CHO，視需要)且在相似于以上所列的那些條件下將該產(chǎn)物與式(6)的化合物反應(yīng)而獲得。因此，式IV的化合物優(yōu)選的合成包括溴-或碘苯衍生物(10)與苯乙烯亞磺酸鹽(11)的反應(yīng) 其中X2代表Br或I，且所有其它變量具有如前相同的含義。優(yōu)選地，X2代表I且該反應(yīng)在DMSO中于大約110℃在CuI的存在下進(jìn)行。苯乙烯衍生物(11)的制備可以通過偶合化合物(2a)、(2b)、(3a)或(3b)與式(7)的化合物(其中Y2代表SO2-Na+且X代表Hal或CHO，視需要)。在所述偶合期間，該SO2-Na+基團(tuán)優(yōu)選以與丙烯腈的加合物受到保護(hù)。這可如此實(shí)現(xiàn)在乙酸和水中將式(7)的相關(guān)化合物(Y2＝SO2-Na+)與2當(dāng)量的丙烯腈于100℃反應(yīng)形成相應(yīng)芳基磺?；?。偶合之后，可通過在乙醇溶劑例如甲醇/THF混合物中在環(huán)境溫度下用醇化物例如甲氧基鈉處理來再生該SO2-Na+官能性。
當(dāng)其自身在商業(yè)上得不到時(shí)，上述原料和反應(yīng)劑可由可商購前體通過公知合成工序和/或本文實(shí)施例部分公開的方法獲得。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到最初來自任何上述工藝的任何式I的化合物，在需要時(shí)，可隨后采用本領(lǐng)域已知技術(shù)精制為進(jìn)一步所需的式I化合物。例如，最初獲得的式I化合物，其中部分Z-E-代表溴，可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中部分Z-E-代表氰基，通過在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的存在下用氰化酮(I)處理，或者通過在四(三苯基膦)鈀(0)的存在下用氰化鋅處理。由此獲得的式I化合物，其中部分Z-E-代表氰基，可進(jìn)而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I化合物，其中部分Z-E-代表羧酰氨，通過在100℃在無機(jī)酸例如85％硫酸中加熱，或者通過通常在回流四氫呋喃中用三甲基甲硅烷醇化鉀處理。備選地，最初獲得的式I化合物，其中部分Z-E-代表溴，可通過在一氧化碳?xì)夥障略?，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅基胺、二異丙胺、乙酸鈀(II)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷的存在下加熱直接轉(zhuǎn)化為其中部分Z-E-代表羧酰氨的相應(yīng)的式I化合物。其中，例如式I化合物中的部分Z-E-代表了任選取代的N-連接的雜環(huán)部分，例如咪唑-1-基，吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或吖丁啶-1-基，這些化合物的制備可通過用合適的任選取代的N-雜環(huán)來處理，通常通過在DMSO中加熱式I的相應(yīng)化合物(其中Z-E-代表氟)。其中，例如，式I化合物中部分Z-E-代表任選取代的C-連接的5元雜芳環(huán)，例如2-甲基四唑-5-基或1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，這些化合物的制備可通過將相應(yīng)的式I化合物(其中Z-E-代表溴)與合適的雜芳族化合物的三丁基錫衍生物，例如2-甲基-5-三丁基錫四唑或1-甲基-5-三丁基錫-1，2，4-三唑，在過渡金屬催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)的存在下，通常通過在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中加熱反應(yīng)。備選地，Z代表的5-或6-元雜芳環(huán)可以采用常規(guī)的雜環(huán)合成技術(shù)來構(gòu)造。例如，Z代表的甲氧基羰基或乙氧基羰基可以通過用肼水合物和原甲酸三乙酯連續(xù)處理轉(zhuǎn)化為1，3，4-_二唑-2-基。相似地，其中Z代表1，2，3-三唑-4-基的化合物可通過用疊氮三甲基甲硅烷處理(例如在密封試管中150℃過夜)相應(yīng)的化合物(其中Z是乙炔基)而獲得。相似地，其中Z代表1，2，4-三唑-3-基的化合物可通過用4H-1，2，4-三唑-4-胺和乙氧化鈉在回流乙醇中處理相應(yīng)的化合物(其中Z是CN)，隨后反應(yīng)所得N’-4H-1，2，4-三唑-4-基甲脒與氯甲酸乙酯(例如在回流乙腈中)而獲得。相似地，其中Z代表噻唑-2-基的化合物可通過用溴代乙醛或其二乙縮醛(例如在回流乙醇中)處理相應(yīng)的化合物(其中Z是C(S)NH2)而獲得。相似地，其中Z-E-代表2-吡啶基的化合物可通過重氮化相應(yīng)化合物(其中Z-E-是NH2)并且用過量吡啶處理所得重氮鹽(例如在80℃)而獲得。其中Z-E-代表羥基C1-6烷基的式I化合物的制備可通過用硼氫化鈉還原相應(yīng)醛或酮，或者通過用合適的烷基格氏試劑還原合適的醛或酮。式I的化合物，其中，例如Z代表NRaRb且E是亞甲基，可由相應(yīng)的式I化合物(其中部分Z-E-代表CHO)制備，通過用HNRaRb和三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉來處理；式I的化合物(其中Z-E-代表CHO)可由二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原和相應(yīng)式I化合物(其中Z-E-代表CN)水解來制備。其中Z-E-采取Z-(CH2)y-O-(其中y是1，2，3，或4)形式的化合物可通過在強(qiáng)堿的存在下用Z-(CH2)y-OH來處理其中Z-E-是F的相應(yīng)化合物來形成。
這些工藝也可用于制備適當(dāng)取代的式I化合物例如(6)或(10)前體，和/或?qū)⑷〈氕h(huán)A。
相似地，其中W包括CO的化合物可以被還原，例如采用NaBH4以提供相應(yīng)的化合物(其中W包括CH(OH))。這些進(jìn)而可用(二乙基氨基)三氟化硫處理以提供其中W包括CHF的化合物。
當(dāng)上述制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過傳統(tǒng)方法(如制備色譜)加以分離。所述化合物可以外消旋體制備，或通過手性合成或拆分得到單一的對(duì)映異構(gòu)體。該化合物例如可通過標(biāo)準(zhǔn)方法如制備HPLC拆分為其組分對(duì)映體，或通過與光學(xué)活性的酸(如二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸和/或二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸)形成鹽來形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨后分步結(jié)晶及再生游離堿。該化合物也可通過形成非對(duì)映體酯或酰胺然后通過色譜分離并除去手性助劑加以拆分。
上述任一合成順序期間，保護(hù)任一所涉及分子上靈敏的或反應(yīng)性的基團(tuán)可能是需要的或者理想的。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)，例如Protective Groups in Organic Chemistry，編者J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些。該保護(hù)基團(tuán)可以在適宜的后續(xù)階段用本領(lǐng)域已知的方法除去。
采用Fletcher等人，J.Med.Chem.，2002，45，492-503中所述方法就化合物對(duì)5-HT2A受體以及其它受體例如5-HT2C和IKr的親合力進(jìn)行了測試。
實(shí)施例中間體14-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亞磺酸鈉步驟1向水(600mL)中的4-溴苯基亞磺酸鈉二水合物(130g，0.53mol)懸浮液加入丙烯腈(70mL，1.07mol)和乙酸(62mL，1.07mol)。反應(yīng)在100℃攪拌1.5h隨后冷卻到室溫。過濾掉固體，用水徹底洗滌且在P2O5上干燥得到3-[(4-溴苯基)磺?；鵠丙腈(125g)。δH(400MHz，CDCl3)7.27-7.22(4H，m)，2.85(2H，t，J 7.6)，2.30(2H，t，J 7.6)。
步驟2向1-甲基-2-吡咯烷酮(500mL)中乙酸鈉(54g，0.66mol)和4-氟苯乙烯(90g，0.74mol)懸浮液加入3-[(4-溴苯基)磺?；鵠丙腈(步驟1，90g，0.33mol)和乙酸鈀(II)(1.4g，6.2mmol)。混合物被投入100℃油浴且加熱到135℃維持20分鐘。用水和EtOAc稀釋冷卻的反應(yīng)混合物且過濾通過Hyflo_。用水(×3)洗滌濾液有機(jī)層，隨后真空濃縮。用異己烷研制殘余物得到3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?丙腈(73g)。
δH(360MHz，CDCl3)7.88(2H，d，J 8.0)，7.69(2H，d，J 8.3)，7.51(2H，dd，J 5.6，8.3)，7.22(1H，d，J 15.0)，7.10-7.02(3H，m)，3.39(2H，t，J 7.7)，2.83(2H，t，J 7.7)。
步驟3向THF(1L)和MeOH(500mL)中的3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?丙腈(步驟2，75g，0.24mol)混合物中加入甲氧化鈉(13g，0.24mol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?h，隨后用異己烷和Et2O稀釋。過濾固體，用異己烷研制且真空干燥得到4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亞磺酸鈉(66g)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.65(2H，t，J6.8)，7.53(2H，d，J 7.8)，7.45(2H，d，J 7.7)，7.26-7.18(4H，m).m/z(ES-)261[(M-Na)-]。
中間體24-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯亞磺酸鈉用2，4-二氟苯乙烯代替步驟2中的4-氟苯乙烯，以與中間體1相同的方式制備。
δH(400MHz，d6DMSO)7.84(1H，q，J 8.1)，7.55(2H，d，J8.0)，7.47(2H，d，J 8.0)，7.32-7.20(3H，m)，7.15-7.11(1H，m).m/z(ES-)279[(M-Na)-]。
實(shí)施例12-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶步驟12-氯-5-碘吡啶(3.0g，12.5mmol)，2-氟苯硫醇(1.6g，12.5mmol)，碳酸鉀(3.45g，25.0mmol)，乙二醇(1.55g，25.0mmol)和碘化銅(I)(0.12g，0.63mmol)在回流異丙醇(50mL)中攪拌40小時(shí)。達(dá)到室溫，加入水且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯(×2)。合并的有機(jī)提取物由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用異己烷-2％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜得到淺黃色油的2-氯-5-[(2-氟苯基)硫代]吡啶(2.0g，67％)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.25-7.29(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，8.36(1H，d，J＝2.6Hz)；m/z(ES+)240，242[MH+]。
步驟2來自步驟1的產(chǎn)物(2.0g，8.3mmol)和OXONE_(7.7g，12.5mmol)在甲醇(50mL)中于室溫?cái)嚢?天。加入飽和碳酸氫鈉，懸浮液在由水稀釋之前攪拌15分鐘并且萃取進(jìn)入乙酸乙酯(×2)。合并的有機(jī)提取物由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用10-30％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜得到白色固體的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(1.95g，86％)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.45-7.56(2H，m)，7.81-7.88(2H，m)，8.10(1H，td，J＝1.6，7.6Hz)，8.37-8.41(1H，m)，8.98(1H，d，J＝2.6Hz)；m/z(ES+)272，274[MH+]。
步驟3將1-乙炔-2，4-二氟苯(9.6g，69.5mmol)溫?zé)岬?0℃并且加入兒茶酚硼烷(8.3g，69.2mmol)。暗黑色反應(yīng)混合物在80℃攪拌24小時(shí)，隨后在40℃攪拌3小時(shí)。達(dá)到室溫并且混合物靜置2天。加入水且過濾收集所得暗黑色固體。固體在燒結(jié)物上由甲苯洗滌得到淺褐色固體，鑒定為[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸和酐的混合物(3.8g)。
步驟4來自步驟3的產(chǎn)物(0.33g)，2-氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(步驟2，0.41g，1.5mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(40mg)溶解于5mL微波小瓶中的四氫呋喃/2N碳酸鈉(3mL/1mL)。將小瓶在Smith合成器微波反應(yīng)器中加熱到150℃持續(xù)10分鐘。加入飽和氯化銨，產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯(×2)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，MgSO4干燥且真空濃縮同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用10-25％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.37g，66％)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.20(1H，td，J＝2.2，8.6Hz)，7.36(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81-7.85(1H，m)，7.91(1H，d，J＝16.1Hz)，7.94-7.99(1H，m)，8.11(1H，td，J＝1.5，7.6Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，9.08(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z(ES+)376[MH+]。
實(shí)施例2-5根據(jù)實(shí)施例1的方法，在步驟3中采用1-乙炔基-4-氟苯來制備以下4個(gè)實(shí)施例。(在實(shí)施例5步驟4中采用[1，4-雙(二苯基膦基)丁烷]-二氯化鈀(II)來替代Pd(PPh3)4)
實(shí)施例62-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶步驟12-氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例1步驟1和2，410mg，1.52mmol)，3-丁基(乙烯基)錫(535mg，1.69mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(87mg)分三批合并在5mL微波小瓶中的四氫呋喃(10mL)中。將小瓶在Smith合成器微波反應(yīng)器中加熱到150℃持續(xù)10分鐘。合并的反應(yīng)物由乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機(jī)層由MgSO4干燥且真空濃縮同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用10-20％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜得到無色固體的2-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(265mg，66％)。
δH(500MHz，d6DMSO)9.03(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.51(1H，td，J＝7.9，0.85Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.1，10.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝10.7，17.4Hz)，6.43(1H，dd，J＝1.2，17.4Hz)，5.70(1H，dd，J＝1.2，10.7Hz)；m/z(ES+)364[MH+]。
步驟22-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(步驟1，50mg，0.19mmol)，2-氟碘苯(46mg，0.207mmol)，乙酸鈀(II)(2mg，0.01mmol)和三-o-甲苯基膦(12mg，0.039mmol)溶解在乙腈/三乙胺(0.5mL/0.5mL)中，反應(yīng)在Smith合成器微波反應(yīng)器中加熱到170℃持續(xù)20分鐘。反應(yīng)由乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機(jī)層由MgSO4干燥且真空濃縮。通過質(zhì)量-觸發(fā)的制備HPLC(Nebula)純化殘余物得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(39mg，57％)。
δH(500MHz，d6DMSO)9.03(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，8.05(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.92(1H，d，J＝16.1Hz)，7.84(1H，td，J＝8.0，1.4Hz)，7.80-7.74(2H，m)，7.47(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，7.47(1H，d，＝0.7Hz)，7.42-7.36(2H，m)，7.27-7.21(2H，m)；m/z(ES+)358[MH+]。
實(shí)施例7-12以下6個(gè)實(shí)施例的制備是根據(jù)實(shí)施例6的方法，在步驟2中采用適當(dāng)?shù)牡獗?
實(shí)施例13(Z)-1-(2-芐硫基-4-氟苯基)-2-[5-(2-氟苯基磺酰基)吡啶-2-基]乙烯醇步驟1叔丁醇鉀(7.3g，65.1mmol)溶解于四氫呋喃(250mL)且在10分鐘內(nèi)經(jīng)由注射器加入四氫呋喃(40mL)中的芐基硫醇(7.52mL，64.1mmol)。在加入2，4-二氟苯乙酮(10g，64.1mmol)之前攪拌該稠懸浮液15分鐘。反應(yīng)攪拌1小時(shí)以得到深紅色溶液。加入飽和氯化銨水溶液且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯(×2)。合并的有機(jī)層由MgSO4干燥且真空濃縮。用甲醇研制殘余物得到1-[2-(芐基硫代)-4-氟苯基]乙酮(10.13g，61％)。
步驟21-[2-(芐基硫代)-4-氟苯基]乙酮(步驟1，0.84g，3.23mmol)溶解于四氫呋喃(10mL)，且加入氫化鈉(礦物油中60％分散液；0.28g，7.00mmol)。懸浮液在室溫?cái)嚢?分鐘，隨后溫?zé)岬?0℃，且加入四氫呋喃(4mL)中2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶懸浮液(實(shí)施例1步驟1和2，0.8g，2.94mmol)。反應(yīng)在氮?dú)庀掠?0℃攪拌3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物傾倒入飽和氯化銨溶液，且由乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮。從乙醇重結(jié)晶得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.41g，28％)。m/z(ES+)496[MH+]。
實(shí)施例14-15隨后2個(gè)實(shí)施例根據(jù)實(shí)施例13步驟2的方法，采用2，4-二氟苯乙酮和相關(guān)的5-芳基磺酰基-2-氯吡啶
實(shí)施例162-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)亞磺?；鵠吡啶步驟12-氯-5-[(2-氟苯基)硫代]吡啶(實(shí)施例1步驟1，1.0g，4.17mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和3-氯過氧苯甲酸(50％；1.44g，4.17mmol)中。反應(yīng)在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。加入4N氫氧化鈉溶液，產(chǎn)物萃取進(jìn)入二氯甲烷(×2)。合并的有機(jī)層由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。用甲苯，隨后用10％乙酸乙酯/甲苯進(jìn)行干燥快速柱色譜法，得到2-氯-5-[(2-氟苯基)亞磺?；鵠吡啶(0.65g，61％)δH(500MHz，d6DMSO)8.71(1H，s)，8.07(1H，d，J 8.2)，7.83(1H，t，J 6.7)，7.68(1H，d，J 8.2)，7.63-7.59(1H，m)，7.46(1H，t，J 7.3)，7.33(1H，t，J 9.1)；m/z(ES+)256，258[MH+]。
步驟2對(duì)于實(shí)施例1步驟4，采用來自步驟1的2-氯-5-[(2-氟苯基)亞磺?；鵠吡啶，隨后從異丙醇重結(jié)晶。m/z(ES+)360[MH+]。
實(shí)施例17-20隨后4個(gè)實(shí)施例的制備類似于實(shí)施例16
實(shí)施例21和22(R)-和(S)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基亞磺?；?吡啶2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基亞磺?；?吡啶(實(shí)施例19)被手性SFCChiracel OJ-H柱(250×10mm，5微米)分離為其對(duì)映異構(gòu)體，流動(dòng)相CO2/MeOH 55/45，流速10ml/min。峰1保留時(shí)間3.04min(實(shí)施例21)。峰2保留時(shí)間3.61min(實(shí)施例22)。實(shí)施例21m/z(ES+)342[MH+]。實(shí)施例22m/z(ES+)342[MH+]。
實(shí)施例232-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基]吡啶2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例1，30mg，0.08mmol)和1-甲基哌嗪(22μL，0.20mmol)在乙腈(0.5mL)中合并且在Smith合成器微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘。再加入1-甲基哌嗪(44μL，0.40mmol)并且反應(yīng)加熱到150℃維持10分鐘，隨后加熱到170℃維持10分鐘。反應(yīng)混合物由乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮得到溶解在乙酸乙酯中的標(biāo)題化合物，并且用含醚HCl處理得到鹽酸鹽(10mg，25％)。
δH(500MHz，MeOD)9.15(1H，d，J 2.1)，8.30(1H，dd，J＝1.5，7.9)，8.25(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝16.3Hz)，7.84-7.76(3H，m)，7.56(1H，td，J＝1.1，7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07-7.03(2H，m)，3.53(2H，d，J＝12.2Hz)，3.21-3.14(2H，m)，3.10(4H，d，J＝6.6Hz)，3.03(3H，s)；m/z(ES+)456[MH+]。
實(shí)施例24-25以下兩個(gè)實(shí)施例的制備類似于實(shí)施例23
實(shí)施例26-28以下3個(gè)實(shí)施例的制備是順序地根據(jù)實(shí)施例1步驟1(采用合適的硫代酚)實(shí)施例16步驟1(采用2-2.5當(dāng)量的3-氯過氧苯甲酸)和實(shí)施例1步驟4的方法。
實(shí)施例292-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-氯吡啶步驟1尿素-過氧化氫(0.36g，3.83mmol)懸浮于二氯甲烷(3mL)且加入三氟乙酸酐(0.77g，3.67mmol)以形成清澈溶液。加入在二氯甲烷(1mL)中的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例1步驟1和2，0.5g，1.84mmol)且反應(yīng)在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。將混合物傾入水且用乙酸乙酯萃取。用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相(×3)。用乙酸乙酯萃取合并的水層1次，隨后用硫代硫酸鈉、然后是鹽水再次洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮得到淺黃色固體的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶1-氧化物(0.53g，quant.)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.84(1H，d，J＝1.5Hz)，8.08(1H，td，J＝7.5，1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87-7.77(2H，m)，7.51(1H，q，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)；m/z(ES+)288[MH+]。
步驟2來自步驟1的2-氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶1-氧化物(0.27g，0.938mmol)懸浮在氯氧化磷(10mL)中且在120℃攪拌過夜。冷卻溶液被傾入水中并且用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用10-20％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法得到2，6-二氯-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(115mg)和不純的產(chǎn)物(100mg)。后一材料從乙醇重結(jié)晶得到進(jìn)一步的清潔產(chǎn)物(42mg，總收率55％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.68(1H，dd，J＝1.1，8.3Hz)，8.15(1H，td，J＝7.6，1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89-7.85(1H，m)，7.55(1H，td，J＝7.6，0.9Hz)，7.48-7.44(1H，m)；m/z(ES+)306，308[MH+]。
步驟3如實(shí)施例1步驟4，隨后通過質(zhì)量觸發(fā)的制備HPLC(Nebula)以得到白色固體的標(biāo)題化合物(18mg，45％)。
δH(500MHz，CDCl3)8.64(1H，dd，J＝1.1，8.1)，8.25(1H，td，J＝7.5，1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝16.1)，7.68-7.64(1H，m)，7.62-7.56(1H，m)，7.49(1H，d，J 8.1)，7.42-7.40(1H，m)，7.17(1H，d，J＝16.0)，7.12(1H，t，J＝9.2)，6.95-6.91(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)；m/z(ES+)410，412[MH+]。
實(shí)施例30
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-({2-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基-)甲氧基]苯基}磺酰基)吡啶2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶(實(shí)施例1，50mg，0.13mmol)，1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇(15mg，0.13mmol)，四-正-丁基硫酸銨(4mg，0.013mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(0.52mL)合并在二氯甲烷(0.52mL)中并且在室溫強(qiáng)烈攪拌4小時(shí)，隨后在50℃進(jìn)行3小時(shí)。加入進(jìn)一步的反應(yīng)劑(直到總共4當(dāng)量的1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲醇和0.3當(dāng)量的四-正-丁基硫酸銨)且在50℃繼續(xù)加熱21小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，且由MgSO4干燥。真空除去溶劑，并且通過在二氧化硅上采用乙酸乙酯洗脫通過快速柱色譜法純化殘余物得到標(biāo)題化合物(8mg，13％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.96(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.93-7.88(2H，m)，7.82(1H，d，J＝16.2Hz)，7.61-7.55(2H，m)，7.30(1H，s)，7.21-7.13(3H，m)，6.93-6.83(2H，m)，5.22(2H，s)，4.00(3H，s)；m/z ES+)469[MH+]。
實(shí)施例312-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(2-[3-(二甲基氨基)-1-丙氧基]苯基磺?；?吡啶3-(二甲基氨基)-1-丙醇(17μL，0.14mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)且加入氫化鈉(礦物油中的60％分散液；6mg，0.14mmol)。在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例1，50mg，0.13mmol)溶液，該反應(yīng)在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢?.5天。反應(yīng)由乙酸乙酯稀釋且用水(×4)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅上的快速柱色譜法純化，由5％甲醇/0.5％氨/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，其溶解在乙酸乙酯中，且用含醚HCl處理得到鹽酸鹽。(42mg，66％)。
δH(400MHz，MeOD)9.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.83(2 H，q，J＝7.9Hz)，7.75-7.67(1H，m)，7.38(1H，d，J＝16.3Hz)，7.23(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08-7.02(2H，m)，4.22(2H，t，J＝5.7Hz)，3.40(2H，t，J＝7.8Hz)，2.97(6H，s)，2.28-2.22(2H，m)；m/z(ES+)459[MH+]。
實(shí)施例322-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(4-羧酰氨苯基)磺?；鵠吡啶2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(4-氰基苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例28，100mg，0.26mmol)和三甲基甲硅烷醇化鉀(67mg，0.52mmol)合并在甲苯(5mL)中且在氮?dú)庀录訜嶂粱亓?.5小時(shí)。過濾收集所得沉淀且在水和二氯甲烷之間分配。用二氯甲烷萃取水層且合并的有機(jī)層通過MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物由異丙醇研制隨后通過用3％甲醇/二氯甲烷洗脫的干燥快速柱色譜法純化得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(20mg，19％)。
δH(500MHz，d6DMSO)9.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.35(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.16(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，q，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.0，8.5Hz)。
實(shí)施例332-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-氰基苯基)磺?；鵠吡啶2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-溴苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例27，340mg，0.779mmol)和氰化鋅(110mg，0.93mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并脫氣。加入四-(三苯基膦)鈀(0)(68mg，0.059mmol)且反應(yīng)在100℃在氮?dú)庀录訜?小時(shí)。加入進(jìn)一步的四(三苯基膦)鈀(0)(60mg)且加熱持續(xù)18小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層且合并的有機(jī)層由MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物由質(zhì)量-觸發(fā)的制備HPLC(Nebula)純化得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(56mg，19％)。這通過從異丙醇/二氯甲烷重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
δH(500MHz，d6DMSO)9.16(1H，s)，8.57(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96-7.82(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36-7.31(1H，m)，7.20-7.16(1H，m)；m/z(ES+)383[MH+]。
實(shí)施例342-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-羧酰氨苯基)磺?；鵠吡啶用實(shí)施例33的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例32的方法制備。
m/z(ES+)401[MH+]。
實(shí)施例352-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-(嗎啉代甲基)苯基)磺?；鵠吡啶步驟1二氯甲烷(2mL)和甲苯(2mL)中的2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-[(3-氰基苯基)-磺?；鵠吡啶(實(shí)施例33，200mg，0.52mmol)懸浮液在冰浴中冷卻，同時(shí)在氮?dú)庀聰嚢?。加入二異丁基氫化銨(甲苯中1.5M，0.38mL，0.57mmol)且在0℃攪拌該反應(yīng)，隨后用3小時(shí)溫?zé)岬绞覝亍＜尤爰状?，隨后加入1N鹽酸水溶液，且反應(yīng)物靜置過夜。將產(chǎn)物萃取進(jìn)入二氯甲烷，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。用3％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行干燥快速柱色譜法，隨后從甲醇重結(jié)晶得到3-({6-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲醛(93mg，46％)。
δH(400MHz，CDCl3)9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23-8.09(3H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.74-7.66(1H，m)，7.61-7.55(1H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.25-7.16(2H，m)，6.93-6.83(2H，m)；m/z(ES+)386[MH+]。
步驟23-({6-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡啶-3-基}磺?；?苯甲醛(步驟1，95mg，0.25mmol)懸浮在甲醇(1mL)和乙酸(70μL)中。加入嗎啉(28μL，0.34mmol)且反應(yīng)在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?0分鐘。加入氰基硼氫化鈉且繼續(xù)攪拌2天。加入5N氫氧化鈉且產(chǎn)物萃取進(jìn)入二氯甲烷，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。通過快速柱色譜法(90％乙酸乙酯/異己烷)純化得到黃色泡沫的標(biāo)題化合物，其由含醚HCl處理得到鹽酸鹽(8mg，7％)。
δH(500MHz，d6DMSO)11.24(1H，s)，9.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，8.33(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(2H，q，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.76-7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.37-7.31(1H，m)，7.18(1H，td，J＝2.1，8.4Hz)，4.43(2H，s)，3.91(2H，d，J＝11.8Hz)，3.74(2H，t，J＝11.8Hz)，3.20(2H，d，J＝11.6Hz)，3.12-3.06(2H，m)；m/z(ES+)457[MH+]。
實(shí)施例36和372-[(4-氟苯基)亞磺?；鵠-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶和2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶步驟14-氟苯硫醇(0.32g，2.5mmol)溶解在乙腈(15mL)中并脫氣15分鐘。加入2-氯-5-碘吡啶(0.6g，2.51mmol)和碳酸鉀(0.52g，3.76mmol)且該反應(yīng)加熱至回流18小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物由水稀釋且由乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用異己烷-2％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法得到3∶1的2-[(4-氟苯基)硫代]-5-碘吡啶∶2-氯-5-碘吡啶混合物(0.7g)。其溶解在甲醇(10mL)中并且用OXONE_(1.04g，1.69mmol)逐步處理。懸浮液在室溫?cái)嚢?天。再加入一部分OXONE_(0.51g)，并且繼續(xù)攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，該懸浮液在由乙酸乙酯萃取(×2)之前攪拌45分鐘。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用5-15％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法得到2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-碘吡啶(0.17g)，3.6∶1的2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)亞磺酰基]-5-碘吡啶混合物(0.2g)和1.15∶1的2-[(4-氟苯基)亞磺?；鵠-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-碘-吡啶混合物(0.14g)。
2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-碘吡啶δH(500MHz，d6DMSO)8.94(1H，d，J＝1.4Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.04-8.00(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝0.4，8.2Hz)，7.51-7.45(2H，m)；m/z(ES+)364[MH+]。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1步驟4采用(4-氟苯基)乙烯基硼酸來處理1.15∶1的2-[(4-氟苯基)亞磺?；鵠-5-碘吡啶∶2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-碘-吡啶混合物(步驟1，0.14g)得到標(biāo)題化合物，其通過10-20％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法分離。
2-[(4-氟苯基)亞磺?；鵠-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶δH(500MHz，d6DMSO)8.77(1H，d，J＝1.9Hz)，8.26(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79-7.77(2H，m)，7.65(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝16.5Hz)，7.40-7.36(2H，m)，7.26-7.20(3H，m)；m/z(ES+)342[MH+]。
2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶δH(500MHz，d6DMSO)8.86(1H，d，J＝1.9Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.05-8.03(2H，m)，7.69-7.66(2H，m)，7.55(1H，d，J＝16.5Hz)，7.50-7.46(2H，m)，7.29(1H，d，J＝16.5Hz)，7.24(2H，t，J＝8.8Hz)；m/z(ES+)358[MH+]。
實(shí)施例382-[(2-氟苯基)磺?；鵠-5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-吡啶用(2-氟苯基)乙烯基硼酸根據(jù)實(shí)施例37的方法制備。在最終步驟中m/z(ES+)376[MH+]。
實(shí)施例392-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶5-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-吡啶(實(shí)施例2，0.42g，1.18mmol)溶解在乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中，且加入鈀(10％wt，于活性炭上，60mg)。懸浮液在Parr裝置于20psi氫氣振蕩6小時(shí)，隨后在40psi氫氣振蕩3天。通過過濾除去催化劑，真空除去溶劑。在乙酸中吸收殘余物(25mL)，且加入氧化鉑(IV)(20mg)。懸浮液在氫氣瓶(balloon)中攪拌20小時(shí)。加入進(jìn)一步的氧化鉑(IV)(20mg)并且在氫氣下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。過濾除去催化劑且真空除去大部分溶劑。殘余物在乙酸乙酯和4N氫氧化鈉溶液之間分層。有機(jī)相在MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。用20％乙酸乙酯/異丙烷洗脫通過二氧化硅塞(plug)得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.26g，61％)。
δH(500MHz，d6DMSO)9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.09-8.07(2H，m)，7.49-7.45(3H，m)，7.22-7.19(2H，m)，7.04(2H，t，J＝8.8Hz)，3.11-3.09(2H，m)，2.98-2.95(2H，m)；m/z(ES+)360[MH+]。
實(shí)施例402-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-[(2-氟苯基)磺酰基]吡啶2-乙烯基-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例6步驟1；50mg，0.19mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(75mg，0.475mmol)，氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚物(2mg，0.004mmol)和碳酸鈉(40mg，0.377mmol)溶解在水(1mL)中且在微波反應(yīng)器中在150℃加熱10分鐘。用水稀釋暗黑色懸浮液且用乙酸乙酯萃取(×2)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥且濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。用20％乙酸乙酯/異丙烷洗脫通過二氧化硅塞，隨后通過質(zhì)量觸發(fā)的制備HPLC得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(10mg，14％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.99(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，8.06(1H，td，J＝1.6，7.6Hz)，7.84-7.78(1H，m)，7.52-7.48(2H，m)，7.43(1H，t，J＝9.5Hz)，7.28(1H，q，J＝8.0Hz)，7.11(1H，td，J＝2.4，9.9Hz)，6.94(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，3.12-3.10(2H，m)，3.01-2.98(2H，m)；m/z(ES+)378[MH+]。
實(shí)施例411-(2，4-二氟苯基)-2-[5-(苯基磺?；?吡啶-2-基]乙醇(Z)-1-(2，4-二氟苯基)-2-[5-(苯基磺?；?吡啶-2-基]乙烯醇(實(shí)施例14，50mg，0.134mmol)和硼氫化鈉(10mg，0.265mmol)于室溫在乙醇(3mL)中攪拌6小時(shí)。加入水且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯(×2)。合并的有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用20-40％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法得到白色固體的標(biāo)題化合物(40mg，80％)。
δH(500MHz， d6DMSO)9.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.00-7.98(2H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.65-7.61(2H，m)，7.54-7.49(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12-7.08(1H，m)，7.05-7.03(1H，m)，5.52(1H，d，J＝3.7Hz)，5.23-5.20(1H，m)，3.13-3.05(2H，m)；m/z(ES+)376[MH+]。
實(shí)施例422-[2-(2-羥基-4-氟苯基)乙基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶2-[(E)-2-(2-羥基-4-氟苯基)乙烯基]-5-[(2-氟苯基)磺?；鵠吡啶(實(shí)施例9，55mg，0.15mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)并脫氣。加入鈀(10％wt.在活性炭上，15mg)且反應(yīng)在氫氣瓶下攪拌過夜，隨后在新鮮氣瓶下攪拌3天。過濾除去催化劑且真空除去溶劑。采用2∶1異己烷∶乙酸乙酯洗脫的快速柱色譜法在二氧化硅上純化殘余物以得到標(biāo)題化合物(8mg，14％)。
δH(400MHz，CDCl3)9.67(1H，s)，9.08(1H，s)，8.25-8.22(1H，m)，8.11-8.07(1H，m)，7.63-7.58(1H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.15-7.09(1H，m)，7.05-7.00(1H，m)，6.58-6.50(2H，m)，3.32(2H，t，J＝5.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.0Hz)；m/z(ES+)376[MH+]。
實(shí)施例432-[1-氯-2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺?；?吡啶步驟12-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基磺?；?吡啶(實(shí)施例26，0.52g，1.45mmol)和氫氧化鈀(20％wt，在碳上的Pd，100mg，0.14mmol)在乙酸(10mL)和乙酸乙酯(5mL)中于氫氣瓶中攪拌3小時(shí)。過濾除去催化劑，由4N氫氧化鈉溶液(×2)洗滌濾液。用二氯甲烷萃取水層。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮得到淺黃色固體的2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺?；?吡啶(0.49g，94％)。
δH(500MHz，d6DMSO)9.02(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝7.4Hz)，7.70(1H，t，J＝7.4Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，q，J＝8.0Hz)，7.11(1H，td，J＝2.0，9.9Hz)，6.94(1H，td，J＝1.9，8.6Hz)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，2.97(2H，t，J＝7.7Hz)；m/z(ES+)360[MH+]。
步驟22-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶1-氧化物由2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺?；?吡啶(步驟1)根據(jù)實(shí)施例29步驟1的方法制備。m/z(ES+)376[MH+]。
步驟32-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-(苯基磺?；?吡啶和標(biāo)題化合物由2-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-5-(苯基磺?；?吡啶1-氧化物根據(jù)實(shí)施例29步驟2的方法制備，采用甲苯-5％乙酸乙酯/甲苯的干燥快速柱色譜法分離產(chǎn)物。m/z(ES+)394，396[MH+]。
實(shí)施例446-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-甲氧基-3-(苯基磺酰基)吡啶2-氯-6-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-3-(苯基磺?；?吡啶(實(shí)施例43步驟3，0.21g，0.53mmol)和氫氧化鉀(90mg，1.60mmol)在回流甲醇(10mL)中攪拌6小時(shí)。用水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯萃取(×2)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用10-15乙酸乙酯/異己烷的干燥快速色譜法得到無色膠的標(biāo)題化合物(150mg，72％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.88(2H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，t，J＝7.4Hz)，7.60(2H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，q，J＝8.0Hz)，7.13-7.07(2H，m)，6.94(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，3.78(3H，s)，2.99-2.59(4H，m)；m/z(ES+)390[MH+]。
實(shí)施例455-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶2-[(4-氟苯基)磺?；鵠-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]吡啶(實(shí)施例37，0.11g，0.308mmol)鈀(10％wt，在活性炭上，32mg)懸浮于乙酸乙酯(5mL)和乙酸(5mL)并且在Parr裝置中在50psi氫氣振蕩2天。過濾除去催化劑，加入新鮮催化劑(80mg)且在50psi氫氣繼續(xù)振蕩10天。過濾除去催化劑，真空除去溶劑。殘余物在飽和碳酸鈉溶液和乙酸乙酯之間分配。用另一部分乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物通過質(zhì)量-觸發(fā)的制備HPLC(Nebula)純化得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(19mg，17％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.52(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，7.46(2H，t，J＝8.8Hz)，7.21(2H，dd，J＝5.7，8.4Hz)，7.05(2H，t，J＝8.9Hz)，2.97-2.94(2H，m)，2.89-2.85(2H，m)；m/z(ES+)360[MH+]。
實(shí)施例461-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯步驟14-氟苯甲醛(10mL，93mmol)，2-溴苯硫醇(12mL，102mmol)和碳酸鉀(15.4g，111mmol)在二甲基亞砜(50mL)中在氮?dú)庀潞喜⑶壹訜岬?20℃。2小時(shí)之后，溫度達(dá)到210℃從而反應(yīng)停止。在水和乙酸乙酯之間分配冷卻的反應(yīng)混合物。有機(jī)層由Na2SO4干燥且真空除去溶劑。殘余物在硅膠上通過快速柱色譜法純化，用10％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到4-[(2-溴苯基)硫代]苯甲醛(23.83g，87％)。
δH(360MHz，d6DMSO)9.97(1H，s)，7.89-7.82(3H，m)，7.55-7.33(5H，m)。
步驟2在氮?dú)?63mL)下向乙醇中4-[(2-溴苯基)硫代]苯甲醛(步驟1，5g，12.7mmol)中加入硼氫化鈉(5.7 g，127.2mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑且殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥且真空除去溶劑。殘余物在二氧化硅上由快速柱色譜法純化，由40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到無色油的{4-[(2-溴苯基)硫代]苯基}甲醇(5.0g，99％)。
δH(400MHz，d6DMSO)7.65-7.60(1H，m)，7.41(4H，s)，7.27-7.21(1H，m)，7.14-7.08(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，5.32-5.28(1H，m)，4.56-4.53(2H，m)。
步驟3向{4-[(2-溴苯基)硫代]苯基}甲醇(步驟2，5.0g，16.9mmol)的乙酸(32mL)溶液中加入過氧化氫(4.2mL，50.8mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。再加入過氧化氫(4.2mL，50.8mmol)和催化性鎢酸鈉，反應(yīng)攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯，水層由乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有機(jī)層由碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物在二氧化硅上由快速柱色譜法純化，由60％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到白色固體的{4-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯基}甲醇(4.0g，80％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.31(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，td，J＝1.0，7.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，5.42(1H，t，J＝5.7Hz)，4.57(2H，d，J＝5.4Hz)；m/z(ES+)327，329[MH+]。
步驟4在-78℃于氮?dú)庀掠?0分鐘向二氯甲烷(73mL)中的草酰氯(2.7mL，30.58mmol)溶液加入二甲基亞砜(4.4mL，56.88mmol)。再強(qiáng)烈攪拌混合物30分鐘，隨后用15分鐘加入二氯甲烷(24mL)中的{4-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯基}甲醇(步驟3，4.0g，12.23mmol)溶液。反應(yīng)在-78℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(11.99mL，85.61mmol)且攪拌在-78℃持續(xù)1小時(shí)，隨后將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?。用二氯甲烷稀釋淺黃色溶液，用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上由快速柱色譜法純化，由30％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到4-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯甲醛(3.41g，85％)。
δH(400MHz，d6DMSO)10.09(1H，s)，8.37(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，8.10(4H，s)，7.83(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.75(1H，td，J＝1.4，7.7Hz)，7.66(1H，td，J＝1.8，7.7Hz)。
步驟54-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯甲醛(步驟4，3.4g，10 46mmol)，二甲基(2，4-二氟芐基)膦酸酯(2.36g，11.51mmol)和15-冠-5(0.23mL，1.15mmol)在氮?dú)庀氯芙庠谒臍溥秽?21mL)中并冷卻到0℃。加入氫化鈉(276mg)且允許反應(yīng)緩慢溫?zé)岬绞覝?。加入飽和碳酸鈉溶液和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上由快速柱色譜法純化，由35％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到白色固體的1-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺?；鵠苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(3.1g，69％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.33(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.89-7.81(6H，m)，7.72(1H，td，J＝1.2，7.6Hz)，7.62(1H，td，J＝1.8，7.6Hz)，7.45-7.35(2H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.16(1H，td，J＝2.5，8.3Hz)。
實(shí)施例472-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈由1-((E)-2-{4-[(2-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(實(shí)施例46，1.5g，3.45mmol)根據(jù)實(shí)施例33的方法制備標(biāo)題化合物，在85℃加熱3小時(shí)，在二氧化硅上由快速柱色譜法純化，由35％乙酸乙酯/異己烷洗脫，隨后從40％乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶得到700mg(53％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.33(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02-7.97(3H，m)，7.90-7.83(4H，m)，7.41(2H，q，J＝18.0Hz)，7.32-7.28(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.0，8.5Hz)。
實(shí)施例482-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酰胺2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(實(shí)施例47，100mg，0.26mmol)溶解在乙醇(0.26mL)中，且加入4N氫氧化鈉(0.11mL，0.26mmol)。反應(yīng)加熱到78℃維持12小時(shí)。冷卻之后，加入水和乙酸乙酯。用HCl酸化水層且用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4且真空濃縮。殘余物由快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(54mg，52％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.09(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.95(1H，s)，7.86(1H，q，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.62(2H，m)，7.58(1H，s)，7.47-7.27(4H，m)，7.15(1H，td，J＝1.7，8.5Hz)；m/z(ES+)400[MH+]，383[(MH+)-17]。
實(shí)施例493-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈根據(jù)實(shí)施例33的方法，從實(shí)施例109制備。m/z(ES+)382[MH+]。
實(shí)施例504-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)芐基]嗎啉步驟1在-78℃向3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(實(shí)施例49，400mg，1.05mmol)在二氯甲烷(2.1mL)中的溶液滴加二異丁基氫化鋁(1.0M，1.15mL，1.15mmol)，反應(yīng)攪拌45分鐘。溶液溫?zé)岬?℃且緩慢加入HCl(2.2mL)。使混合物溫?zé)岬绞覝厍壹尤胨鸵宜嵋阴ァＳ锰妓釟溻c和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥且真空濃縮。由于水解不徹底，殘余物溶解于甲苯(10mL)和甲醇(1mL)，加入5N HCl(3mL)且溶液攪拌2小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥且真空濃縮得到3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(323mg，80％)。
δH(500MHz，d6DMSO)10.07(1H，d，J＝6.1Hz)，8.44(1H，s)，8.28-8.25(1H，m)，8.18-8.16(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.83(4H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.31-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.0，8.7Hz)。
步驟2從步驟1的產(chǎn)物通過實(shí)施例35的步驟2的工序制備標(biāo)題化合物，并且通過在二氧化硅上的快速柱色譜法純化，用90％乙酸乙酯/異己烷洗脫。用含醚HCl處理得到鹽酸鹽。
δH(400MHz，d6DMSO)11.54(1H，s)，8.30(1H，s)，7.98(4H，q，J＝10.2Hz)，7.89-7.83(3H，m)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.26(3H，m)，7.15(1H，td，J＝2.2，8.5Hz)，4.43(2H，s)，3.92-3.75(4H，m)，3.20-3.06(4H，m)；m/z(ES+)456[MH+]。
實(shí)施例51-55以下5個(gè)實(shí)施例根據(jù)實(shí)施例46的方法制備，在步驟1中采用合適的硫代苯酚和苯甲醛。

實(shí)施例562，4-二氟-1-((E)-2-{4-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯基}乙烯基)苯滴加丁基鋰(己烷中1.6M，0.35mL，0.57mmol)到四氫呋喃(2.5mL)中(2，4-二氟芐基)三苯基溴化磷_(266mg，0.57mmol)冷卻(0℃)懸浮液。將該橙色懸浮液溫?zé)岬绞覝?小時(shí)。加入四氫呋喃(0.5mL)中的4-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯甲醛(根據(jù)實(shí)施例46步驟1-4的方法制備，在步驟1中采用4-氟苯硫醇，150mg，0.57mmol)溶液且在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)過夜。加入水和乙酸乙酯，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，且真空蒸發(fā)。殘余物由快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用30％乙酸乙酯/異己烷洗脫，隨后通過制備HPLC得到標(biāo)題化合物(46mg，22％)。
1H NMRδ(ppm)(DMSO)8.01-7.99(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.42(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.17(2H，m)，6.99(1H，td，J＝2.2，8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝12.3Hz)，6.70(1H，d，J＝12.0Hz)。
實(shí)施例574-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酰胺向二甲基亞砜(1.3mL)中的4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈(實(shí)施例53，50mg，0.13mmol)溶液中加入水(0.65mL)中的碳酸鉀(9mg，0.07mmol)且反應(yīng)攪拌5分鐘。加入過氧化氫(0.06mL)且反應(yīng)攪拌2小時(shí)。加入飽和亞硫酸鈉水溶液，且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層且真空蒸發(fā)。殘余物由快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(51mg，98％)。
(400MHz，d6DMSO)8.15(1H，s)，8.03(4H，s)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(3H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.3，8.6Hz)。
實(shí)施例585-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺?；?苯基腈2-溴-4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1-(苯基磺?；?苯(實(shí)施例55，130mg，0.3mmol)和氰化銅(I)(40mg，0.45mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)且加熱到130℃維持3小時(shí)。再加入氰化銅(I)(40mg，0.45mmol)且繼續(xù)加熱過夜。用水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯萃取。用水(×3)和鹽水洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物由快速柱色譜法在二氧化硅上純化，用20-30％乙酸乙酯/異己烷洗脫，隨后用二乙醚研制得到標(biāo)題化合物(50mg，44％)。
δH(360MHz，d6DMSO)8.41(1H，d，J＝1.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，8.01-7.98(2H，m)，7.86-7.64(4H，m)，7.58(1H，d，J＝16.6Hz)，7.37(1H，d，J＝16.8Hz)，7.32-7.28(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.4，8.5Hz)。
實(shí)施例591-氟-2-{(E)-2-[4-(苯基磺?；?苯基]乙烯基}苯步驟14-(苯基磺?；?苯甲醛(根據(jù)Ulman等人，J.Org.Chem.(1989)，54(19)，4691-2的方法制備；12.3g，50mmol)溶解于四氫呋喃，且加入甲醇，隨后小心加入硼氫化鈉(2.0g，52.9mmol)。反應(yīng)在傾入水并用乙酸乙酯萃取之前攪拌1小時(shí)。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且真空蒸發(fā)得到[4-(苯基磺?；?苯基]甲醇。用三氟化磷處理且加熱至回流16小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物傾倒在冰上且用乙酸乙酯萃取。經(jīng)MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。通過在二氧化硅上快速柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到1-(溴甲基)-4-(苯基磺酰基)苯(10.1g，65％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.96-7.90(4H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.52-7.49(4H，m)。
步驟21-(溴甲基)-4-(苯基磺酰基)苯(步驟1，10.1g，32.5mmol)在三甲基亞磷酸酯(40mL)中加熱至回流16小時(shí)。冷卻的反應(yīng)物與二甲苯共沸，隨后在二氧化硅上通過快速色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到二甲基[4-(苯基磺?；?芐基]膦酸酯(9.5g，86％)。
δH(360MHz，CDCl3)7.92-7.84(4H，m)，7.55-7.39(5H，m)，3.64(6H，d，J＝10.9Hz)，3.16(2H，d，J＝21.6Hz)。
步驟3該標(biāo)題化合物從二甲基[4-(苯基磺?；?芐基]膦酸酯(步驟2)和2-氟苯甲醛，根據(jù)實(shí)施例46步驟5制備。
δH(500MHz，CDCl3)7.97-7.92(4H，m)，7.63-7.55(4H，m)，7.52-7.49(2H，m)，7.35(1H，d，J＝16.5Hz)，7.30-7.25(1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，7.10-7.06(1H，m)。
實(shí)施例60-62以下3個(gè)實(shí)施例根據(jù)實(shí)施例59的方法，在最終步驟中采用合適的苯甲醛來制備
實(shí)施例635-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例57的方法由實(shí)施例58制備。m/z(ES+)400[MH+]。
實(shí)施例641-{5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)苯基}乙醇四氫呋喃(2mL)中5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺?；?苯甲醛(根據(jù)實(shí)施例50步驟1的方法，從實(shí)施例58制備，74mg，0.193mmol)的溶液在氮?dú)庀卤焕鋮s到-78℃。加入甲基氯化鎂(四氫呋喃中3.0M，0.15mL，0.424mmol)且反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后用1N HCl(5mL)猝滅且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法純化，用30％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物(56mg，72％)。
δH(360MHz，d6DMSO)8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.59(8H，m)，7.39(2H，s)，7.33-7.27(1H，m)，7.14(1H，td，J＝2.1，8.5Hz)，5.37(2H，t，J＝5.4Hz)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例65[5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺酰基)芐基]二甲基胺乙醇(2mL)中5-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-2-(苯基磺?；?苯甲醛(根據(jù)實(shí)施例50步驟1的方法，從實(shí)施例58制備，100mg，0.26mmol)，二甲基胺鹽酸鹽(50mg，0.62mmol)，異丙醇鈦(IV)(0.2mL，0.62mmol)和三乙胺(0.1mL，0.62mmol)溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。加入氰基硼氫化鈉(35mg，0.56mmol)，反應(yīng)再攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑且殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法純化，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物。
δH(360MHz，d6DMSO)8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93-7.81(5H，m)，7.68-7.56(3H，m)，7.38(2H，s)，7.33-7.27(1H，m)，7.14(1H，td，J＝2.4，8.5Hz)，3.57(2H，s)，1.88(6H，s).m/z(ES+)414[MH+]。
實(shí)施例66
2-溴-1-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-(苯基磺?；?苯通過類似于實(shí)施例46的方法制備。
δH(360MHz，CDCl3)8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，7.95(2H，d，J＝7.3Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63-7.51(4H，m)，7.40(1H，d，J＝16.4Hz)，7.19(4H，d，J＝16.3Hz)，6.95-6.81(2H，m)。
實(shí)施例672-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-5-(苯基磺酰基)苯基腈根據(jù)實(shí)施例33的方法從實(shí)施例66制備。
δH(360MHz，CDCl3)8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，7.97-7.89(3H，m)，7.68-7.37(6H，m)，6.96-6.82(2H，m)。
實(shí)施例683-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例57的方法從實(shí)施例49制備。m/z(ES+)400[MH+]。
實(shí)施例694-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸在實(shí)施例48的條件下通過水解4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈(實(shí)施例53)來制備。
δH(400MHz，d6DMSO)13.51(1H，s)，8.15-8.08(4H，m)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.46-7.36(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.17(1H，td，J＝2.3，8.5Hz)。
實(shí)施例70-73以下4個(gè)實(shí)施例的制備是根據(jù)實(shí)施例50的方法，從實(shí)施例47出發(fā)，在最后步驟中采用合適的胺
實(shí)施例741-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]-4-(三氟甲基)哌啶向四氫呋喃(1mL)中的3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(實(shí)施例50步驟1，100mg，0.26mmol)和4-(三氟甲基)哌啶(0.04mL，0.28mmol)溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氫化物(83mg，0.39mmol)且反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。加入4N氫氧化鈉，且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯。合并的有機(jī)層由飽和氯化銨溶液和水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且真空濃縮。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法純化，用25％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到油性固體的標(biāo)題化合物，其由含醚HCl處理以得到鹽酸鹽(96mg，66％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.26(1H，s)，8.03-7.95(3H，m)，7.89-7.83(4H，m)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44-7.28(3H，m)，7.16(1H，td，J＝1.8，8.3Hz)，4.40(2H，s)，3.43-3.38(2H，m)，3.00-2.92(1H，m)，2.67-2.60(1H，m)，2.03-1.97(2H，m)，1.86-1.80(2H，m).m/z(ES+)522[MH+]。
實(shí)施例754-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]嗎啉步驟12-溴苯甲醛(1.55g，8.4mmol)，4-溴苯基亞磺酸鈉(2.79g，10mmol)和三氟甲烷磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(500mg，1mmol)在氮?dú)庀潞喜⒃诙谆鶃嗧?10mL)中且脫氣。懸浮液加熱到110℃且加入N，N-二甲基乙二胺(176mg，2mmol)。加熱反應(yīng)直到顏色變得清澈且淺黃，隨后冷卻并傾入水中。產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯。有機(jī)層用水∶鹽水(1∶1，× 5)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物由異己烷研制得到2-[(4-溴苯基)磺?；鵠苯甲醛(1.5g，55％)。
δH(400MHz，CDCl3)10.76(1H，s)，8.14-8.12(1H，m)，7.98-7.96(1H，m)，7.76-7.68(4H，m)，7.64-7.62(2H，m)。
步驟2合并2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛(3g，9.23mmol)，雙(苯基腈)二氯鈀(II)(53mg，0.138mmol)，1-乙烯基-4-氟苯(1.6g，12.9mmol)，乙酸鈉(1.52g，18.5mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(28mg，0.277mmol)且脫氣。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)同時(shí)反應(yīng)劑處于氮?dú)庵?。反?yīng)加熱到130℃維持2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物被傾入水中且萃取進(jìn)入乙酸乙酯。有機(jī)層用水∶鹽水(1∶1，×5)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物由二氧化硅上的快速柱色譜法純化，用25％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到2-({4-[E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛(1.7g，50％)。
δH(500MHz，CDCl3)10.89(1H，s)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.4，7.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79-7.72(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52-7.48(2H，m)，7.18(1H，d，J＝16.3 Hz)，7.08(2H，t，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝16.3Hz)。
步驟3根據(jù)實(shí)施例74的方法由2-({4-[E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲醛(步驟2)和嗎啉制備該標(biāo)題化合物。m/z(ES+)438[MH+]。
實(shí)施例76-81根據(jù)實(shí)施例75的方法制備以下6個(gè)實(shí)施例，在最后步驟中采用合適的胺
實(shí)施例82-98以下17個(gè)實(shí)施例的制備類似于實(shí)施例74
在4-取代的產(chǎn)物(實(shí)施例95-98)的情況下，經(jīng)由實(shí)施例50步驟1的工序由實(shí)施例53制備必要的醛。
實(shí)施例993-({4-[(Z)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈根據(jù)實(shí)施例49的方法制備；進(jìn)一步的連續(xù)重結(jié)晶(40％乙酸乙酯/異己烷)和柱色譜法(10-40％乙酸乙酯/異己烷)純化母液得到含有10％反式異構(gòu)體的順式異構(gòu)體。m/z(ES+)382[MH+]。
實(shí)施例1004-[3-({4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}磺?；?芐基]嗎啉步驟13-碘苯甲醛(1.0g，4.3mmol)，碘化銅(I)(2.45g，12.9mmol)和4-溴苯基亞磺酸鈉(1.55g，5.59mmol)在二甲基亞砜(8.6mL)中合并并且加熱到110℃維持4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物由乙酸乙酯稀釋且過濾通過Hyflo_。濾液由水(×2)和鹽水洗滌且經(jīng)MgSO4干燥。真空除去溶劑且通過在二氧化硅上的快速柱色譜法、用25％乙酸乙酯/異己烷洗脫純化殘余物，得到3-[(4-溴苯基)磺?；鵠苯甲醛(0.5g，35％)。
δH(400MHz， d6DMSO)10.09(1H，s)，8.47-8.44(1H，m)，8.29-8.25(1H，m)，8.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.96-7.94(2H，m)，7.88-7.84(3H，m)。
步驟2根據(jù)實(shí)施例50步驟2的方法，從3-[(4-溴苯基)磺酰基]苯甲醛制備4-{3-[(4-溴苯基)磺?；鵠芐基}嗎啉。
步驟3根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法從4-{3-[(4-溴苯基)磺?；鵠芐基}嗎啉和苯硼酸制備標(biāo)題化合物。m/z(ES+)420[MH+]。
實(shí)施例101，102根據(jù)實(shí)施例100的方法，在步驟3中采用合適的硼酸制備以下2個(gè)實(shí)施例
實(shí)施例1032-[3-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]吡啶在-78℃加入丁基鋰(1.6M，在己烷中，0.3mL，0.48mmol)到2-溴吡啶(44μL，0.46mmol)在四氫呋喃(1.2mL)中快速攪拌的溶液。45分鐘之后，加入氯化鋅(1.0M，在二乙醚中，1.38mL，1.38mmol)?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，加入?三苯基膦)鈀(0)(27mg)和1-((E)-2-{4-[(3-溴苯基)磺酰基]苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯(實(shí)施例109；100mg，0.23mmol)且該反應(yīng)加熱到回流過夜。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和10％乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥且真空濃縮。通過在二氧化硅上的快速柱色譜法、用35％乙酸乙酯/異己烷洗脫純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，10％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.69(1H，d，J＝4.7Hz)，8.56(1H，t，J＝1.7Hz)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98-7.94(3H，m)，7.80-7.74(2H，m)，7.62-7.50(4H，m)，7.29-7.23(2H，m)，7.07(1H，d，J＝16.5Hz)，6.90-6.80(2H，m).m/z(ES+)434[MH+]。
實(shí)施例1043，3-二氟-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)芐基]-吡咯烷類似于實(shí)施例75，在最后步驟采用3，3-二氟吡咯烷。m/z(ES+)458[MH+]。
實(shí)施例105(3R)-3-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)芐基]吡咯烷類似于實(shí)施例75，在最后步驟采用(3R)-3-氟吡咯烷制備。m/z(ES+)440[MH+]。
實(shí)施例1063-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]哌啶順序根據(jù)實(shí)施例75步驟1，實(shí)施例74采用3-氟哌啶和實(shí)施例1步驟4的方法制備。
實(shí)施例1073-氟-1-[2-({4-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]哌啶1-{2-[(4-溴苯基)磺?；鵠芐基}-3-氟哌啶(根據(jù)實(shí)施例75步驟1，然后是實(shí)施例74采用3-氟哌啶制備；63mg，0.152mmol)，2-氟苯乙烯(36μL，0.3mmol)，乙酸鈉(25mg，0.3mmol)和氯化鈀(II)(1mg)合并在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中并在130℃加熱2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。再用鹽水洗滌，Na2SO4干燥且真空濃縮。殘余物在二氧化硅上通過柱色譜法、用30％乙酸乙酯/異己烷純化得到標(biāo)題化合物。
δH(400MHz，d6DMSO)8.19(1H，d，J＝6.3Hz)，8.00-7.97(2H，m)，7.86-7.82(2H，m)，7.77(4H，s)，7.48-7.34(3H，m)，7.23-7.19(2H，m)，5.15(1H，d，J＝49Hz)，4.72(1H，d，J＝13.4Hz)，4.45-4.40(1H，m)，3.79-3.73(1H，m)，3.55-3.51(1H，m)，3.45-3.32(2H，m)，3.20-3.14(1H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.73(1H，d，J＝12.1Hz).m/z(ES+)454[MH+]。
實(shí)施例1081-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]-2-(三氟甲基)吡咯烷類似于實(shí)施例75在最后步驟中采用2-(三氟甲基)吡咯烷制備。m/z(ES+)490[MH+]。
實(shí)施例1091-((E)-2-{4-[(3-溴苯基)磺?；鵠苯基}乙烯基)-2，4-二氟苯根據(jù)實(shí)施例46的方法，在步驟1中采用3-溴苯硫醇制備。
δH(400MHz，d6DMSO)8.12(1H，t，J＝1.8Hz)，8.00-7.96(3H，m)，7.91-7.83(4H，m)，7.60-7.55(1H，m)，7.44-7.34(2H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J＝2.6，8.5Hz)。
實(shí)施例1104-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺向1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)中的4-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸(實(shí)施例69，40mg，0.1mmol)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(19.5mg，0.12mmol)。攪拌30分鐘之后，加入甲胺鹽酸鹽(8.1mg，0.12mmol)，反應(yīng)攪拌4小時(shí)?；旌衔镌谒鸵宜嵋阴ブg分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法、用10％乙醇/乙酸乙酯純化得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.63(1H，d，J＝4.5Hz)，8.04-7.94(6H，m)，7.88-7.82(3H，m)，7.42-7.34(2H，m)，7.32-7.26(1H，m)，7.14(1H，td，J＝1.9，8.4Hz)，2.76(3H，d，J＝4.5Hz)；m/z(ES+)414[MH+]。
實(shí)施例1114-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-N，N-二甲基苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例110的方法，采用二甲胺鹽酸鹽來制備。m/z(ES+)428[MH+]。
實(shí)施例1122-氟-6-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基腈順序根據(jù)實(shí)施例46和實(shí)施例47的方法，從2-溴-3-氟-苯硫醇開始。
δH(500MHz，d6DMSO)8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.03(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90-7.86(3H，m)，7.70-7.67(2H，m)，7.49(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例1131-(苯基乙炔基)-4-(苯基磺?；?苯步驟1苯基亞磺酸鈉(16.4g，0.1mol)和4-氟苯甲醛(12.4g，0.1mol)合并在二甲基亞砜(100mL)中且在120℃加熱4天。冷卻的反應(yīng)物被傾入水中。所得晶體被過濾掉且用水洗滌，隨后溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷中，干燥并真空濃縮直到結(jié)晶發(fā)生?；旌衔镉僧惣和橄♂屒揖w被過濾掉并且再用異己烷洗滌得到4-(苯基磺?；?苯甲醛(19.6g，80％)。
δH(500MHz，d6DMSO)10.06(1H，s)，8.16(2h，d，J＝8.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，t，J＝6.9Hz)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)。
步驟2向4-(苯基磺?；?苯甲醛(8g，32.5mmol)和碳酸鉀(8.97g，65mmol)在甲醇(400mL)中的混合物加入二乙基(1-重氮基-2-氧丙基)膦酸酯(8.6g，39mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天，隨后傾入水(600mL)中且用乙酸乙酯(×3)萃取。干燥且蒸發(fā)合并的有機(jī)層。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法純化，用5％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到1-乙炔基-4-(苯基磺酰基)苯(3.3g，42％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.94-7.88(4H，m)，7.60-7.50(5H，m)，3.23(1H，s)。
步驟31-乙炔基-4-(苯基磺?；?苯(100mg，0.4mmol)，碘苯(0.05mL，0.44mmol)和三乙胺(1mL)在甲苯(1mL)中的混合物被脫氣。加入碘化銅(I)(3mg，0.004mmol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(3mg，0.004mmol)且反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。干燥且真空濃縮有機(jī)層。殘余物由制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(35mg，28％)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.97(4H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.64-7.56(4H，m)，7.43-7.41(3H，m)。
實(shí)施例114-116以下3個(gè)實(shí)施例的制備是根據(jù)實(shí)施例113的方法，在步驟3中采用合適的碘苯衍生物
實(shí)施例1172，4-二氟-1-{2-[4-(苯基磺?；?苯基]乙基}苯2，4-二氟-1-{(E)-2-[4-(苯基磺?；?苯基]乙烯基}苯(實(shí)施例51，57mg，0.16mmol)和鈀(10％wt，在活性炭上，20mg)合并在乙酸乙酯(20mL)中且在Parr裝置中振蕩2小時(shí)。過濾除去催化劑且真空蒸發(fā)濾液。殘余物通過HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(23mg，40％)。
δH(400MHz，CDCl3)7.93-7.91(2H，m)，7.84-7.82(2H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，2.92-2.84(4H，m)。
實(shí)施例1182-(4-氟苯基)-1-[4-(苯基磺?；?苯基]乙醇氯化鋰(0.57g，13.5mmol，在真空下于140℃干燥)和氰化銅(I)(0.605g，6.8mmol)溶解在四氫呋喃(5mL)中且在氮?dú)庀吕鋮s到-40℃。滴加4-氟芐基氯化鋅(0.5M，在四氫呋喃中，15mL)且溶液冷卻到-20℃維持5分鐘，隨后冷卻到-78℃。加入四氫呋喃(5mL)中的三氟化硼二乙基醚合物(1.7mL，13.5mmol)和4-(苯基磺酰基)苯甲醛(實(shí)施例113步驟1，300mg，1.2mmol)，且反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘隨后溫?zé)岬?5℃，且用飽和氯化銨溶液猝滅。加入乙酸乙酯且混合物攪拌10分鐘，隨后分離層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法，用40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.386g，90％)。
δH(360MHz，CDCl3)7.94-7.88(4H，m)，7.58-7.43(5H，m)，7.10-7.02(2H，m)，6.99-6.93(2H，m)，4.92-4.88(1H，m)，2.99-2.85(2H，m)，2.01(1H，d，J＝3.2Hz)。
實(shí)施例1191-氟-4-{2-氟-2-[4-(苯基磺酰基)苯基]乙基}苯2-(4-氟苯基)-1-[4-(苯基磺?；?苯基]乙醇(實(shí)施例118，100mg，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，且加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.05mL，0.32mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉且該產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)層且蒸發(fā)。殘余物由二乙醚/異己烷研制得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物。
δH(360MHz，CDCl3)7.94-7.90(4H，m)，7.58-7.48(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.00(2H，m)，6.96-6.90(2H，m)，5.69-5.53(1H，m)，3.21-2.99(2H，m)。
實(shí)施例120-126以下7個(gè)實(shí)施例的制備類似于實(shí)施例117
實(shí)施例1274-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺酰基)苯基腈2，4-二氟-1-(2-{4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}乙基)苯(實(shí)施例122，20mg，0.053mmol)溶解于二甲基亞砜(0.1mL)且加入氰化鈉(5.2mg，0.106mmol)。反應(yīng)被加熱到100℃過夜。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法，用25％乙酸乙酯/異己烷洗脫純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(7mg，36％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.10-8.07(4H，m)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，q，J＝7.6Hz)，7.14-7.10(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，2.94-2.86(4H，m)。
實(shí)施例1284-[3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺?；?芐基]嗎啉步驟1向二氯甲烷(4mL)中的[3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺?；?苯基]甲醇(根據(jù)實(shí)施例11 7的方法從3-({4-[E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲醛(實(shí)施例50步驟1)制備)溶液加入4_分子篩(0.1g)，混合物攪拌10分鐘，一次性加入4-甲基嗎啉N-氧化物(68mg，0.58mmol)且反應(yīng)攪拌10分鐘，隨后加入四丙基過釕酸銨(6.9mg，0.02mmol)。反應(yīng)攪拌30分鐘，隨后用乙酸乙酯稀釋，過濾通過二氧化硅墊且再用乙酸乙酯洗滌。濾液真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法、用25％乙酸乙酯/異己烷洗脫純化得到3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺?；?苯甲醛(103mg，68％)。
δH(400MHz，CDCl3)10.06(1H，s)，8.40(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，q，J＝7.9Hz)，6.79-6.73(2H，m)，2.95-2.87(4H，m).m/z(ES+)387[MH+]。
步驟2根據(jù)實(shí)施例35步驟2的方法從3-({4-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺?；?苯甲醛(步驟1)制備標(biāo)題化合物。m/z(ES+)458[MH+]。
實(shí)施例1291-[-2-({4[-2-(2，4-二氟苯基)乙基]苯基}磺?；?苯基]-1H-咪唑2，4-二氟-1-(2-{4-[(2-氟苯基)磺酰基]苯基}乙基)苯(實(shí)施例124，100mg，0.26mmol)，碳酸鉀(126mg，0.39mmol)和咪唑(26mg，0.39mmol)合并在二甲基亞砜(1.3mL)中，且在微波反應(yīng)器中于150℃加熱20分鐘。反應(yīng)混合物由乙酸乙酯稀釋，水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥且真空蒸發(fā)。殘余物在二氧化硅上通過快速柱色譜法、用5％乙醇/乙酸乙酯洗脫純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(85mg，77％)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.31-8.29(1H，m)，7.87-7.79(2H，m)，7.41-7.39(2H，m)，7.31-7.23(5H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，6.88(1H，t，J＝1.1Hz)，6.85(1H，t，J＝1.3Hz)，2.92-2.84(4H，m).m/z(ES+)425[MH+]。
實(shí)施例130，131
以下2個(gè)實(shí)施例的制備是根據(jù)實(shí)施例129的方法
實(shí)施例1322-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]苯基}磺?；?苯基腈2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基腈(根據(jù)實(shí)施例1步驟1采用2-氰基苯硫醇，隨后通過實(shí)施例16步驟1的方法制備；0.32g，0.993mmol)，2′，4′-二氟苯乙酮(0.31g，1.99mmol)，碳酸鉀(0.48g，2.26mmol)，三(二亞芐基乙酮)二鈀(0)(9mg，0.0098mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基夾氧雜蒽(13mg，0.022mmol)在四氫呋喃(1mL)中的混合物被脫氣，隨后在氮?dú)庀掠?0℃加熱14小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液且產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。用25-40％乙酸乙酯/異己烷洗脫的干燥快速柱色譜法，隨后從乙醇重結(jié)晶得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.22g，56％)。
δH(500MHz，CDCl3)8.33(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.89(1H，m)，7.83-7.77(2H，m)，7.70-7.68(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-6.96(1H，m)，6.92-6.88(1H，m)，4.33(2H，d，J＝2.7Hz)。
實(shí)施例1332-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基乙基]苯基}磺?；?苯基腈根據(jù)實(shí)施例41的方法從實(shí)施例132制備。
δH(500MHz， d6DMSO)8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90-7.86(3H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.11-7.07(1H，m)，7.02(1H，td，J＝2.2，8.5Hz)，5.55(1H，d，J＝4.9Hz)，5.00(1H，q，J＝5.8Hz)，2.97(2H，d，J＝6.3Hz)。
實(shí)施例1342-({4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氟乙基]苯基}磺?；?苯基腈根據(jù)實(shí)施例119的方法從實(shí)施例133制備。
δH(500MHz，d6DMSO)8.31(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，t，J＝7.8Hz)，7.93-7.87(3H，m)，7.56-7.50(3H，m)，7.26(1H，t，J＝9.2Hz)，7.11(1H，t，J＝8.5Hz)，6.03-5.91(1H，m)，3.47-3.23(2H，m)。
實(shí)施例135(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙醇步驟1向三個(gè)相同的Emrys微波反應(yīng)容器的每一個(gè)中均加入(S)-1-(2-溴苯基)乙醇(1.67g，8.3mmol)，CuI(189mg，1.0mmol)，1，4-二_烷(12.4ml)，N，N′-二甲基乙二胺(0.18ml，1.7mmol)和碘化鈉二水合物(3.1g，16.6mmol)。各容器被封閉且在Emrys微波反應(yīng)器中加熱到150℃維持2小時(shí)。一旦冷卻，混合物被合并且在水(20ml)和EtOAc(20ml)之間分配。有機(jī)相由鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和真空濃縮。粗產(chǎn)物溶解在異己烷(50ml)中且該溶液在-15℃保持16h以得到白色結(jié)晶固體(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(4.95g)。
步驟2(S)-1-(2-碘苯基)乙醇(步驟1；4.4g，17.7mmol)，中間體1(5.54g，19.5mmol)，CuI(10.1g，53.0mmol)和DMSO(80ml)通過反復(fù)抽真空而脫氣，隨后在油浴中在110℃加熱75分鐘。冷卻的混合物在濃縮氫氧化銨溶液(100ml)和EtOAc(100ml)之間分配，水相由另外的EtOAc(50ml)萃取。合并的有機(jī)物由水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，且真空濃縮。粗產(chǎn)物在二氧化硅上通過快速色譜法純化(洗脫劑25-35至45％EtOAc/異己烷)，隨后用5％Et2O/CH2Cl2。所得泡沫用戊烷攪拌1h得到白色無定形固體的純產(chǎn)物(3.97g)。該材料從約90％MeOH/水的混合物重結(jié)晶得到無色晶體；m.p.75℃。
δH(500MHz，d6DMSO)8.02(1H，d，J 7.3)，7.81-7.78(5H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.52(1H，t，J7.2)，7.43(1H，d，J 16.5)，7.29(1H，d，J 16.4)，7.22(2H，t，J 8.8)，5.44-5.40(1H，m)，5.28(1H，d，J 4.0)，1.09(3H，d，J 6.2)；m/z(ES+)365[(M-OH)+]。
實(shí)施例136(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙醇如實(shí)施例135中所述進(jìn)行制備，在步驟2中用中間體2代替中間體1。
δH(500Mhz，d6DMSO)8.03(1H，d，J 7.9)，7.90-7.80(6H，m)，7.72(1H，t，J 7.4)，7.53(1H，t，J 7.7)，7.40(2H，q，J 12.7)，7.34-7.28(1H，m)，7.16(1H，t，J 8.5)，5.43-5.39(1H，m)，5.30(1H，d，J 4.0)，1.09(3H，d，J 6.2).m/z(ES+)383[(M-OH+)]實(shí)施例1372-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-3-甲基苯甲酰胺通過實(shí)施例135的工序，在步驟2中采用中間體2從2-溴-3-甲基苯甲酰制備。m/z(ES+)397[(M-NH2)+]。
實(shí)施例138(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺?；?苯基]乙醇步驟1在80℃逐步加入4-溴-3-甲基苯磺酰氯(1.145g，4.25mmol)到亞硫酸鈉(0.578g，2.29mmol)和碳酸氫鈉(0.749g，2.4mmol)在水(10mL)中的溶液。反應(yīng)被加熱到90℃維持3h。冷卻的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至一半體積，在此出現(xiàn)沉淀。其通過過濾除去。濾液進(jìn)一步濃縮，隨后冷卻到5℃且過濾除去沉淀。合并的殘余物由水洗滌且干燥得到4-溴-3-甲基苯亞磺酸鈉(0.54g)。
步驟2(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基]磺?；?苯基]乙醇的制備如實(shí)施例135步驟2中所述，采用4-溴-3-甲基苯亞磺酸鈉來代替中間體1。
步驟3含有(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基}磺?；?苯基]乙醇(71mg，0.2mmol)，[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸(43mg，0.26mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)(23mg，0.020mmol)，THF(2mL)和2M含水碳酸鈉(1mL)的Emrys微波小瓶在Emrys微波反應(yīng)器中于150℃加熱10分鐘。一旦冷卻，混合物在EtOAc(15ml)和水(15ml)之間分配，有機(jī)相由鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過在二氧化硅上的快速色譜法(洗脫劑30％EtOAc/異己烷)純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(45mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.01(1H，d，J 7.9)，7.88(1H，d，J 8.2)，7.80(1H，d，J 7.8)，7.73-7.63(5H，m)，7.52(1H，t，J 7.6)，7.37(1H，d，J 16.3)，7.29(1H，d，J 16.2)，7.22(2H，t，J8.7)，5.45(1H，s)，5.30(1H，s)，2.46(3H，s)，1.11(3H，d，J 5.9).m/z(ES+)379[(M-OH)+]。
實(shí)施例139[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]甲醇步驟12-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲醛的制備是根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，采用2-碘苯甲醛代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇和中間體2代替中間體1。
步驟2加入硼氫化鈉(89mg，1.8mmol)到2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲醛(步驟1；233mg，0.61mmol)在MeOH(7mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液。2h之后，混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之間分配，分離各相且含水部分用另外的CH2Cl2(10mL)萃取。隨后合并的有機(jī)物被干燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。通過快速色譜法(洗脫劑40％EtOAc/異己烷)純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(208mg)δH(500MHz，d6DMSO)8.08(1H，d，J 7.7)，7.89-7.83(5H，m)，7.77(1H，d，J 7.6)，7.72(1H，t，J 7.4)，7.55(1H，t，J 7.5)，7.42-7.34(2H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.15(1H，td，J 2.1，8.4)，5.39(1H，t，J 5.7)，4.69(2H，d，J 5.7).m/z(ES+)369[(M-OH)+]。
實(shí)施例140[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]甲醇根據(jù)實(shí)施例139的方法，采用中間體1代替中間體2制備。
δH(400MHz，d6DMSO)8.10(1H，dd，J 1.0，7.8)，7.86-7.68(8H，m)，7.57-7.55(1H，m)，7.44(1H，d，J 16.5)，7.32-7.22(3H，m)，5.41(1H，t，J 5.7)，4.72(2H，d，J 5.7).m/z(ES+)351[(M-OH)+]。
實(shí)施例1412-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]乙酮在加入過釕酸四(正丙基)銨(4.6mg，0.013mmol)之前，(1S)-1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙醇(實(shí)施例135；100mg，0.26mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(46mg，0.39mmol)，4_活性分子篩(100mg)和CH2Cl2(2.6mL)在N2下合并且攪拌20分鐘。再過20分鐘之后，混合物通過快速色譜法純化(洗脫劑40％EtOAc/異己烷)得到白色固體的1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙酮(84mg)。
δH(400MHz，d6DMSO)8.10(1H，d，J 7.8)，7.88(2H，d，J 8.5)，7.80(3H，dd，J 0.0，8.7)，7.72-7.68(3H，m)，7.62(1H，d，J 6.6)，7.46(1H，d，J 16.5)，7.32-7.22(3H，m)，2.61(3H，s).m/z(Es+)380[MH+]。
實(shí)施例1422-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]丙-2-醇攪拌的1-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙酮(實(shí)施例141；65mg，0.17mmol)的THF(1mL)溶液由甲基氯化鎂(3N，在Et2O中；0.17mL，0.51mmol)在室溫處理。75分鐘之后，混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相，有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。粗材料通過在二氧化硅上的快速色譜法純化(洗脫劑35％EtOAc/異己烷)。由此獲得的材料由己烷洗滌得到白色固體的標(biāo)題化合物(53mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.25(1H，d，J8.1)，7.71-7.64(8H，m)，7.53(1H，t，J6.1)，7.40(1H，d，J 16.4)，7.30-7.22(3H，m)，4.98(1H，s)，1.56(6H，s).m/z(ES+)419[(M+Na)+]。
實(shí)施例1432-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙醇步驟1自兩個(gè)相同容器的每一個(gè)中，將1，4-二_烷(8mL)中的2-(2-溴苯基)乙醇(750mg，3.7mmol)，碘化鈉二水合物(1.39g，7.5mmol)，CuI(71.0mg，0.37mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(79.4μL，65.8mg，0.75mmol)在微波反應(yīng)器中加熱到150℃維持4h。合并兩個(gè)反應(yīng)混合物，用水(90mL)和濃縮氫氧化銨(20mL)稀釋，隨后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)層由水(50mL)、隨后由鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)且真空濃縮。所得淺黃色油(1.62g)為3∶1的2-(2-碘苯基)乙醇∶2-(2-溴苯基)乙醇的混合物并且無需進(jìn)一步純化即可使用。主要化合物的數(shù)據(jù)為δH(360MHz，CDCl3)7.84(1H，d，J 8.2)，7.32-7.24(2H，m)，6.94-6.86(1H，m)，3.87(2H，br s)，3.02(2H，t，J 7.0)，1.43(1H，s)。
步驟2將3∶1的2-(2-碘苯基)乙醇∶2-(2-溴苯基)乙醇的混合物(步驟1；200mg)與中間體1(275mg，0.97mmol)和CuI(461mg，2.4mmol)在DMSO(5mL)中通過實(shí)施例135步驟2的工序進(jìn)行反應(yīng)。粗產(chǎn)物的純化是通過在二氧化硅上的快速色譜法(洗脫劑25％，隨后是40％EtOAc/異己烷)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(65mg)δH(400MHz，CDCl3)8.16(1H，d，J 8.0)，7.84(2H，d，J 8.4)，7.61-7.37(7H，m)，7.17(1H，d，J16.3)，7.07(2H，t，J 8.6)，7.00(1H，d，J 16.3)，3.83(2H，q，J 6.2)，3.14(2H，t，J 6.5)，1.99(1H，t，J 5.7).m/z(ES+)365[(M-OH)+]。
實(shí)施例1442-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲酸甲酯步驟12-[(4-溴苯基)磺?；鵠苯甲酸甲酯的制備是根據(jù)實(shí)施例135步驟2，采用2-溴苯甲酸甲酯(2.8mL，20mmol)來代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇和4-溴苯基亞磺酸鈉二水合物(5.6g，20mmol)代替中間體1，以及CuI(19g，100mmol)和DMSO(40mL)，得到白色固體的產(chǎn)物(3.8g)。
步驟21-乙炔基-2，4-二氟苯(9.6g，69.5mmol)被溫?zé)岬?0℃且加入兒茶酚硼烷(8.3g，69.2mmol)。暗黑色的反應(yīng)混合物在于80℃攪拌24h之前于40℃攪拌3h。達(dá)到室溫且混合物靜置2天。加入水，所得暗黑色固體通過過濾收集。在燒結(jié)器上用甲苯洗滌固體得到淺褐色固體，經(jīng)鑒別為[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸以及酐的混合物(3.8g)。
步驟3標(biāo)題化合物的制備是根據(jù)實(shí)施例138步驟3中所述方法，采用2-[(4-溴苯基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(步驟1)代替(1S)-1-[2-({4-溴-3-甲基苯基}磺?；?苯基]乙醇并且[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸(步驟2)代替[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸。
δH(500MHz，d6DMSO)8.22-8.20(1H，m)，7.94-7.80(7H，m)，7.69-7.63(1H，m)，7.44(1H，d，J 16.4)，7.39(1H，d，J 16.4)，7.35-7.30(1H，vm)，7.19-7.15(1H，m)，3.87(3H，s).m/z(ES+)383 [(M-MeO)+]。
實(shí)施例1452-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯2-碘苯甲酸甲酯(8.8mL，60mmol)，中間體1(20.4g，72mmol)和CuI(17.1g，90mmol)在DMSO(300ml)中的懸浮液通過反復(fù)抽真空而脫氣并且釋放到N2，隨后在油浴中于100℃加熱4h。冷卻的反應(yīng)混合物在水(1L)和EtOAc(600mL)之間分配，且該稠密的懸浮液在過濾通過Hyflo_塞之前攪拌10分鐘。殘余物由EtOAc(400mL)萃取且濾液轉(zhuǎn)移到含有氫氧化鈉水溶液(200mL)的分液漏斗。分離各相且水相由EtOAc萃取(2次)。合并的有機(jī)部分由水、隨后是鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。粗產(chǎn)物負(fù)載到二氧化硅上并且通過快速色譜法純化(洗脫劑1％Et2O/CH2Cl2)，所得材料從50％EtOAc/己烷重結(jié)晶得到無色晶體的標(biāo)題化合物(13.9g)；m.p.125℃。
δH(500MHz，d6DMSO)8.22-8.20(1H，m)，7.93(2H，d，J 8.5)，7.84-7.78(4H，m)，7.72-7.66(3H，m)，7.46(1H，d，J 16.4)，7.30(1H，d，J 16.4)7.27-7.21(2H，m)，3.86(3H，s).m/z(ES+)365[(M-MeO)+]。
實(shí)施例1463-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例144步驟1的方法，采用3-溴苯甲酸甲酯代替2-溴苯甲酸甲酯，和中間體1代替4-溴苯基亞磺酸鈉二水合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.42(1H，s)，8.25(2H，dd，J 8.0，12.9)，7.98(2H，t，J 8.0)，7.83-7.79(3H，m)，7.70(2H，dd，J 5.7，8.7)，7.45(1H，d，J 16.4)，7.31-7.23(3H，m)，3.90(1H，s).m/z(ES+)397[MH+]。
實(shí)施例1472-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例145的方法采用2-碘-3-甲基苯甲酸甲酯代替2-碘苯甲酸甲酯。
δH(400MHz，d6DMSO)7.95(2H，d，J 8.5)，7.85(2H，d，J 8.6)，7.71-7.67(3H，m)，7.48(3H，dd，J 6.7，12.9)，7.31(1H，d，J 16.5)，7.25(2H，t，J 8.9)，3.89(3H，s)，2.43(3H，s).m/z(ES+)433[(M+Na)+]。
實(shí)施例1482-[2-([4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-1H-咪唑步驟12-(2-溴苯基)-1H-咪唑(WO 9407486；1.0g，4.48mmol)溶解于THF(11mL)和DMF(11mL)中并冷卻到0℃。加入氫化鈉(60％分散液，在礦物油中，197mg，4.93mol)并且反應(yīng)攪拌20分鐘。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.79mL，4.93mmol)并且反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。用MeOH猝滅反應(yīng)，隨后在水和Et2O之間分配。有機(jī)層被干燥(MgSO4)且真空濃縮，殘余物通過快速柱色譜法純化得到米白色固體的2-(2-溴苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(1.5g)。
步驟22-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑的制備根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，采用2-(2-溴苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(步驟1)代替(S)-1-(2-碘苯基)乙醇且中間體2代替中間體1。
步驟32-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(步驟2，110mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液由三氟乙酸(5mL)處理，溶液攪拌16h，隨后真空濃縮且在飽和含水NaHCO3(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離各相并且干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾且真空濃縮。通過在二氧化硅上的快速色譜法(洗脫劑75％EtOAc/異己烷)純化殘余物得到無色油，用Et2O處理則其固化。固體由50％EtOAc/異己烷洗滌且干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(47mg)。
δH(500MHz，d6DMSO)12.11(1H，s)，8.25(1H，t，J 4.6)，7.85(1H，q，J 8.1)，7.77-7.71(2H，m)，7.69(2H，d，J 8.4)，7.58(2H，d，J 8.4)，7.51(1H，t，J 4.4)，7.39-7.29(3H，m)，7.23(1H，s)，7.15(1H，td，J 2.5，8.5)，6.94(1H，s)；m/z(ES+)422[MH+]。
實(shí)施例1492-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-1H-咪唑根據(jù)實(shí)施例145的方法，采用2-(2-溴苯基)-1H-咪唑(WO 9407486；1.0g，4.48mmol)代替2-碘苯甲酸甲酯來制備。
δH(500MHz，CDCl3)11.08(1H，s)，8.35(1H，d，J 8.0)，8.02(1H，d，J 7.7)，7.69-7.67(1H，m)，7.60(1H，t，J 7.7)，7.46-7.38(6H，m)，7.18(1H，s)，7.10-7.03(4H，m)，6.89(1H，d，J 16.3).m/z(ES+)405[MH+]。
實(shí)施例1502-[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]-1，3，4-_二唑步驟12-[(4-溴苯基)磺?；鵠苯甲酸甲酯(實(shí)施例144步驟1；150mg，0.46mmol)和肼水合物(0.06mL，2.32mmol)在室溫一起攪拌1.5h，隨后在90℃加熱2h。真空除去過量肼，殘余物通過催化性樟腦磺酸溶解在三乙基原甲酸酯(4.6mL)中并且混合物在90℃加熱過夜。冷卻的反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，并且有機(jī)層由鹽水洗滌且真空蒸發(fā)。殘余物由快速柱色譜法在二氧化硅上純化(洗脫劑50％EtOAc/異己烷)得到2-{2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基}-1，3，4-_二唑(60mg，35％)。
δH(400MHz，d6DMSO)9.42(1H，s)，8.35-8.33(1H，m)，7.97-7.91(2H，m)，7.86-7.84(3H，m)，7.80-7.78(2H，m)。
步驟2標(biāo)題化合物的制備是根據(jù)中間體1制備方法，步驟2，采用2-{2-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基}-1，3，4-_二唑(步驟1)代替3-[(4-溴苯基)磺?；鵠丙腈和2，4-二氟苯乙烯代替4-氟苯乙烯。
δH(500MHz，d6DMSO)9.45(1H，s)，8.35(1H，d，J 7.8)，7.97-7.85(8H，m)，7.47-7.31(3H，m)，7.17(1H，t，J 8.6).m/z(ES+)425[MH+]。
實(shí)施例1512-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-1，3，4-_二唑根據(jù)實(shí)施例150步驟1的方法，從2-{4-[(E)-2-(4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酸甲酯(實(shí)施例145)制備。
δH(400MHz，d6DMSO)9.48(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.3，8.0)，8.00-7.82(7H，m)，7.74-7.70(2H，m)，7.49(1H，d，J 16.5)，7.34-7.24(3H，m)；m/z(ES+)407[MH+]。
實(shí)施例152-161以下制備方法類似于實(shí)施例148和149
實(shí)施例1621-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-2-(甲基亞磺?；?苯步驟12-碘硫代苯甲醚與4-氟苯基亞磺酸鈉通過實(shí)施例100步驟1的工序進(jìn)行反應(yīng)。
步驟2來自步驟1的硫醚通過實(shí)施例16步驟1的工序氧化為相應(yīng)的亞砜。
步驟3步驟2的產(chǎn)物通過實(shí)施例107的工序與4-氟苯乙烯偶合得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.16(2H，dd，J＝7.8，15.3Hz)，7.99(1H，t，J＝7.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84-7.81(3H，m)，7.68(2H，dd，J＝5.8，8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝16.5Hz)，7.28(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.7Hz)，2.85(3H，s)。
實(shí)施例1631-(2，4-二氟苯基)-2-(4-{[2-(羥基甲基)苯基]磺?；鶀苯基)乙酮2-氟苯甲醛與4-溴苯基亞磺酸鈉通過實(shí)施例113步驟1的工序進(jìn)行反應(yīng)，隨后醛基通過實(shí)施例41的工序采用硼氫化鈉還原。所得溴苯基磺?；S基醇與2′，4′-二氟苯乙酮如實(shí)施例132中所述進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，q，J＝8.0Hz)，7.82-7.77(3H，m)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.23(1H，td，J＝2.2，7.7Hz)，5.41(1H，t，J＝5.7Hz)，4.69(2H，d，J＝5.7Hz)，4.45(2H，s)。
實(shí)施例1642-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}亞磺?；?苯磺酰胺2-氟苯磺酰胺與4-溴硫代酚根據(jù)實(shí)施例46步驟1的方法反應(yīng)，采用1-甲基-2-吡咯烷酮作為溶劑。所得硫醚通過實(shí)施例16步驟1的工序氧化為相應(yīng)亞砜。其與4-氟苯乙烯通過實(shí)施例107的工序偶合得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.7Hz)，7.87(2H，s)，7.81(1H，t，J＝7.4Hz)，7.71-7.63(7H，m)，7.31(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22-7.18(3H，m)。
實(shí)施例1656-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮步驟1將濃硫酸(75mL)中的5-溴-1-茚滿酮(15g，71mmol)懸浮液冷卻到0℃。用1小時(shí)分步加入疊氮化鈉(6.5g，100mmol)。允許反應(yīng)溫?zé)岬绞覝厍覕嚢?4小時(shí)。混合物被傾倒在冰上，用4N氫氧化鈉中和且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層由鹽水洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物通過采用50-100％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速色譜法純化得到6-溴-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1.1g，7％)。
δH(500MHz，CDCl3)7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝0.9Hz)，6.46(1H，s)，3.57-3.55(2H，m)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟26-溴-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(步驟1)通過實(shí)施例135步驟1的工序轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6-碘-衍生物。
δH(400MHz，CDCl3)7.75(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.5，8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝1.0Hz)，6.08(1H，s)，3.56-3.52(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟36-碘-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(步驟2)通過實(shí)施例100步驟1的工序與4-溴苯基亞磺酸鈉反應(yīng)，產(chǎn)物與4-溴苯乙烯通過實(shí)施例107的方法偶合得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.17(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97-7.89(4H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，dd，J＝5.6，8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.28(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，3.38-3.35(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例1667-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-1H苯并咪唑步驟1向濃縮鹽酸(40mL)中的氯化錫(II)二水合物(8.28g，37mmol)的攪拌漿體中加入2-溴-6-硝基苯胺(如WO 02/22600中所述制備，1.99g，9.2mmol)，所得混合物在室溫?cái)嚢?分鐘-觀察到放熱?；旌衔镌诨亓鲾嚢?0分鐘，隨后冷卻到室溫。所得漿體被傾倒在碎冰(約100mL)上，通過加入氫氧化鈉小粒將pH調(diào)節(jié)到14?；旌衔镉啥颐严礈?5×100mL)，隨后合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并且真空濃縮。粗產(chǎn)物在Biotage SP1裝置上純化，于25M二氧化硅柱上采用二氯甲烷洗脫劑體系中2％-20％乙酸乙酯，得到棕色油的1，2-二氨基-3-溴苯，其一旦靜置則固化(1.50g，87％)m/z(ES+)187，189[MH]+。
步驟21，2-二氨基-3-溴苯(750mg，4.0mmol)的甲酸(4mL)溶液在100℃加熱1h?；旌衔锢鋮s到室溫，隨后通過加入4N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化(pH約14)。產(chǎn)物4-溴-1H-苯并咪唑作為米白色固體沉淀，且通過過濾分離，用水洗滌且在真空下于干燥槍中在50℃干燥(654mg，83％)。m/z(ES+)197，199[MH]+。
步驟34-溴-1H-苯并咪唑(285mg，1.5mmol)通過實(shí)施例135步驟1的工序轉(zhuǎn)化為4-碘-1H-苯并咪唑，產(chǎn)生米白色固體產(chǎn)物(290mg，82％)。m/z(ES+)245[MH]+。
步驟4DMSO(8mL)中的4-碘-1H-苯并咪唑(241mg，0.99mmol)，中間體1(309mg，1.1mmol)和碘化銅(I)(564mg，3.0mmol)混合物通過三個(gè)抽空/氮?dú)庠傺b循環(huán)而脫氣，隨后投入油浴預(yù)熱到110℃，且在氮?dú)庀聰嚢?h。所得混合物由乙酸乙酯(40mL)稀釋且由濃縮氨(1×20mL)洗滌。水相由乙酸乙酯(2×40mL)洗滌，隨后合并的有機(jī)層由水(1×40mL)洗滌，由飽和氯化鈉溶液(1×40mL)洗滌，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥且真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷中2.5％甲醇洗脫，隨后在另一硅膠柱上進(jìn)一步純化，最開始用二氯甲烷中50％二乙醚洗脫，隨后用純二乙醚洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(37mg，10％)。
1H NMR(500MHz，d6DMSO)δH12.96(1H，s)，8.40(1H，s)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.45-7.41(2H，m)，7.28-7.22(3H，m).m/z(ES+)379[MH]+。
實(shí)施例1671-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-2-羥基乙酮步驟1二甲基亞砜∶水(40mL∶2mL)中的2-碘苯乙酮(1g，4.1mmol)和羥基(甲苯磺?；趸?碘苯(1.86g，4.92mmol)的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物的純化是通過在二氧化硅上的快速柱色譜法，用40％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到2-羥基-1-(2-碘苯基)乙酮(126mg，12％)。
δH(400MHz，d6DMSO)7.94(1H，dd，J＝0.9，7.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，7.49-7.45(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，5.37(1H，t，J＝6.0Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)。
步驟2標(biāo)題化合物的制備是根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，從2-羥基-1-(2-碘苯基)乙酮(步驟1)和4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯亞磺酸鈉制備。
δH(500MHz，d6DMSO)8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76-7.66(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.28(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.7Hz)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)。
實(shí)施例1681-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]乙-1，2-二醇1-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]-2-羥乙酮(實(shí)施例167，20mg，0.05mmol)和硼氫化鈉(10mg，0.26mmol)在甲醇(2mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)由水猝滅且真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。
δH(500MHz，d6DMSO)8.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.84-7.79(4H，m)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70-7.67(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(1H，d，J＝16.3Hz)，7.29(1H，d，J＝16.4Hz)，7.23(2H，t，J＝8.6Hz)，5.36(2H，s)，4.71(1H，s)，3.32(1H，s)，3.17(1H，s)。
實(shí)施例169-175
以下由合適的碘苯衍生物和中間體1或中間體2通過實(shí)施例135步驟2的工序制備。在實(shí)施例169-174的情況下，相關(guān)的碘苯衍生物是通過溴代乙腈、溴代乙酰胺或溴代乙酸甲酯(視需要)烷基化2-碘苯胺或2-碘苯酚而獲得。
*通過實(shí)施例57的工序水解實(shí)施例169而制備。
實(shí)施例1762-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯甲醛-參見實(shí)施例139步驟1。
δH(500MHz， d6DMSO)10.68(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.98-7.83(8H，m)，7.40(2H，q，J＝14.5Hz)，7.32-7.26(1H，m)，7.17-7.13(1H，m)。
實(shí)施例1772-甲基-N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]丙烷-2-亞磺酰胺2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯甲醛(實(shí)施例176，500mg，1.44mmol)，2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(192mg，1.58mmol)和乙醇鈦titanium(IV)(0.6mL，2.88mmol)在四氫呋喃(7mL)中的混合物被加熱到回流4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物溶解在甲醇/二氯甲烷(3∶1，16mL)中并且分步加入硼氫化鈉(424mg，8.64mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘之后，加入水和二氯甲烷。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物經(jīng)二氧化硅上的快速柱色譜法純化，用50-90％乙酸乙酯/異己烷洗脫，隨后重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.80(4H，m)，7.73-7.66(4H，m)，7.59-7.57(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.30(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(2H，t，J＝8.8Hz)，5.78(1H，t，J＝6.4Hz)，4.45-4.35(2H，m)，1.07(9H，s)。
實(shí)施例178[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]胺2-甲基-N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]丙烷-2-亞磺酰胺(實(shí)施例177，285mg，0.6mmol)溶解在甲醇(5mL)和二_烷(5mL)中的4N HCl中，在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑且殘余物由二乙醚研制得到作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(221mg，90％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.46-8.38(3H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84-7.78(3H，m)，7.71-7.67(4H，m)，7.45(1H，d，J＝16.5Hz)，7.30(1H，d，J＝16.5Hz)，7.23(2H，t，J＝8.7Hz)，4.28(2H，s)。
實(shí)施例179N-[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]甲磺酰胺將[2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?芐基]胺鹽酸鹽(實(shí)施例178，120mg，0.3mmol)加入1M氫氧化鈉(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的甲烷磺酰氯(50μL，0.6mmol)的快速攪拌混合物中。30分鐘之后，加入其它甲烷磺酰氯(100μL，1.2mmol)和4M氫氧化鈉(1mL)且反應(yīng)攪拌30分鐘。分離各層且有機(jī)層由1N HCl洗滌，MgSO4干燥且真空濃縮。殘余物通過在二氧化硅上的快速柱色譜法純化，由60％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物(30mg，22％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75-7.67(4H，m)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，7.55(1H，s)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.29(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44(2H，s)，2.89(3H，s)。
實(shí)施例180[2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]胺2，4-二氟-1-((E)-2-{4-[(2-硝基苯基)磺?；鵠苯基}乙烯基)苯的制備是根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，采用2-碘硝基苯和中間體2。
分步加入鐵粉(808mg，14.45mmol)到該產(chǎn)物(1.16g，2.89mmol)在乙酸(9mL)中的攪拌懸浮液。該反應(yīng)在70℃加熱3小時(shí)，隨后冷卻并在氮?dú)饬飨聺饪s過夜。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配且混合物過濾通過Hyflo_。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮得到標(biāo)題化合物(977mg，91％)。
δH(500MHz，d6DMSO)7.90-7.78(5H，m)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.26(4H，m)，7.14(1H，t，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，t，J＝7.5Hz)，6.14(2H，s)。
實(shí)施例1811-({4-[(E)-2-(4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺?；?-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯1-氟-2-({4-[(E)-2-(4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)苯是根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，從2-氟碘苯制備。向氫化鈉(礦物油中60％分散液，10mg，0.21mmol)加入2，2，2-三氟乙醇(23μL，0.21mmol)，隨后立即加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。反應(yīng)劑在密閉管中加熱到50℃維持1小時(shí)，隨后加入氟苯基砜(50mg，0.14mmol)且該反應(yīng)加熱到50℃維持24小時(shí)。加入水和二氯甲烷，有機(jī)層在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)。殘余物從二氯甲烷/異丙醇重結(jié)晶得到無色固體的標(biāo)題化合物(34mg，56％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.08(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72-7.66(3H，m)，7.43(1H，d，J＝16.4Hz)，7.29(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.20(3H，m)，4.80(2H，q，J＝8.7Hz)。
實(shí)施例182-186以下5個(gè)化合物的制備是根據(jù)實(shí)施例181的方法，采用合適的醇代替三氟乙醇。
實(shí)施例1872-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺?；?苯甲酰胺步驟1根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，從4-溴-3-甲基苯亞磺酸鈉(實(shí)施例139步驟1)和2-碘苯甲酰胺制備2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]苯甲酰胺。
步驟2根據(jù)實(shí)施例1步驟4的方法，從2-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠苯甲酰胺(步驟1)和[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸制備標(biāo)題化合物。m/z(ES+)379[(M-NH2)+]。
實(shí)施例1882-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-3-甲基苯基}磺?；?苯甲酰胺根據(jù)實(shí)施例187的方法，在步驟2中采用[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]硼酸來制備。m/z(ES+)397[(M-NH2)+]。
實(shí)施例1891-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}亞磺酰基)-2-(甲基磺?；?苯1-碘-2-(甲基磺?；?苯與4-氯苯硫醇通過實(shí)施例1步驟1的方法進(jìn)行反應(yīng)，隨后根據(jù)實(shí)施例16步驟1進(jìn)行氧化，且通過實(shí)施例107的方法與4-氟苯乙烯偶合而制備。m/z(ES+)401[MH+]。
實(shí)施例190-205以下化合物是根據(jù)實(shí)施例135的方法，從相關(guān)的芳基溴和中間體1或中間體2(視需要)而制備。

實(shí)施例206
2-({4-[(E)-2-(2，4-二氟苯基]乙烯基]苯基}磺酰基)-3-甲氧基苯甲酰胺其制備類似于實(shí)施例198(采用中間體2代替中間體1)，隨后根據(jù)實(shí)施例127的方法用CN置換氟取代基，然后如實(shí)施例57中水解腈基團(tuán)。m/z(ES+)412[(M-NH2)+]。
實(shí)施例2072-({4-[(E)-2-(2-氯苯基]乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酰胺其制備是通過實(shí)施例1步驟1的方法反應(yīng)2-碘-苯甲酰胺與4-氯苯硫醇，隨后如實(shí)施例6步驟1中與三丁基(乙烯基)錫的反應(yīng)并通過實(shí)施例6步驟2的方法偶合2-氯碘苯。m/z(ES+)398[MH+]。
實(shí)施例2082-({4-[(E)-2-(2-氯-4-氟苯基]乙烯基]苯基}磺?；?苯甲酰胺其制備如實(shí)施例207中，在最后步驟中采用2-氯-4-氟碘苯。m/z(ES+)416[MH+]。
實(shí)施例2091-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-2，3-二甲氧基苯在微波反應(yīng)器中將2-氟-1-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-3-甲氧基苯(實(shí)施例192，45mg，0.116mmol)和甲醇鈉(0.5M，在甲醇中，1mL)的混合物加熱到150℃維持10分鐘。再加入0.5mL甲醇鈉并在150℃繼續(xù)加熱30分鐘。冷卻的反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，且真空濃縮。殘余物的純化是通過在二氧化硅上的快速柱色譜法，采用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝2.3Hz)，7.28(1H，s)，7.25-7.19(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，3.82(3H，s)，3.80(3H，s)。
實(shí)施例2104-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?-1H-異氮雜茚-1，3(2H)-二酮步驟1
在氮?dú)庀聦?-碘鄰苯二甲酸(0.9g，3.08mmol)在乙酸酐(5mL)中的溶液加熱到回流過夜。冷卻之后，真空除去溶劑且殘余物的純化是通過用乙醇研制得到4-碘-2-苯并呋喃-1，3-二酮(0.55g，65％)。
步驟24-碘-2-benzofuran-1，3-二酮(0.55g，2.01mmol)和脲(0.24g，3.99mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液被加熱到回流過夜。冷卻之后，真空除去溶劑且殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。水相由乙酸乙酯萃取且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且真空濃縮，同時(shí)負(fù)載到二氧化硅上。采用5-10％乙酸乙酯/異己烷的干燥快速柱色譜法得到淺黃色固體的4-碘-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(330mg，60％)。
步驟3根據(jù)實(shí)施例135步驟2的方法，從4-碘-1H-異氮雜茚-1，3(2H)-二酮制備標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)11.55(1H，s)，8.47(1H，dd，J＝1.3，7.5Hz)，8.13-8.07(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝16.4Hz)，7.27(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.9Hz)。
實(shí)施例2117-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?異二氫氮雜茚-1-酮7-溴異二氫氮雜茚-1-酮的制備是通過溴化2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(在回流CCl4中采用N-溴琥珀酰亞胺和過氧化苯甲酰)并用氨氣在回流乙醇中處理所得芐基溴。經(jīng)由實(shí)施例135的工藝的進(jìn)一步精制得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.62(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91-7.85(2H，m)，7.71-7.64(4H，m)，7.40(1H，d，J＝16.5Hz)，7.25(2H，d，J＝16.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，4.36(2H，s)。
實(shí)施例212[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]胺鹽酸鹽其制備類似于實(shí)施例180。
δH(500MHz，d6DMSO)7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝16.5Hz)，7.34-7.18(6H，m)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)；m/z(ES+)354[MH+]。
實(shí)施例213N-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]磺酰胺在0℃向二氯甲烷(1mL)加入異氰酸氯磺酰酯(0.03mL，0.26mmol)和叔丁醇(0.03mL，0.26mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后加入三乙胺(0.054mL，0.39mmol)，然后加入[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]胺鹽酸鹽(實(shí)施例212，100mg，0.26mmol)。反應(yīng)溫?zé)岬绞覝厍覕嚢?小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物由三氟乙酸處理15分鐘隨后蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物由二氧化硅上的快速柱色譜純化，用50％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(40mg，36％).
δH(500MHz，d6DMSO)9.94(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71-7.65(3H，m)，7.51-7.48(2H，m)，7.44-7.38(2H，m)，7.30-7.20(5H，m)；m/z(ES+)431[MH+]。
實(shí)施例214N-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基]脲[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]胺鹽酸鹽(實(shí)施例212，100mg，0.26mmol)和氰酸鉀(63mg，0.78mol)在乙酸(3mL)和水(0.5mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空除去乙酸且殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層由碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過在二氧化硅上的快速柱色譜法純化，由20％乙酸乙酯/異己烷隨后是40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
δH(500MHz，d6DMSO)8.96(1H，s)，8.13(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)，7.54-7.52(1H，m)，7.44-7.40(3H，m)，7.27(1H，d，J＝16.4Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，5.98(2H，s)。
實(shí)施例215
N-乙基-N′-[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]脲[3-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺?；?苯基]胺鹽酸鹽(實(shí)施例212，100mg，0.26mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物被冷卻到0℃并且加入異氰酸乙酯(0.08mL，0.31mmol)。允許反應(yīng)溫?zé)岬绞覝厍覕嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層由鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，殘余物通過二氧化硅上的快速柱色譜法純化，由40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，隨后用二乙醚研制得到白色固體的標(biāo)題化合物(27mg，24％)。
δH(500MHz，d6DMSO)8.85(1H，s)，8.15(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝5.7，8.5 Hz)，7.50-7.48(1H，m)，7.43-7.40(3H，m)，7.27(1H，d，J＝16.5Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，6.20(1H，t，J＝5.4Hz)，3.12-3.06(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例2164-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)-1，2-苯異_唑-3-胺乙酰異羥肟酸(75mg，1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在室溫由叔丁醇鉀處理并攪拌30分鐘。加入2-氟-6-({4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)苯基腈(實(shí)施例112，100mg，0.26mmol)并且反應(yīng)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層由鹽水洗滌(×5)，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅上的快速柱色譜法純化得到標(biāo)題化合物(30mg，29％)。
δH(500MHz，CDCl3)8.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.3，0.85Hz)，7.68-7.58(4H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.15(1H，d，J＝16.3Hz)，7.06(2H，t，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝16.3Hz)。
權(quán)利要求
1.一種藥學(xué)組合物，其包括在藥學(xué)上可接受載體中的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物， 其中m為0、1、2或3；n為0、1、或2；t為1或2；A代表苯環(huán)或5-或6-元雜芳環(huán)的殘基，所述環(huán)任選帶有至多2個(gè)額外的取代基，該取代基選自鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb和C1-4烷基，該烷基任選地被鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；W代表-CR3R4-CR5R6、-CR3＝CR5-或-C≡C-，其中R3、R4、R5、和R6選自H、OH和F，但是R3、R4、R5、和R6中不超過1個(gè)不是H；或者R3和R4一起或者R5和R6一起形成酮基團(tuán)；或者R4和R6一起形成環(huán)丙基環(huán)；E代表化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈亞烷基鏈，含有1-4個(gè)碳原子，任選引入氧原子以形成醚鍵合且任選含有羥基取代基；Z選自H、鹵素、CN、硝基、CF3、OCF3、-Ra、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-NRaCONRaRb、NRaSORb、NRaSO2Rb、CONHCORa、NHCH2CO2Ra、NHCH2CONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-CORa、CO2Ra、-CONRaRb、-CH＝NORa或5-或6-元雜芳環(huán)，任選地帶有至多2個(gè)取代基，該取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；或者-E-Z部分可以與定義如下的相鄰R2基團(tuán)組合；Ra和Rb獨(dú)立地代表H或者至多7個(gè)碳原子的烴基，其任選地由至多3個(gè)鹵素原子取代或者由CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4)烷基氨基取代；或者Ra和Rb，當(dāng)通過氮原子連接時(shí)，一起代表4、5或6元雜環(huán)殘基，任選帶有至多3個(gè)選自鹵素、CN、CF3、氧代、OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；各R1獨(dú)立地代表鹵素、CN、CF3、OCF3、C1-6烷基、OH、芐硫基、C1-6烷氧基或羥甲基；和各R2獨(dú)立地代表鹵素、CN、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者R2基團(tuán)和-E-Z部分當(dāng)連接于相鄰的環(huán)位置時(shí)可以形成稠合5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選帶有至多3個(gè)選自鹵素、CN、CF3、氧代、Ra和氨基的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1定義的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或水合物，條件是當(dāng)A代表苯環(huán)殘基且W代表-CH＝CH-或-C≡C-時(shí)，m不為0且至少一個(gè)R1代表F。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A代表苯環(huán)或6-元雜芳環(huán)殘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物，其中W選自-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-、-COCH2-、-CH2CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-C(OH)＝CH-、-CH＝C(OH)-和環(huán)丙烷-1，2-二基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的化合物，其中(R1)m形成連接于W的4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為式II 或其藥學(xué)可接受鹽或水合物；其中各A1代表CH或N，條件是至少一個(gè)A1是CH；R7代表H、鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb、NRaRb或C1-4烷基，其任選地由鹵素、CN、CF3、ORa、CO2Ra、CONRaRb或NRaRb取代；且所有其它變量的定義如權(quán)利要求1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z代表羥基C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z代表SORa、SO2Ra、CONHCORa、NHCH2CO2Ra或CO2Ra，且Ra代表C1-6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Z代表5-元雜芳環(huán)，選自吡咯、咪唑、吡唑、_唑、噻唑、1，3，4-_二唑、1，2，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或四唑，其任選被甲基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)的化合物，其中E代表鍵。
11.如權(quán)利要求1定義的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或水合物，用于人體治療方法中。
12.如權(quán)利要求1定義的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽或水合物用于制備治療或預(yù)防由5-HT2A受體活性介導(dǎo)病況的藥物的用途。
13.一種治療患有或易患5-HT2A受體活性介導(dǎo)病況的受試者的方法，該方法包含給予受試者有效量的如權(quán)利要求1中定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
全文摘要
式(I)的化合物是人類5－HT2A受體的有效且選擇性拮抗劑，且因此適用于治療CNS的各種不利病況。
文檔編號(hào)C07D205/04GK101014565SQ200580028279
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者J·L·卡斯特羅皮奈羅, L·C·庫珀, M·吉利甘, A·C·哈姆夫里斯, P·A·亨特, T·拉杜沃赫蒂, A·M·麥克萊奧, K·J·默錢特, M·B·范尼爾, K·威爾遜 申請(qǐng)人:默沙東有限公司