專(zhuān)利名稱(chēng)：作為5－羥色胺受體(5－h(huán)t)調(diào)節(jié)劑用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的1－芐基－5－哌嗪－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的被取代的喹唑啉酮化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物 其中Y是C或S；當(dāng)Y是C時(shí)m是1，當(dāng)Y是S時(shí)m是2；n是1或2；p是0至3；q是1至3；Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或烷基；X是CH或N；各個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素；烷基；鹵代烷基；雜烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；R2是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；
R2優(yōu)選地是芳基，并且更優(yōu)選地是任選地被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；A是-NR3-或-O-，其中R3是氫；烷基、?；?、酰氨基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R3優(yōu)選地是氫、烷基或酰氨基烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R4和R5中的一個(gè)與R3和其之間的原子一起可形成任選地包含氮或氧雜原子的3至7元環(huán)；且R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R6和R7中的一個(gè)與R10和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的與它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的一個(gè)與R8和R9中的一個(gè)和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的組合物、本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途以及制備本發(fā)明化合物的方法。
在腦中作為主要調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的5-羥色胺(5-HT)的作用是通過(guò)許多被稱(chēng)為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受體家族介導(dǎo)的?；谀X中5-HT6受體mRNA的高水平，已經(jīng)提出5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病理學(xué)和治療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT2-選擇性和5-HT6選擇性配體對(duì)某些CNS障礙的治療可能有用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(認(rèn)知記憶增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過(guò)盛和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(attention deficit disorder，ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類(lèi)引起的脫癮性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷有關(guān)的障礙如腦積水。預(yù)計(jì)這類(lèi)化合物還可用于治療某些胃腸(GI)障礙例如功能性腸病。參見(jiàn)例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁(yè)、A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-8。
雖然已經(jīng)公開(kāi)了一些5-HT6和5-HT2A調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6受體、5-HT2A受體或這二者的化合物。
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物 其中Y是C或S；當(dāng)Y是C時(shí)m是1，當(dāng)Y是S時(shí)m是2；n是1或2；p是0至3；q是1至3；Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或烷基；X是CH或N；各個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素；烷基；鹵代烷基；雜烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；R2是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R2優(yōu)選地是芳基，并且更優(yōu)選地是任選地被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；A是-NR3-或-O-，其中R3是氫；烷基、?；?、酰氨基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R3優(yōu)選地是氫、烷基或酰氨基烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R4和R5中的一個(gè)與R3和其之間的原子一起可形成任選地包含氮或氧雜原子的3至7元環(huán)；且
R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R6和R7中的一個(gè)與R10和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的與它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的一個(gè)與R8和R9中的一個(gè)和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)。
本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法。在某些實(shí)施方案中，主題方法可包括使其中Y、A、R1、R4、R5、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如本文所定義的下式的化合物 與其中R6、R7、R8、R9和R10如本文所定義的下式的雜環(huán)胺反應(yīng) 得到式(IV)的化合物 本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的組合物以及本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途。
本發(fā)明提供了被取代的喹啉酮化合物、相關(guān)組合物、作為治療劑使用的方法以及制備其的方法。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了哌嗪基-取代的喹啉酮化合物和相關(guān)的藥物組合物以及使用其治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和胃腸道障礙的方法。
本公開(kāi)物中所引用的所有出版物均被全文引入本文作為參考。
除非另有說(shuō)明，否則本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū))中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有下文所給出的定義。必需注意的是，在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)，除非在上下文中清楚地表明，否則單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)指代物。
“激動(dòng)劑”指的是增強(qiáng)另一個(gè)化合物或受體位點(diǎn)的活性的化合物。
“烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成的含有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)的直鏈或支鏈的飽和烴部分?！暗图?jí)烷基”指的是1至6個(gè)碳原子的烷基(即，“C1-C6烷基”)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的飽和的支鏈二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞鏈烯基”意指2至6個(gè)碳原子的不飽和的直鏈二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的飽和的支鏈二價(jià)烴基，例如亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R是本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“拮抗劑”指的是減少或防止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。
“芳基”意指由單-、二-或三環(huán)芳族環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基可任選地如本文所定義的那樣被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亞磺?；?sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞芳基”意指其中芳基如本文所定義的二價(jià)芳基。“亞芳基”包括例如鄰-、間-和對(duì)-亞苯基(分別為1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可以任選地如本文所定義的那樣被取代。
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”意指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是本文所定義的亞烷基，Rb是本文所定義的芳基；例如，芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。
“環(huán)烷基”意指由單-或二環(huán)的環(huán)組成的飽和碳環(huán)部分。除非另有說(shuō)明，否則環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”意指式-R’-R”的部分，其中R’是亞烷基，R”是本文所定義的環(huán)烷基。
“雜烷基”意指其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基替代的本文所定義的烷基，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜烷基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Ra是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“雜芳基”意指具有至少一個(gè)芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)的單價(jià)基團(tuán)，所述的芳族環(huán)含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子是C，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜?；?、二氮雜基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞雜芳基”意指其中雜芳基如本文所定義的二價(jià)雜芳基?！皝嗠s芳基”可以任選地如本文所定義的那樣被取代?！皝嗠s芳基”包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基等。
可以互換使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”指的是取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”意指其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”意指其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基并且剩余環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”意指由1至3個(gè)環(huán)組成的包含1、2、3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和部分。雜環(huán)基環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮雜?；?、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、benzoazolylidinyl、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分不飽和的衍生物。
當(dāng)與“芳基”、“亞芳基”、“苯基”、“亞苯基”、“雜芳基”、“亞雜芳基”或“雜環(huán)基”聯(lián)用時(shí)，“任選地被取代的”意指任選地獨(dú)立地被一至四個(gè)、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代的芳基、亞芳基、苯基、亞苯基、雜芳基、亞雜芳基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0至5的整數(shù)，R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中與其有關(guān)的常規(guī)含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可替換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、鏈烷烴-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二鹵代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”意指與靶標(biāo)相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或條件可以發(fā)生但是不必需發(fā)生，并且該描述包括其中事件或條件發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)征。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在與其有關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反的說(shuō)明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶劑。
“可藥用的”意指可用于制備藥物組合物，所述藥物組合物一般為安全無(wú)毒的，并且在生物學(xué)或其它方面沒(méi)有不希望的性質(zhì)，包括對(duì)獸醫(yī)學(xué)和人藥學(xué)用途而言均是可接受的。
化合物的“可藥用的鹽”意指本文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。該類(lèi)鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的鹽；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時(shí)所形成的鹽；或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用的鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，在涉及可藥用的鹽時(shí)也均包括本文所定義的相同酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
可以互換使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”和“前體藥物”指的是當(dāng)被施用于哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)能在體內(nèi)釋放出式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物可以通過(guò)以所述修飾可以在體內(nèi)裂解釋放出母體化合物的方式對(duì)式I化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行修飾來(lái)制備。前體藥物包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可在體內(nèi)裂解從而分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)鍵合。前體藥物的實(shí)例包括但不限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯類(lèi)(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(lèi)(例如N，N-二甲基氨基羰基)、氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙?；?N-曼尼希堿、席夫堿和烯胺酮(enaminone)、式I化合物酮和醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見(jiàn)Bundegaard，H.“前體藥物的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”，第1-92頁(yè)，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基團(tuán)”或“保護(hù)基”意指具有合成化學(xué)中與之有關(guān)的常規(guī)含義的選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)從而使得可以在另一個(gè)未被保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法就依賴(lài)于用保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語(yǔ)“氨基-保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文中可以互換使用，指的是那些用于在合成操作中保護(hù)氮原子防止其發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基，CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇易于除去并且具有抵抗以下反應(yīng)的能力的基團(tuán)。
“溶劑合物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子、從而形成溶劑合物的趨勢(shì)。如果溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，如果溶劑是醇，所形成的溶劑合物是醇合物。水合物是通過(guò)將一分子或多分子水與一種物質(zhì)結(jié)合到一起所形成的，其中水保持其H2O的分子狀態(tài)，這類(lèi)結(jié)合能形成一種或多種水合物。
“個(gè)體”意指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物意指哺乳動(dòng)物類(lèi)的任何成員，包括但不限于人；非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如黑猩猩和其它猿類(lèi)和猴類(lèi)；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類(lèi)等。“術(shù)語(yǔ)”個(gè)體并不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于個(gè)體以治療疾病狀態(tài)時(shí)，足以對(duì)疾病狀態(tài)產(chǎn)生這類(lèi)治療作用的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相關(guān)健康狀況、施用途徑和方式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷等因素而變化。
當(dāng)涉及變量時(shí)術(shù)語(yǔ)“上文所定義的那些”和“本文所定義的那些”包括所述變量的寬定義以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。
“治療”疾病狀態(tài)或疾病狀態(tài)的“治療”包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能暴露于或易于罹患該疾病狀態(tài)但尚未感受到或顯示出該疾病狀態(tài)癥狀的個(gè)體中不發(fā)生。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀發(fā)生，或者(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)性或永久性消退。
當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指將兩種或多種試劑在適宜的條件下加到一起或進(jìn)行混合，從而制備出所示的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到的是，制備所示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是直接由最初加入的兩種試劑的組合所產(chǎn)生的，即，在該混合物中可能會(huì)產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致所示的和/或所需的產(chǎn)物形成。
本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)均是用ISIS2.2版做出的。在本文的結(jié)構(gòu)中，碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空價(jià)鍵均表示存在氫。
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物
其中Y是C或S；當(dāng)Y是C時(shí)m是1，當(dāng)Y是S時(shí)m是2；n是1或2；優(yōu)選地，n是1；p是0至3；q是1至3；優(yōu)選地，q是2；Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或烷基；優(yōu)選地，Z是-(CRaRb)r-，r是1，Ra和Rb是氫；X是CH或N；各個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素；烷基；鹵代烷基；雜烷基；烷氧基；氰基；-S(O)s-Rc；-C(＝O)-NRcRd；-SO2-NRcRd；-N(Rc)-C(＝O)-Rd；或-C(＝O)Rc；其中s是0至2，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；優(yōu)選地，各個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、烷基或烷氧基；R2是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R2優(yōu)選地是芳基，并且更優(yōu)選地是任選地被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；A是-NR3-或-O-，其中R3是氫；烷基、?；Ⅴ０被榛?、羥基烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選地，R3是氫、烷基或酰氨基烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R4和R5中的一個(gè)與R3和其之間的原子一起可形成任選地包含氮或氧雜原子的3至7元環(huán)；且R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R6和R7中的一個(gè)與R10和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的與它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的一個(gè)與R8和R9中的一個(gè)和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，式I的化合物更特定地是式II的化合物 其中X、Y、Z、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如本文所定義。
在式I和式II的許多實(shí)施方案中，n可以是1。在該類(lèi)實(shí)施方案中，Z可以是-(CRaRb)r-，在該類(lèi)實(shí)施方案中，Ra和Rb優(yōu)選地是氫。在式I和式II的許多實(shí)施方案中，X是N且q是2，并且在某些情況下，r是1。
在式I和式II的許多實(shí)施方案中，X與喹唑啉酮環(huán)系的5-位連接。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，R2是任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，優(yōu)選的R2包括苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基和2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中各個(gè)鹵代基團(tuán)獨(dú)立地是氟或氯。在其它實(shí)施方案中，R2可以是任選地被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的雜芳基。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，A是-NR3。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R4和R5是氫。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R3可以是氫，或者R3可以是烷基。在許多實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9是氫。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，A是-O-。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，Y是C且m是1。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R2可以是任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。該類(lèi)實(shí)施方案中，優(yōu)選的R2在包括苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基和2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中各鹵代基團(tuán)獨(dú)立地是氟或氯。在其中Y是C且m是1的實(shí)施方案中，p可以是0或1，而R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R4和R5可以是氫。在許多其中Y是C且m是1的實(shí)施方案中，A是-NR3-，且R3可以是氫，或者R3可以是烷基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9優(yōu)選地是氫。
在式I和式II的某些實(shí)施方案中，Y是S且m是2。在該類(lèi)實(shí)施方案中，A是-O-，而在其它實(shí)施方案中，A是-NR3-。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R2可以是任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。優(yōu)選的R2包括苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中各鹵代基團(tuán)獨(dú)立地是氟或氯。
在Y是S、m是2且A是-NR3-的式I和式II的實(shí)施方案中，p優(yōu)選地是0或1，且R1是鹵素、甲基或甲氧基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R4和R5可以是氫。R6、R7、R8和R9也可以是氫。在一些實(shí)施方案中，R3可以是氫，而在其它實(shí)施方案中，R3可以是烷基。
在某些實(shí)施方案中，主題化合物可以更特定地是式III的化合物
其中s是0至4；各個(gè)R11獨(dú)立地是烷基、烷氧基、鹵素、氰基或鹵代烷基；且X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、m、n、p和r如本文所定義。
在其中X是N且與喹唑啉酮環(huán)系的5-位連接的式III的實(shí)施方案中，主題化合物可以用式IV表示 其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如本文所定義。
在式III和式IV的許多實(shí)施方案中，n可以是1。在該類(lèi)實(shí)施方案中，Ra和Rb優(yōu)選地是氫。在式III和式IV的許多實(shí)施方案中，r是1。在式III和式IV的許多實(shí)施方案中，R4和R5是氫。
在式III和式IV的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2，且R11是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式III和式IV的某些實(shí)施方案中，p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式III和式IV的某些實(shí)施方案中，A是-NR3-。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R4和R5是氫。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R3可以是氫，或者R3可以是烷基。在許多實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9是氫。
在式III和式IV的某些實(shí)施方案中，A是-O-。
在式III和式IV的某些實(shí)施方案中，Y是S且m是2。在一些實(shí)施方案中，A是-O-，而在其它實(shí)施方案中，A是-NR3-。在許多該類(lèi)實(shí)施方案中，變量s是0、1或2，且R11是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在其中Y是S、m是2且A是-NR3-的式III和式IV的實(shí)施方案中，p優(yōu)選地是0或1，且R1是鹵素、甲基或甲氧基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R4和R5可以是氫。R6、R7、R8和R9也可以是氫。在一些實(shí)施方案中，R3可以是氫，而在其它實(shí)施方案中，R3可以是烷基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，s優(yōu)選地是0、1或2，且R11是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在某些實(shí)施方案中，主題化合物更特定地是式V的化合物
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如本文所定義。
在式V的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2，且R11是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式V的某些實(shí)施方案中，p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式V的某些實(shí)施方案中，R4和R5是氫。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R3可以是氫，或者R3可以是烷基。在該類(lèi)實(shí)施方案中，R3可以是氨基羰基甲基(acetamidyl)。在許多實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9是氫。
在某些實(shí)施方案中，主題化合物更特定地是式VI的化合物 其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如本文所定義。
在式VI的某些實(shí)施方案中，s是0、1或2，且R11是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R11是氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在式VI的某些實(shí)施方案中，p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。優(yōu)選地，R1是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
在式VI的某些實(shí)施方案中，R4和R5是氫。在許多實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9是氫。
在其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc和Rd中的任何一個(gè)是烷基或烷基部分的本發(fā)明的實(shí)施方案中，該類(lèi)烷基優(yōu)選地是低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選地是C1-C4烷基。在Y是S的實(shí)施方案中，A優(yōu)選地是-NR3-。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明的范圍不僅包括可以存在的各種異構(gòu)體，而且還包括可以形成的各種異構(gòu)體的混合物。此外，本發(fā)明的范圍還包括式I的溶劑合物和鹽。
本發(fā)明的代表性化合物如表1所示，在表1中還給出了其熔點(diǎn)或質(zhì)譜M+H以及與各化合物有關(guān)的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例(如下文所述)。除非另有說(shuō)明，否則所示的熔點(diǎn)是相應(yīng)鹽酸鹽的熔點(diǎn)。
表1

















本發(fā)明的另一方面提供了一種組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物和可藥用的載體。
本發(fā)明的另一方面還提供了一種治療個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，其包括給所述個(gè)體施用治療有效量的式I化合物。所述的疾病狀態(tài)可包括例如精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病。
本發(fā)明的另一方面還提供了一種治療個(gè)體的胃腸道障礙的方法，其包括給所述個(gè)體施用治療有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備式(I)化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下文所示和所述的舉例說(shuō)明性反應(yīng)流程圖中所述的各種方法制備。
制備這些化合物時(shí)所用的起始材料和試劑一般可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得，如得自Aldrich Chemical Co.，或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考資料中所述的方法制備，所述的參考資料例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷。以下合成反應(yīng)流程圖僅僅是對(duì)能合成本發(fā)明化合物的一些方法進(jìn)行舉例說(shuō)明，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行各種調(diào)整，本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)中所包含的公開(kāi)內(nèi)容將可以得到這些調(diào)整的啟示。
如果需要的話，可以用常規(guī)技術(shù)對(duì)合成反應(yīng)流程圖中的起始材料和中間體進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。可以用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)手段來(lái)表征該類(lèi)材料。
除非做出相反的說(shuō)明，否則本文所述的反應(yīng)優(yōu)選地是在惰性氣氛下在大氣壓力下在約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行的。
下面的流程圖A說(shuō)明了一種能用來(lái)制備其中p、q、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定義的本發(fā)明化合物的合成方法。許多合成喹唑啉酮類(lèi)化合物和相應(yīng)磺酰胺的合成途徑都是已知的，并且可用于制備主題化合物，流程圖A的方法僅僅是舉例性的。在下面的實(shí)驗(yàn)部分中提供了流程圖A的方法的具體實(shí)例。
流程圖A
在流程圖A的步驟1中，使二硝基芐腈a與雜環(huán)胺b反應(yīng)，得到氨基硝基芐腈c。該反應(yīng)可以通過(guò)在極性質(zhì)子惰性溶劑條件下進(jìn)行加熱來(lái)完成。如果希望R10取代基為氫，可以用BOC或其它可除去的保護(hù)基來(lái)保護(hù)與R10結(jié)合的氮。
在步驟2中，將步驟1中制得的氨基硝基芐腈c選擇性地還原，得到苯胺化合物d。步驟2的還原可以例如用氫在存在披鈀活性炭的情況下在溫和的壓力和乙醇性溶劑條件下來(lái)進(jìn)行。
在步驟3中，通過(guò)使步驟2的苯胺d與芳基(或雜芳基)酰基鹵e反應(yīng)，得到芳基(或雜芳基)酰胺化合物f。步驟3的反應(yīng)可以在極性質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中在存在三乙胺或其它胺的情況下完成。
在步驟4中，將芳基酰胺f進(jìn)行第二次更嚴(yán)格的還原，從而將化合物f的羰基轉(zhuǎn)化成亞甲基，將化合物f的腈基轉(zhuǎn)化成胺，從而得到芐基胺化合物g。步驟4的還原可以例如用硼氫化物或類(lèi)似的還原劑在干燥的極性質(zhì)子惰性溶劑條件下來(lái)進(jìn)行。
在步驟5中，使步驟4的芐基胺g與光氣反應(yīng)，得到環(huán)狀脲或本發(fā)明的喹唑啉酮化合物h。喹唑啉酮h是其中Y是碳、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m、n和r是1且R3、R4、R5、Ra和Rb是氫的式(I)化合物。
作為步驟5的替代選擇，可以進(jìn)行步驟6，其中用硫酰胺或磺酰氯處理芐基胺化合物g，形成磺酰胺化合物i，磺酰胺i是其中Y是硫、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m是2、n是1、r是1且R3、R4、R5、Ra和Rb是氫的式(I)化合物。
可以對(duì)流程圖A的方法進(jìn)行許多變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得到關(guān)于這些變化的啟示。例如，在步驟4或步驟5之后，可以用眾所周知的技術(shù)進(jìn)行選擇性N-烷基化，從而引入所需的氫以外的式(I)的R3取代基。也可以用眾所周知的技術(shù)進(jìn)行化合物i的芐型碳的選擇性烷基化以引入R4和/或R5取代基。
用苯甲酰氯(R2＝任選地被取代的苯基)或其它苯甲?；u化物作為步驟3中的芳基鹵化物e得到其中Z是-(CRaRb)r-、r是1且Ra和Rb是氫(即，Z是亞甲基)的式(I)化合物?；蛘?，可以用苯基乙?；u化物或苯基丙?；u化物如2-甲基-2-苯基丙?；u化物作為芳基鹵化物e，從而得到其中r是2或3和其中Ra和Rb中的一個(gè)或多個(gè)可以是烷基的式(I)化合物。作為另一種替代選擇，可以用芳基(或雜芳基)磺?；u代替?；ue，從而得到其中Z是-SO2-的式(I)化合物。
在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)胺b可以是式i的哌嗪 (即，在式(I)中，q是2)。在這類(lèi)R2是任選地被取代的苯基的情況中，化合物h更特定地是上述式(V)的化合物。類(lèi)似地，在其中R2是任選地被取代的苯基的情況中，化合物i更特定地是上述式(VI)的化合物。許多這類(lèi)被取代的哌嗪(例如包括N-甲基哌嗪和3，5-二甲基哌嗪)可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者可以用眾所周知的技術(shù)進(jìn)行制備，并且可用于流程圖A的方法中。
流程圖B給出了另一種合成主題化合物的方法，其中A是離去基團(tuán)并且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且p、q、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文所定義。
流程圖B在流程圖B的步驟1中，使溴硝基芐基溴化合物k與被保護(hù)的胺l反應(yīng)，得到被保護(hù)的硝基芐基胺m。該反應(yīng)可以在存在氫化鈉或其它金屬氫化物的情況下在干燥的極性質(zhì)子惰性溶劑條件下進(jìn)行?；衔飇可以通過(guò)用N-溴琥珀酰胺在存在過(guò)氧化苯甲酰的情況下處理相應(yīng)的甲苯以得到芐基溴來(lái)制備。
在步驟2中，將由此制得的被保護(hù)的硝基芐基胺m還原，得到苯胺化合物n。步驟2的還原可以用阮內(nèi)鎳和肼在極性質(zhì)子溶劑條件下來(lái)完成。
在步驟3中，通過(guò)除去Boc基團(tuán)而將苯胺化合物n的芐型胺官能團(tuán)去保護(hù)，以得到氨基芐基胺o。在該步驟中，可以用在乙醇性溶劑中的鹽酸除去Boc基團(tuán)。
然后，在步驟4中，可以使去保護(hù)的氨基芐基胺o與光氣反應(yīng)，得到環(huán)狀脲或喹唑啉酮化合物p。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子惰性溶劑中用三光氣或其它光氣源來(lái)完成。
在步驟5中，環(huán)狀脲化合物p的N-烷基化是通過(guò)以下方法進(jìn)行的用強(qiáng)堿在干燥的極性質(zhì)子惰性條件下處理化合物p，然后與α-鹵代烷基芳基化合物q反應(yīng)，得到N-芳基烷基-喹唑啉酮化合物r。根據(jù)所需的Ra和Rb取代基構(gòu)型，鹵代烷基芳基化合物q可包括例如芐基鹵化物(使得r＝1且Ra和Rb為氫)、3-鹵代-3-苯基丙烷(使得r＝2且Ra，Rb為氫)、α-甲基芐基鹵化物(使得r＝1，Ra為氫且Rb為甲基)或者其它α-鹵代烷基苯基鹵化物?；衔飍在性質(zhì)上也可以是雜芳基，如鹵代烷基吡啶、鹵代烷基噻吩(thiene)、鹵代烷基呋喃、鹵代烷基喹啉等。
在步驟6中，進(jìn)行交叉偶聯(lián)的氨基化反應(yīng)，其中雜環(huán)胺b置換了化合物r的溴基，從而得到喹唑啉酮化合物s。在存在鈀催化劑和非極性溶劑的條件下可以促進(jìn)該反應(yīng)。喹唑啉酮s是其中Y是碳、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m和n是1且R4和R5是氫的式(I)化合物。
作為步驟4的替代選擇，可以進(jìn)行步驟7，其中將氨基芐基胺化合物o用硫酰胺或磺酰氯進(jìn)行處理，形成磺酰胺化合物t。然后，在步驟8中，通過(guò)用強(qiáng)堿處理、然后以上述步驟5所述的方式與α-鹵代烷基芳基(或雜芳基)化合物q反應(yīng)來(lái)使磺酰胺t進(jìn)行N-烷基化，從而得到N-芳基烷基-磺酰胺化合物u。在步驟9中，以上文步驟6所述的方法進(jìn)行N-芳基烷基-磺酰胺化合物u的交叉偶聯(lián)氨基化，然后得到磺酰胺化合物v。磺酰胺v是其中Y是硫、X是氮、Z是-(CRaRb)r-、m是2、n是1且R4和R5是氫的式(I)化合物。
顯而易見(jiàn)的是，可以對(duì)流程圖B的方法進(jìn)行許多變化。例如，步驟1中化合物k的芐型溴可以被其它離去基團(tuán)代替，Boc基團(tuán)可以被其它可除去的保護(hù)基代替。
步驟6和9的交叉偶聯(lián)氨基化如流程圖B所示，在喹唑啉酮系統(tǒng)的5-位上進(jìn)行，其中溴離去基團(tuán)是由化合物u和r提供的。該氨基化反應(yīng)在其它環(huán)位置上也是有效的，因此，也可以在喹唑啉環(huán)系統(tǒng)的6-、7-或8-位上引入雜環(huán)胺b。在“用于芳族碳-氮鍵形成的改良催化劑系統(tǒng)作為關(guān)鍵中間體可能涉及雙(膦)鈀復(fù)合物(An Improved Catalyst System For AromaticCarbon-Nitrogen Bond FormationThe Possible Involvement OfBis(Phosphine)Palladium Complexes As Key Intermediates)”Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.(1996)，118(30)，7215-7216中對(duì)流程圖B的步驟6和9中所用的交叉偶聯(lián)氨基化反應(yīng)進(jìn)行了描述。
與流程圖A的情況中一樣，流程圖B中所用的雜環(huán)胺b可以是式i的哌嗪。在這類(lèi)R2是任選地被取代的苯基、r是1且Ra和Rb是氫的情況中，化合物s更特定地是上述式(V)的化合物。類(lèi)似地，在R2是任選地被取代的苯基、r是1且Ra和Rb是氫的情況中，化合物v更特定地是上述式(VI)的化合物。
關(guān)于流程圖C，其給出了可用來(lái)制備本發(fā)明化合物的另一種方法，p、q、r、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文所定義。流程圖3的方法提供了其中X是碳而不是氮的式(I)化合物。
流程圖C在流程圖C的步驟1中，將喹唑啉酮w用烷基鋰試劑如正丁基鋰在無(wú)水極性質(zhì)子惰性條件和干冰/丙酮溫度下進(jìn)行處理，得到其中溴基被鋰代替的鋰化中間體(未給出)。然后，將該鋰化中間體在原位直接與雜環(huán)酮x反應(yīng)來(lái)進(jìn)行烷基化，得到雜環(huán)基-取代的喹唑啉酮y。雜環(huán)酮x可包括例如吡咯烷酮(q＝1)或哌啶酮(q＝2)或氮雜酮(q＝3)，它們都可以通商業(yè)途徑獲得。許多被取代的吡咯烷酮和哌啶酮也是可通過(guò)商業(yè)途徑獲得的或者可容易地通過(guò)已知的合成途徑來(lái)制備，并且可用于該步驟中。在R10是氫的情況中，可以用Boc保護(hù)或其它可除去的保護(hù)策略來(lái)保護(hù)雜環(huán)酮x中的暴露的氮和雜環(huán)基-取代的喹唑啉酮y上的相應(yīng)的氮。
在步驟2中，通過(guò)用溫和的酸進(jìn)行處理將雜環(huán)基-取代的喹唑啉酮y脫水，得到其中雜環(huán)基部分是部分不飽和的化合物z。在某些實(shí)施方案中，該脫水作用可以自發(fā)地發(fā)生，從而使得步驟2不是必需的。
在步驟3中，將步驟3的化合物z氫化，得到喹唑啉酮化合物aa。該反應(yīng)可以通過(guò)用鉑或鈀催化劑在溫和的乙醇性條件下進(jìn)行氫化來(lái)完成。喹唑啉酮aa是其中X是碳、Z是-(CRaRb)r、m和n是1且R4和R5是氫的式(I)化合物。
在流程圖D中給出了獲得本發(fā)明化合物的另一種途徑，其中p、q、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10Ra和Rb如本文所定義。 流程圖D在流程圖D的步驟1中，通過(guò)用乙酸鉀或其它烷基乙酸鹽在極性溶劑條件下進(jìn)行處理而將溴硝基芐基溴化合物k轉(zhuǎn)化成硝基芐基酯化合物bb?；衔飇可以通過(guò)將相應(yīng)的甲苯用N-溴琥珀酰胺在存在過(guò)氧化苯甲酰的情況下進(jìn)行處理來(lái)制備。
在步驟2中，將溴硝基芐基酯bb水解，得到溴硝基芐基醇cc。該水解作用可以通過(guò)用KOH或類(lèi)似的堿在水性條件下進(jìn)行處理來(lái)進(jìn)行。
然后，在步驟3中，將溴硝基芐基醇cc還原，得到溴氨基芐基醇dd。該還原可以通過(guò)用阮內(nèi)鎳在存在肼的情況下進(jìn)行處理或者通過(guò)用其它還原劑進(jìn)行處理來(lái)完成。
在步驟4中，通過(guò)使溴氨基芐基醇dd與光氣反應(yīng)來(lái)制備苯并嗪酮化合物ee。該環(huán)化可以在干燥的極性質(zhì)子惰性條件下進(jìn)行。
在步驟5中，進(jìn)行交叉偶聯(lián)氨基化反應(yīng)，其中雜環(huán)胺b置換了化合物ee的溴基，得到雜環(huán)基-取代的苯并嗪酮ff。該反應(yīng)可以在存在鈀催化劑的情況下在非極性溶劑條件下進(jìn)行。
在步驟6中，雜環(huán)基-取代的苯并嗪酮ff的N-烷基化可以通過(guò)以下方法進(jìn)行用強(qiáng)堿在干燥的極性質(zhì)子惰性條件下處理化合物ff，然后與α-鹵代烷基芳基化合物q反應(yīng)，得到N-芳基烷基苯并嗪酮化合物gg。如以上流程圖B中所述的那樣，在該步驟中可以使用各種鹵代烷基化合物q?；衔飃g是其中A是O、X是N、Y是C且m是1的式(I)化合物。
可以對(duì)流程圖D的方法進(jìn)行許多變化。在一種該類(lèi)變化中，可以以流程圖C所述的方法將苯并嗪酮化合物ee用環(huán)狀酮x進(jìn)行處理。然后，可以將所得的烷基化產(chǎn)物脫水并如流程圖C所示的那樣進(jìn)行還原，從而得到其中X是CH且A是O的式(I)化合物。
關(guān)于制備式(I)化合物的更具體的細(xì)節(jié)，在以下的實(shí)施例部分有描述。
本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT受體(包括5-HT6受體、5-HT2A受體或這二者)具有選擇親和性，因此預(yù)期可用于治療某些CNS障礙如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(認(rèn)識(shí)記憶增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏、食欲過(guò)盛和肥胖、驚恐發(fā)作、靜坐不能、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類(lèi)引起的脫癮性腦綜合征、精神分裂癥以及與脊柱損傷和/或頭部損傷有關(guān)的障礙如腦積水。預(yù)期該類(lèi)化合物也可用于治療某些GI(胃腸)障礙如功能性腸病和腸易激惹綜合征。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)可通過(guò)本領(lǐng)域公認(rèn)的方法測(cè)定。在放射性配體結(jié)合、FLIPR和功能分析中用于測(cè)定供試化合物對(duì)5-HT6受體和5-HT2A受體的親和性的體外技術(shù)在下文中有描述。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑合物和至少一種可藥用的載體以及任選地其它治療性和/或預(yù)防性成分。
一般而言，本發(fā)明的化合物通過(guò)用于發(fā)揮類(lèi)似效用的物質(zhì)的任何可接受的施用方式以治療有效量被施用。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和有關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、施用的途徑和形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥以及相關(guān)醫(yī)學(xué)從業(yè)者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療該類(lèi)疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容即能確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明的化合物以藥物制劑的形式被施用，所述的藥物制劑包括那些適于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的藥物制劑或適于吸入或吹入施用形式的藥物制劑。優(yōu)選的施用方式一般為口服，使用合適的日劑量方案，可根據(jù)疾痛程度對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。
可將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑一起置于藥物組合物和單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有與所應(yīng)用的計(jì)劃日劑量范圍相稱(chēng)的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物的應(yīng)用形式可以是固體例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠囊劑；或是用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或是用于胃腸外使用的無(wú)菌注射用溶液形式。因此，每片中含有約一(1)毫克活性成分或更寬地，約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性的單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以配制成各種口服施用的劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分?？伤幱玫妮d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體一般為研細(xì)的固體，其與研細(xì)的活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分一般與適宜的比例的具有必需粘合能力的載體相混合并被壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”旨在包括含有包囊材料作為載體以提供膠囊的活性化合物的制劑，在所述膠囊中帶有或不帶有載體的活性成分被與之結(jié)合的該載體所包圍。類(lèi)似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑均是適于口服施用的固體形式。
其它適于口服施用的形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑)或旨在在使用前即刻轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備或可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液劑可通過(guò)將活性成分溶解在水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。水性混懸劑可通過(guò)用粘性物質(zhì)例如天然或合成的膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑將研細(xì)的活性成分分散在水中來(lái)制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，除了活性成分外其還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用(例如，通過(guò)注射如快速濃注或連續(xù)輸注施用)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)先灌裝的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性介質(zhì)中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，其獲得方法是將無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分裝或通過(guò)將溶液凍干以便在使用前用適宜的介質(zhì)例如無(wú)菌、無(wú)熱原的水進(jìn)行構(gòu)建。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑形式局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了適宜的增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含處于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含處于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包含處于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以栓劑形式施用?？墒紫葘⒌腿埸c(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過(guò)攪拌均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道施用。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于鼻施用?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^(guò)常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過(guò)由患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴霧器，這可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)施用?；衔镆话憔哂行〉牧６龋?微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。所述的粒度可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。活性成分以含有適宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過(guò)計(jì)量閥控制?；蛘撸钚猿煞挚梢砸愿稍锓勰┬问?、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或者泡罩包裝形式存在，可通過(guò)吸入器由其中施用粉末。
需要時(shí)，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物時(shí)和當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體支撐物上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合使用?？赏ㄟ^(guò)手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包囊在液體可溶性膜例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是成套包裝的制劑，包裝中含有離散量的制劑，例如成套包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是成套包裝形式中適宜數(shù)量的這些形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在下文的實(shí)施例中有描述。
實(shí)施例給出以下制備和實(shí)施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性實(shí)例。
制備例1甲基-氨基甲酸叔丁酯
將焦碳酸二叔丁酯(29.314g，134.27mmol)在THF(250ml)中的溶液冷卻至0℃并通過(guò)漏斗向其中加入甲胺(71ml，2M THF溶液)。在0℃下攪拌2小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將所得的殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到蒼白色油狀物形式的甲基氨基甲酸叔丁酯(11.518g，65％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73(d，3H，J＝4.93Hz)，1.45(s，9H)。
制備例21-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯 將1-溴-2-甲基-3-硝基-苯(16.095g，74.5mmol)、1-溴-吡咯烷-2，5-二酮(13.26g，74.5mmol)、過(guò)氧化苯甲酰(180mg，0.74mmol)在CCl4(100ml)中的溶液在回流下加熱一整夜。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固體形式的1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(17.55g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.89(s，2H)，7.35(dd，1H，J1＝J2＝8.1Hz)，7.88(dd，2H，J1＝1.6Hz，J2＝8.1Hz)。
實(shí)施例11-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮根據(jù)流程圖E所示的方法來(lái)進(jìn)行本實(shí)施例中所述的合成操作。
流程圖E步驟14-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將1-BOC-哌嗪(哌嗪-1-甲酸叔丁酯，20.0g，107.4mmol)加入到2，6-二硝基芐腈(10.277g，53.2mmol)在干燥DMF(200ml)中的溶液中。在50℃下攪拌一整夜后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其傾倒到水/乙酸乙酯的混合物中。將有機(jī)級(jí)分用水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到橙色固體形式的4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.172g，69％)。MS(M+H)+277.1。
步驟24-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將得自步驟1的4-(2-氰基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.172g，36.6mmol)溶解于位于Parr燒瓶中的乙醇(300ml)中。將該燒瓶用N2充溢，并向其中加入Pd/C(1.3g)。將該溶液用H2在Parr裝置上于30psi下處理一整夜。將該混合物用硅藻土過(guò)濾，然后用EtOAc洗滌。濃縮后，將殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。(7.585g，69％)MS(M+H)+303.2。
步驟34-[2-氨基甲基-3-(4-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.976g，3.23mmol)和NEt3(0.9ml，6.48mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入4-氟-苯甲酰氯(0.42ml，0.355mmol)。將該溶液用磁力攪拌器在室溫下攪拌一整夜并將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水(2×30ml)和鹽水(30ml)進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固體形式的4-[2-氰基-3-(4-氟-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.189g，87％)。MS(M+H)+425.2。
用不同的苯甲酰氯由4-(3-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯開(kāi)始用類(lèi)似的方式制備下列化合物
4-(3-苯甲?；被?2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+407.2；4-[2-氰基-3-(2-氟-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+425.2；4-[2-氰基-3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+425.2；4-[2-氰基-3-(3-氯-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+441.2；4-[2-氰基-3-(2-氯-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+441.2；4-[2-氰基-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+441.2；4-[2-氰基-3-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+443.1；4-[2-氰基-3-(3，4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+475.2；4-[2-氰基-3-(2，3-二氟-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+443.1；4-[2-氰基-3-(2，3-氯-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M-H)-473.2；4-[3-(3-氯-2-氟-苯甲?；被?-2-氰基-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+459.2；4-[2-氰基-3-(2-甲基-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS(M+H)+365.2；和4-[2-氰基-3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟44-[2-氨基甲基-3-(2-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[2-氰基-3-(2-氟苯甲?；被?-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.282g，3.02mmol)的溶液中加入BH3·DMS(10M THF溶液)。在一個(gè)開(kāi)口燒瓶中于70℃下加熱20分鐘除去二甲硫后，將該反應(yīng)在回流下加熱4小時(shí)。向冷卻的溶液中緩慢加入MeOH，將所得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固體形式的4-[2-氨基甲基-3-(2-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(858mg，67％)。MS(M+H)+415.3用類(lèi)似的方式制備下列化合物4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+397.3；4-[2-氨基甲基-3-(3-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+415.3；4-[2-氨基甲基-3-(4-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+415.3；4-[2-氨基甲基-3-(2-氯-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+431.3；4-[2-氨基甲基-3-(3-氯-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+431.3；4-[2-氨基甲基-3-(4-氯-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+431.3；4-[2-氨基甲基-3-(2，3-二氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+433.2；4-[2-氨基甲基-3-(3，4-二氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+433.2；4-[2-氨基甲基-3-(2，3-二氯-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+465.2；4-[2-氨基甲基-3-(3，4-二氯-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+465.2；4-[2-氨基甲基-3-(3-氯-2-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+449.2；4-[2-氨基甲基-3-(2-甲基-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(M+H)+411.3；和4-[2-氨基甲基-3-(3-甲基-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟51-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 將4-[2-氨基甲基-3-(4-氟-芐基氨基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.62mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液冷卻至0℃并向其中加入NEt3(0.19ml，1.36mmol)和三光氣(64mg，0.22mmol)。在0℃下攪拌半小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑵湓谒鸵宜嵋阴ブg進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固體形式的4-[1-(4-氟-芐基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，66％)。
將4-[1-(4-氟-芐基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，0.41mmol)溶解于4ml乙醇中。向該溶液中加入2M鹽酸的乙醇溶液(3ml)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，這時(shí)，形成晶狀固體。使該溶液冷卻至室溫，收集到77mg淡黃色粉末形式的1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+341。
用類(lèi)似的方式制備下列化合物1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+341；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+341；1-(2-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+357；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+357；1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+357；1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+359；1-(2，3-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+359；1-(2，3-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+391；1-(3，4-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+391；1-(3-氯-2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+375；1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS(M+H)+337；和1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮，鹽酸鹽.MS(M+H)+337。
用實(shí)施例1的操作方法，但是用4-甲基-2，6-二硝基-芐腈、4-乙基-2，6-二硝基-芐腈和4-三氟甲基-2，6-二硝基-芐腈代替步驟1中的2，6-二硝基-芐腈制備另外的化合物，這些化合物如表1所示。
實(shí)施例21-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物 向4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245mg，0.62mmol，得自實(shí)施例1的步驟4)在吡啶(6ml)中的溶液中加入硫酰胺(178mg，1.85mmol)。然后，將該反應(yīng)混合物在回流下加熱一整夜并使之冷卻至室溫。向該混合物中加入2N HCl溶液和乙酸乙酯，將有機(jī)層用2N HCl溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色固體形式的boc保護(hù)的產(chǎn)物(124mg，44％)。將該中間體溶解于3ml乙醇中，向該溶液中加入2M鹽酸的乙醇溶液(2ml)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，這時(shí)，形成晶狀固體。使該溶液冷卻至室溫，收集獲得90mg灰白色粉末形式的1-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(M+H)+359。
用類(lèi)似的方式制備下列化合物1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+377。
1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+377。
1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+377。
1-(2-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+393。
1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+393。
1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+393。
1-(2，3-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+395。
1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+395。
1-(2，3-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+427。
1-(3，4-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+427。
1-(3-氯-2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+411；和1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS(M+H)+373。
實(shí)施例31-(3-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮根據(jù)流程圖F中所示的方法進(jìn)行本實(shí)施例中所述的合成操作。
流程圖F步驟1(2-溴-6-硝基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向得自制備例1的甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.347g，40.76mmol)在200ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氫化鈉(2g 60％的位于礦物油中的混懸液，50mmol)。將該溶液用磁力攪拌器在0℃下攪拌30分鐘，這時(shí)最初的脫氣已經(jīng)結(jié)束。一次性加入1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(12g，40.7mmol)并將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃摲磻?yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯萃取并將合并的有機(jī)級(jí)分用水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到黃色油狀物形式的(2-溴-6-硝基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11.761g，84％)。MS(M+H)+345.1。
步驟2(2-氨基-6-溴-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向得自制備例2的(2-溴-6-硝基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(589mg，1.71mmol)和少量(催化量)Ra(Ni)在THF/MeOH(8ml/9ml)中的溫溶液中加入H2NNH2(110μl，3.5mmol)。在攪拌的情況下，將該溶液在回流下加熱1小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將濃縮的濾液用快速色譜法進(jìn)行純化，得到(2-氨基-6-溴-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(371mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.80(s，3H)，4.67(s，2H)，6.56(m，1H)，6.90(m，2H)。
步驟33-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺 將(2-氨基-6-溴-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(371mg)溶解于50ml乙醇中。向該溶液中加入2M鹽酸的乙醇溶液(10ml)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱30分鐘，這時(shí)去保護(hù)已經(jīng)完成。使該溶液冷卻至室溫并將其傾倒到飽和NaHCO3溶液和乙酸乙酯的混合物中。將水層用EtOAc萃取三次并將有機(jī)級(jí)分濃縮，得到棕色油狀物形式的3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(1.938g，76％)。MS(M+H)+217.1。
步驟45-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 在0℃下，向3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(1.153g，5.36mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中加入NEt3(1.5ml，10.76mmol)、三光氣(555mg，1.87mmol)。使該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑵鋽嚢枰徽?。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用H2O和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(650mg，50％)MS(M+H)+241.1。
步驟55-溴-1-(3-氟-芐基)-3-甲基-3，4-三氫-1H-喹唑啉-2-酮 在0℃下，向5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(132mg，0.55mmol)在5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氫化鈉(33mg 60％的位于礦物油中的混懸液，0.83mmol)。將該溶液用磁力攪拌器在0℃下攪拌20分鐘，這時(shí)最初的脫氣結(jié)束。一次性加入3-氟芐基溴(0.08ml，0.65mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃摲磻?yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯萃取并將合并的有機(jī)級(jí)分用水和鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到156mg黃色固體形式的5-溴-1-(3-氟-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(81％)。MS349.1(M+H)+。
用類(lèi)似的方式制備下列化合物1-芐基-5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮.MS333.0(M+H)+。
5-溴-1-(2-氟-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮.MS349.1(M+H)+。
5-溴-1-(4-氟-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮.MS351.1(M+H)+。
3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基甲基)-芐腈.MS356.1(M+H)+。
步驟61-(3-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 將5-溴-1-(3-氟-芐基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮(156mg，0.45mmol)和1-Boc-哌嗪(100mg，0.54mmol)在1ml甲苯中的溶液中加入Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)、BINAP(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(14mg，0.022mmol)和NaOt-Bu(65mg，0.67mmol)的混合物中。在攪拌的情況下，將該溶液在95℃-100℃下加熱1小時(shí)并使之冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用制備TLC純化，得到72mg黃色固體形式的4-[1-(3-氟-芐基)-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，35％)。
將4-[1-(3-氟-芐基)-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)溶解于4ml乙醇中。向該溶液中加入2M鹽酸的乙醇溶液(2ml)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，這時(shí)形成晶狀固體。使該溶液冷卻至室溫，收集獲得45mg淡黃色粉末形式的1-(3-氟芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽。MS355(M+H)+。
類(lèi)似地制備下列化合物1-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS337(M+H)+；1-(2-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS355(M+H)+；
1-(4-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS355(M+H)+；和3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基甲基)-芐腈鹽酸鹽.MS362(M+H)+。
用步驟1中適宜的被保護(hù)的胺代替甲基-氨基甲酸叔丁酯制備下列化合物。
3-乙基-1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS368(M+H)+；；2-(1-芐基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽.MS379(M+H)+；1-芐基-3-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS350(M+H)+；；2-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺鹽酸鹽.MS398(M+H)+；1-芐基-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS364(M+H)+；；1-(2-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS382(M+H)+；；1-(3-氯-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS398(M+H)+；；1-(2，3-二氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS400(M+H)+；；1-(4-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS382(M+H)+；；和1-(3-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽.MS382(M+H)+；
實(shí)施例41-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽.MS373(M+H)+根據(jù)流程圖G所示的方法進(jìn)行本實(shí)施例中所示的合成操作。
流程圖G步驟15-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物 向得自實(shí)施例3的步驟3的3-溴-2-甲基氨基甲基-苯基胺(2.615g，12.2mmol)在吡啶(50ml)中的溶液中加入硫酰胺(3.5g，36.4mmol)。將該溶液在回流下加熱一整夜，然后將冷卻的反應(yīng)混合物在2N HCl水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用2N HCl溶液、水、鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物(2.32g，69％)MS(M+H)+277.1。
步驟21-芐基-5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物
用實(shí)施例3的步驟5的芐基化操作得到了1-芐基-5-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物。MS367.0(M+H)+。
步驟31-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物 用實(shí)施例3的步驟6的交叉偶聯(lián)氨基化操作得到了1-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物MS373(M+H)+。
實(shí)施例51-芐基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮根據(jù)流程圖H所示的方法來(lái)進(jìn)行本實(shí)施例中所述的合成操作。
流程圖H
步驟1乙酸2-溴-6-硝基-芐酯 向1-溴-2-溴甲基-3-硝基-苯(3.39g，11.53mmol)在DMF(50nml)中的溶液中加入KOAc(7.6g，77.4mmol)。將該反應(yīng)在70C下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥。在真空下濃縮后，得到棕色油狀物形式的乙酸2-溴-6-硝基-芐酯(3.1g)(～100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.06(s，3H)，5.46(s，2H)，7.377(t，J＝8.1Hz)，7.778(dd，J＝1.23Hz，8.14Hz)，7.856(dd，J＝1.23Hz，8.07Hz)。
步驟22-溴-6-硝基-苯基甲醇 向乙酸2-溴-6-硝基-芐酯(536mg，1.96mmol)在水(20ml)中的溶液中加入KOH溶液(10％，1.5ml)。將該反應(yīng)在回流下加熱一整夜。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用MgSO4進(jìn)行處理并將其在真空下濃縮，得到黃色固體形式的(2-溴-6-硝基-苯基)-甲醇(389mg，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.93(d，J＝7.43Hz)，7.354(t，J＝8.10Hz)，7.84(dd，J＝1.23Hz，8.17Hz)，7.89(dd，J＝1.22Hz，8.03Hz)。
步驟3(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇 向(2-溴-6-硝基-苯基)-甲醇(751mg，3.24mmol)和催化量的阮內(nèi)鎳在THF/MeOH(10ml/10ml)中的溫溶液中加入H2NNH2(0.2ml，6.37mmol)。在攪拌的情況下，將該溶液在加熱下回流1小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將濃縮的濾液用快速色譜法進(jìn)行純化，得到(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇(549mg，84％)。MS202.1(M+H)+。
步驟45-溴-1，4-三氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮 將(2-氨基-6-溴-苯基)-甲醇(549mg，2.72mmol)和三光氣(282mg，0.95mmol)在THF(20ml)中的溶液在50℃下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將該溶液在真空下濃縮，得到白色固體形式的5-溴-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(582mg，94％)。MS226.1(M-H)-。
步驟54-(2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將5-溴-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮(96mg，0.42mmol)和1-Boc-哌嗪(100mg，0.54mmol)在2ml甲苯中的溶液加入到Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)、BINAP(13mg，0.022mmol)、NaOt-Bu(121mg，1.26mmol)的混合物中。在攪拌的情況下，將該溶液在95℃-100℃下加熱4小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用制備TLC純化，得到黃色固體形式的43mg 4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31％)。
步驟61-芐基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮 在0℃下，向4-(2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.13mmol)在2ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氫化鈉(8mg 60％的位于礦物油中的混懸液，0.2mmol)。將該溶液用磁力攪拌器在0℃下攪拌20分鐘，這時(shí)最初的脫氣結(jié)束。一次性加入芐基溴(0.02ml，0.17mmol)并將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃摲磻?yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯萃取并將合并的有機(jī)級(jí)分用水和鹽水進(jìn)行洗滌。在用MgSO4干燥后，將有機(jī)級(jí)分真空濃縮并將所得的棕色殘余物用制備TLC進(jìn)行純化，得到33mg白色固體形式的4-(1-芐基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60％)。MS424(M+H)+。
步驟71-芐基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮 將4-(1-芐基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33mg，0.08mmol)溶解于4ml乙醇中。向該溶液中加入2M鹽酸的乙醇溶液(1ml)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱20分鐘，這時(shí)形成晶狀固體。使該溶液冷卻至室溫，收集獲得13mg淡黃色粉末形式的1-芐基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮鹽酸鹽。MS324(M+H)+。
用類(lèi)似的方式制備下列化合物1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮鹽酸鹽.MS342(M+H)+；和1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮鹽酸鹽.MS342(M+H)+。
實(shí)施例61-芐基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮根據(jù)流程圖I所示的方法進(jìn)行本實(shí)施例中所述的合成操作。
流程圖I步驟14-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向溶解于10ml DMF中的1.0g(6.36mmol)2，3，6-三氟芐腈中加入1.05g(1.2eq.，7.63mmol)碳酸鉀和1.18g(1eq.，6.36mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。將該混合物攪拌30分鐘使其反應(yīng)完全，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并將其在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到665mg 4-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟24-(3-芐基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向溶解于10ml DMF中的655mg(2.03mmol)4-(2-氰基-3，6-二氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入560mg(2eq.，4.06mmol)碳酸鉀和243□L(1.1eq.，2.22mmol)芐胺。將該混合物加熱至100℃達(dá)5天，冷卻至室溫并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并將其濃縮。用二氯甲烷/己烷沉淀，得到4-(3-芐基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(288mg)。
步驟34-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向溶解于7ml四氫呋喃中的288mg(0.7mmol)4-(3-芐基氨基-2-氰基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入1.4ml(2eq.，1.4mmol，1M的四氫呋喃溶液)硼烷。將該混合物回流10小時(shí)并用甲醇猝滅，將其在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品，將其直接用于下一步驟。
步驟44-(1-芐基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將步驟3的4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-6-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品溶解于10ml二氯甲烷中并將其冷卻至0℃。加入三乙胺(293□L，3eq.，2.1mmol)和69mg(1eq.，0.233mmol)三光氣。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將該混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜法(用丙酮/二氯甲烷洗脫)得到141mg 4-(1-芐基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟51-芐基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮
將4-(1-芐基-6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(141mg)溶解于4ml 2N HCl/乙醇中并加熱至80℃達(dá)20分鐘，然后將其冷卻至室溫。加入乙醚，沉淀出115mg 1-芐基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮鹽酸鹽。MP285.6-290.0℃。MS341(M+H)+。
實(shí)施例71-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮根據(jù)流程圖J所示的方法來(lái)進(jìn)行本實(shí)施例所述的合成操作。
流程圖J
步驟12-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯 向溶解于20ml苯中的1.9ml(24.74mmol)二甲基甲酰胺中加入2.7ml(37.11mmol)亞硫酰氯。將該混合物攪拌10分鐘并加入5.0g(24.74mmol)4-氟-2，6-二硝基苯酚。將該混合物回流6小時(shí)，冷卻，減壓濃縮。將殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯(5.39g)。
步驟24-氟-2，6-二硝基芐腈 向溶解于20ml二甲基甲酰胺中的5.39g(24.44mmol)2-氯-5-氟-1，3-二硝基-苯中加入2.63g(1.2eq.，29.27mmol)氰化銅。將該混合物在140℃下攪拌2小時(shí)，冷卻并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1.44g 4-氟-2，6-二硝基芐腈。
步驟34-甲氧基-2，6-二硝基芐腈 歷經(jīng)1小時(shí)向在0℃下的溶解于20ml甲醇和3ml二甲基甲酰胺中的1.92g(9.11mmol)4-氟-2，6-二硝基芐腈中加入1.87ml(1eq.，4.87M的甲醇溶液)甲醇鈉。將該混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1.32g 4-甲氧基-2，6-二硝基芐腈。
步驟44-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向溶解于8ml二甲基甲酰胺中的1.32g(5.92mmol)4-甲氧基-2，6-二硝基芐腈中加入2.2g(2eq.，11.83mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。將該混合物加熱至50℃并攪拌一整夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到1.48g 4-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟54-(3-氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向溶解于5ml乙醇和5ml乙酸乙酯中的370mg(1.02mmol)4-(2-氰基-5-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入一移液管在水中的阮內(nèi)鎳漿液，然后加入64μL(2eq.，2.04mmol)肼。將該混合物攪拌30分鐘使反應(yīng)完全，用硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到300mg 4-(3-氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。
步驟64-(3-苯甲?；被?2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向溶解于10ml二氯甲烷中的300mg(0.856mmol)粗產(chǎn)物11中加入138□L(2eq.，1.71mmol)吡啶，然后加入104μL(1eq.，0.856mmol)3-氟苯甲酰氯。將該混合物攪拌1小時(shí)，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到186mg 4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟74-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向溶解于10ml四氫呋喃中的186mg(0.39mmol)4-(3-苯甲酰基氨基-2-氰基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯中加入1.57mM(4eq.，1.57mmol)硼烷(1M的四氫呋喃溶液)。將該混合物加熱至回流達(dá)一整夜，冷卻并用甲醇猝滅，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到153mg 4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。
步驟84-[1-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將4-(2-氨基甲基-3-芐基氨基-5-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(153mg)溶解于6ml二氯甲烷中并將其冷卻至0℃。加入三乙胺(138□L，3eq.，0.99mmol)和33mg(1eq.，0.11mmol)三光氣。將該反應(yīng)攪拌30分鐘。將該混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)得到43mg 4-[1-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟91-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 將4-[1-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg)溶解于4ml 2N HCl/乙醇中并加熱至80℃達(dá)20分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙醚，沉淀出18mg 1-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。MS371(M+H)+。
實(shí)施例8如下表所示配制用于通過(guò)各種途徑遞送的藥物制劑。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”意指一種或多種式I化合物。
用于口服施用的組合物
將各成分混合并分配入膠囊中，每粒膠囊的內(nèi)含物約100mg；一粒膠囊大約為一個(gè)總的日劑量。
用于口服施用的組合物
將各成分合并到一起并用溶劑如甲醇制粒。然后，將顆粒干燥并用適宜的壓片機(jī)將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服給藥的組合物
將各成分混合到一起，形成用于口服施用的混懸液。
胃腸外制劑
將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌的情況下加入足夠量的氯化鈉以使該溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液定容至所示的重量，用0.2微米膜濾器過(guò)濾并在無(wú)菌條件下進(jìn)行包裝。
栓劑制劑
將各成分在蒸氣浴上一起熔化并混合，傾倒到包含2.5g總重量的模具中。
局部用制劑
將除了水以外的所有成分合并到一起并在攪拌的情況下加熱至約60℃。然后，在約60C下，在劇烈攪拌的情況下加入足夠量的水以將這些成分乳化，然后加入適量的水至約100g。
鼻噴霧制劑將一些包含約0.025-0.5％活性化合物的水性混懸液制備為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地包含無(wú)活性的成分，如，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸來(lái)調(diào)節(jié)pH。該鼻噴霧制劑可以經(jīng)由每噴通常遞送約50-100微升制劑的鼻噴霧計(jì)量泵來(lái)遞送。一種典型的給藥方案為每4-12小時(shí)噴霧2-4次。
實(shí)施例9放射性配體結(jié)合研究本實(shí)施例闡述了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的結(jié)合活性的體外測(cè)定如下進(jìn)行。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合得自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD一式兩份地測(cè)定5-HT6配體親和性。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合得自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT2A受體的CHO-K1細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]酮舍林(3-(2-(4-(4-氟苯甲?；?哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式兩份地測(cè)定5-HT2A配體親和性。所述膜是由HEK 293細(xì)胞系用Monsma等人，Molecular Pharmacology，第43卷第320-327頁(yè)(1993)所述的方法、由CHO-K1細(xì)胞系如Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)622-8(1995)所述制得的。
為了評(píng)估對(duì)5-HT6受體的親和性，所有測(cè)定均在包含50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸的測(cè)定緩沖液(pH 7.4)中在37℃下以250微升的反應(yīng)體積進(jìn)行。為了評(píng)估對(duì)5-HT2A受體的親和性，所有測(cè)定均在包含50mM Tris-HCl、5mM抗壞血酸、4mM CaCl2的測(cè)定緩沖液(pH 7.4)中在32℃下以250微升的反應(yīng)體積進(jìn)行。
將包含[3H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、競(jìng)爭(zhēng)配體和膜的測(cè)定試管在振蕩水浴中于37℃下溫育75分鐘(對(duì)于5-HT6而言)或者于32℃下溫育60分鐘(對(duì)于5-HT2A而言)，用Packard 96孔細(xì)胞收獲器過(guò)濾到Packard GF-B板(預(yù)先用0.3％PEI浸泡)上并用冰冷的50mM Tris-HCl洗滌3次。用Packard TopCount測(cè)定結(jié)合的[3H]LSD或[3H]酮舍林，為每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)。
通過(guò)將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合成一種4-參數(shù)對(duì)數(shù)方程來(lái)對(duì)從結(jié)合位點(diǎn)上被置換下來(lái)的[3H]LSD或[3H]酮舍林進(jìn)行定量 其中Hill是Hill斜率，[配體]是競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體的濃度，IC50是產(chǎn)生半數(shù)放射性配體的最大特異性結(jié)合的放射性配體的濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax和本底參數(shù)之間的差。
用本實(shí)施例中的方法對(duì)式I化合物進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其是5-HT6和/或5-HT2A拮抗劑。例如，化合物1-(2，3-二氟-芐基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮對(duì)5-HT6受體表現(xiàn)出約9.89的pKi，1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮對(duì)5-HT2A受體表現(xiàn)出約8.89的pKi。
實(shí)施例10認(rèn)知增強(qiáng)本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)可以在動(dòng)物認(rèn)知模型物體識(shí)別任務(wù)模型(object recognition task model)中證實(shí)。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每日制備化合物，將其溶解在生理鹽水中，在3個(gè)劑量下進(jìn)行試驗(yàn)。總是在T1前60分鐘經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行施用(注射體積1ml/kg)。在注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個(gè)相同的試驗(yàn)組由24只大鼠組成，由兩名實(shí)驗(yàn)員進(jìn)行試驗(yàn)。隨機(jī)確定劑量的試驗(yàn)順序。使用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將所有大鼠用每種劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗(yàn).1行為數(shù)據(jù).(A new one-trial test for neurobiological studies ofmemory in rats.1Behavioral data.)Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行物體識(shí)別試驗(yàn)。
雖然已經(jīng)參考其具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是在不超出本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可進(jìn)行多種改變和等同替代。另外，可進(jìn)行許多修改以調(diào)整特定的條件、材料、物質(zhì)組成、方法、一個(gè)或多個(gè)方法步驟以符合本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有這些修改均包括在其所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽 其中Y是C或S；當(dāng)Y是C時(shí)m是1，當(dāng)Y是S時(shí)m是2；n是1或2；p是0至3；q是1至3；Z是-(CRaRb)r-或-SO2-，其中r是0至2，Ra和Rb各自獨(dú)立地是氫或烷基；X是CH或N；各個(gè)R1獨(dú)立地是鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中s是0至2，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；R2是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；A是-NR3-或-O-，其中R3獨(dú)立地是氫、烷基、?；?、酰氨基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R4和R5與它們共有的碳一起可形成任選地包含氮或氧雜原子的3至6元環(huán)；且R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是氫或烷基，或者R6和R7中的一個(gè)與R10和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的與它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)，或者R6和R7中的一個(gè)與R8和R9中的一個(gè)和它們所連接的原子一起可形成3至7元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z是-(CRaRb)r-。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是N且q是2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中r是1。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ra和Rb是氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是任選地被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基或萘基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中所述的鹵代基團(tuán)各自獨(dú)立地是氟或氯。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中A是-NR3-。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4和R5是氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3是氫。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R3是烷基。
14.權(quán)利要求10的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
15.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是任選地被取代的雜芳基。
16.權(quán)利要求7的化合物，其中A是-O-。
17.權(quán)利要求6的化合物，其中Y是C且m是1。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R2是任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R2是苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中所述的鹵代基團(tuán)各自獨(dú)立地是氟或氯。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中p是0或1且R1是鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R4和R5是氫。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中A是-NR3-。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R3是氫。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中R3是烷基。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
26.權(quán)利要求6的化合物，其中Y是S且m是2。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中A是-O-。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R2是任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R2是苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃基，其中所述的鹵代基團(tuán)各自獨(dú)立地是氟或氯。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中p是0或1且R1是鹵素、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
31.權(quán)利要求28的化合物，其中R4和R5是氫。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中A是-NR3-。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R3是氫。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中R3是烷基。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(II)的化合物 并且其中X、Y、Z、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如權(quán)利要求1中所述。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是式(III)的化合物 并且其中s是0至4；各個(gè)R11獨(dú)立地是烷基、烷氧基、鹵素、氰基或鹵代烷基；且X、Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、m、n、p和r如權(quán)利要求1中所述。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中所述的化合物是式(IV)的化合物 并且其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如權(quán)利要求37中所述。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中r是1且Ra和Rb是氫。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中n是1且R4和R5是氫。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中X是N。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
43.權(quán)利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(V)的化合物 并且其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如權(quán)利要求38中所述。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中R3是氫。
46.權(quán)利要求44的化合物，其中R3是烷基。
47.權(quán)利要求44的化合物，其中R3是氨基羰基甲基。
48.權(quán)利要求44的化合物，其中p是0或1且R1是烷基、鹵素、烷氧基或鹵代烷基。
49.權(quán)利要求44的化合物，其中s是1且R11是烷基、鹵素、烷氧基、氰基或鹵代烷基。
50.權(quán)利要求44的化合物，其中s是0、1或2且各個(gè)R11獨(dú)立地是烷基、鹵素、烷氧基、氰基或鹵代烷基。
51.權(quán)利要求44的化合物，其中s是0、1或2且各個(gè)R11獨(dú)立地是氟或氯。
52.權(quán)利要求44的化合物，其中p是0或1且R1是甲基、乙基、甲氧基、氟或三氟甲基。
53.權(quán)利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(VI)的化合物 并且其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如權(quán)利要求38中所述。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中R6、R7、R8和R9是氫。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中R3是氫。
56.權(quán)利要求54的化合物，其中R3是烷基。
57.權(quán)利要求54的化合物，其中R3是氨基羰基甲基。
58.權(quán)利要求54的化合物，其中p是0或1且R1是烷基、鹵素、烷氧基或鹵代烷基。
59.權(quán)利要求54的化合物，其中s是0、1或2且R11是烷基、鹵素、烷氧基、氰基或鹵代烷基。
60.權(quán)利要求54的化合物，其中s是2且各個(gè)R11獨(dú)立地是烷基、鹵素、烷氧基、氰基或鹵代烷基。
61.權(quán)利要求54的化合物，其中p是0或1且R1是甲基、乙基、甲氧基、氟或三氟甲基。
62.權(quán)利要求58的化合物，其中s是0、1或2且各個(gè)R11獨(dú)立地是氟或氯。
63.權(quán)利要求38的化合物，其中所述的化合物是式(VII)的化合物 其中R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、p和s如權(quán)利要求38中所定義。
64.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自1-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3，4-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，3-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，3-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氯-2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-芐基)-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；3-(3-甲基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-喹唑啉-1-基甲基)-芐腈；3-乙基-1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；2-(1-芐基-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-乙酰胺；1-芐基-3-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；2-[1-(3-氟-芐基)-2-氧代-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-3-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(4-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(2-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(4-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3，4-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(2，3-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(2，3-二氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3-氯-2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-芐基-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮；1-芐基-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氯-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，3-二氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(4-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-3-異丙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氯-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-苯并[1，2，6]噻二嗪2，2-二氧化物；1-(2，3-二甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，6-二甲基-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；7-乙基-1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；7-乙基-1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氯-芐基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-7-甲氧基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，6-二氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-芐基-6-氟-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氯-芐基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，3-二氟-芐基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2-氟-芐基)-7-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(3-氟-芐基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；1-(2，6-二氟-芐基)-7-乙基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；7-乙基-5-哌嗪-1-基-1-(2-三氟甲基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮；和1-(3-氯-芐基)-5-哌嗪-1-基-7-三氟甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮。
65.藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之組合的可藥用載體。
66.權(quán)利要求1至64中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)。
67.權(quán)利要求66的用途，其中所述的疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、進(jìn)食障礙和亨廷頓舞蹈病。
68.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物可用于治療個(gè)體的胃腸道障礙。
69.制備權(quán)利要求38的化合物的方法，其包括使其中Y、A、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、m、n、p、r和s如權(quán)利要求37所述的下式的化合物 與下式的雜環(huán)胺反應(yīng) 得到權(quán)利要求38的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的被取代的喹唑啉酮化合物或其可藥用的鹽，其中Y是C或S；當(dāng)Y是C時(shí)m是1，當(dāng)Y是S時(shí)m是2；n是1或2；p是0至3；q是1至3；Z是－(CR
文檔編號(hào)C07D417/02GK1909909SQ200580002612
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者M·隋, S-H·趙 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司