一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物顆粒劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是選擇性外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5 -羥色胺受體拮抗劑，能選 擇地阻斷嘔吐反射中樞，外周神經(jīng)元突觸前5 -羥色胺受體的興奮，作用于傳入中樞神經(jīng)最 后區(qū)的迷走神經(jīng)活動(dòng)的5 -羥色胺受體，可預(yù)防及治療由化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐 體外系不良反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來了困難。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩(wěn)定性好， 非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物顆粒劑。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種術(shù)后止吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物顆粒劑，所述的組合物由鹽酸托烷司瓊、甘露 醇、山梨醇、黃原膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊素、純化水制成；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使 用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由0. 5重量份的鹽酸托烷司瓊、10-14重量份的 甘露醇、8. 5-9. 0重量份的山梨醇、1. 4-1. 6重量份的黃原膠、0. 6-0. 7重量份的十二烷基硫 酸鈉、〇. 3-0. 6重量份的甜菊素、6-8重量份的純化水制成。
[0008] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由0. 5重量份的鹽酸托燒司瓊、12重量份的甘露 醇、8. 75重量份的山梨醇、1. 5重量份的黃原膠、0. 65重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 45重量 份的甜菊素、7重量份的純化水制成。
[0009] 該鹽酸托烷司瓊組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇過篩100目； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預(yù)混合完成的物料和處方量的山梨醇、黃原膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊 素加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入純化水，濕混180-210秒制軟材， 18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為55°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后將顆粒用振動(dòng) 篩分機(jī)過篩，篩取16-30目之間顆粒； 6) 總混：將過篩后的干顆粒加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合 機(jī)混合7分鐘； 7) 將混好的物料加入到顆粒包裝機(jī)中，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包裝。
[0010] 所述的鹽酸托烷司瓊的晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸托烷司瓊?cè)芙庥?5°C體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合 溶劑中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為鹽酸托烷司 瓊重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度 35°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為鹽酸托烷司瓊重量的7倍的 二氯甲烷，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以l〇°C/小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到鹽酸托烷司瓊晶體化合物。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來了困難。
[0013] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩(wěn)定性好， 非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:鹽酸托烷司瓊晶體的制備 將鹽酸托烷司瓊?cè)芙庥?5°C體積為鹽酸托烷司瓊重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合 溶劑中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為鹽酸托烷司 瓊重量的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度 35°C，養(yǎng)晶3小時(shí)；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為鹽酸托烷司瓊重量的7倍的 二氯甲烷，養(yǎng)晶1小時(shí)后，以l〇°C/小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時(shí)；過濾，洗滌，減壓干燥得到鹽酸托烷司瓊晶體化合物。
[0017] 制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0018] 實(shí)施例2:鹽酸托烷司瓊顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)如表1 表1鹽酸托烷司瓊組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇過篩100目； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預(yù)混合完成的物料和處方量的山梨醇、黃原膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊 素加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入純化水，濕混180-210秒制軟材， 18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為55°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后將顆粒用振動(dòng) 篩分機(jī)過篩，篩取16-30目之間顆粒； 6) 總混：將過篩后的干顆粒加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合 機(jī)混合7分鐘； 7) 將混好的物料加入到顆粒包裝機(jī)中，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包裝。
[0019] 實(shí)施例3:鹽酸托烷司瓊顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)如表2 表2鹽酸托烷司瓊組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇過篩100目； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸托烷司瓊和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預(yù)混合完成的物料和處方量的山梨醇、黃原膠、十二烷基硫酸鈉、甜菊 素加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入純化水，濕混180-210秒制軟材， 18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為55°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后將顆粒用振動(dòng) 篩分機(jī)過篩，篩取16-30目之間顆粒； 6) 總混：將過篩后的干顆粒加入到混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合 機(jī)混合7分鐘； 7) 將混好的物料加入到顆粒包裝機(jī)中，控制裝