專利名稱：具有5－羥色胺受體親和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制備方法和含有其的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
特別地，本發(fā)明涉及通式(I)的新的N-芳基磺?；?3-取代的吲哚，其衍生物、類似物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、含有其的藥物可接受組合物以及這些化合物在含有其的藥物、藥劑中的用途和它們作為診斷試劑的用途。
通式(I)本發(fā)明還涉及通式(I)化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、其采用的新中間體以及含有其的藥物可接受的組合物的制備方法。
本發(fā)明的通式(I)化合物為5-HT(5-羥色胺)配體，例如激動(dòng)劑或拮抗劑。因此，本發(fā)明的通式(I)化合物可用于治療需要調(diào)節(jié)5-HT(5-羥色胺)活性的疾病。特別是，本發(fā)明所述化合物用于治療和/或預(yù)防精神病、妄想癡呆、精神壓抑、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、焦慮癥、偏頭痛、抑郁癥、藥物成癮、驚厥病癥、人格異常、高血壓、孤獨(dú)癥、外傷后應(yīng)激綜合癥、酒精中毒、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫癥以及睡眠障礙。本發(fā)明所述通式(I)化合物也用于治療精神分裂癥的精神的、情感的、植物性的及精神運(yùn)動(dòng)的綜合癥以及其它抗精神病藥物的錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用。
本發(fā)明所述通式(I)化合物也用于治療如阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性病癥以及化療引起的嘔吐。本發(fā)明所述通式(I)化合物還用于飲食行為的調(diào)節(jié)，因此用于減少過(guò)度肥胖相關(guān)的病態(tài)和死亡。
背景技術(shù)：
許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病受腎上腺能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響。源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺參與許多疾病和病癥。這些疾病和病癥包括與睡眠、飲食、痛覺(jué)、控制體溫、控制血壓、抑郁、焦慮、精神分裂癥和其它機(jī)體狀態(tài)有關(guān)的疾病和病癥(參考文獻(xiàn)Fuller，R.W.，Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems，Biology ofSerotonergic Transmission，John Wiley&Sons Ltd.(1982)，221-247；BoullinD.J.，Serotonin in Mental abnormalities(1978)，1，316；Barchas J.et.al.，Serotonin and Behavior(1973))。5-羥色胺還在諸如胃腸消化系統(tǒng)的外周系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，已發(fā)現(xiàn)其可介導(dǎo)多種收縮、分泌及電生理作用。
由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，對(duì)影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物有廣泛的興趣和用途。特別是，優(yōu)選的是具有受體特異激動(dòng)性和/或拮抗性的化合物，其用于治療包括焦慮癥、抑郁癥、高血壓、偏頭痛、肥胖、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性病癥以及化療引起的嘔吐在內(nèi)的多種病癥(參考文獻(xiàn)Gershon M.D.et.al.，The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.al.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15)。
主要的5-羥色胺受體(5-HT1-7)類別包括十四至十八種獨(dú)立的已被正式分類的受體(參考文獻(xiàn)Glennon et al，Neuroscience and BehavioralReviews(1990)，14，35 and Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近發(fā)現(xiàn)的有關(guān)亞型特征、分布、結(jié)構(gòu)和功能的信息表明，鑒定新的能夠改善治療效果且副作用更小的亞型特異的試劑是可能的。5-HT6受體在1993被鑒定(參考文獻(xiàn)Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327 and Ruat M.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。一些抗抑郁癥藥物和非典型的抗精神病藥物與5-HT6受體以高親和性結(jié)合，并且該結(jié)合可能是其活性特征的影響因素(參考文獻(xiàn)Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther.Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT6受體與通常的應(yīng)激和焦慮狀態(tài)有關(guān)(參考文獻(xiàn)Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。結(jié)合這些研究與觀察表明，拮抗5-HT6受體的化合物能用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
美國(guó)專利第4,839,377號(hào)和美國(guó)專利第4,855,314號(hào)涉及5-取代3-氨基烷基吲哚。該化合物據(jù)稱可用于治療偏頭痛。
英國(guó)專利第2,035,310號(hào)涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺(carboxamide)。該化合物據(jù)稱可用于治療高血壓、雷諾氏病(Raymond′sdisease)和偏頭痛。
歐洲專利公開(kāi)第303,506號(hào)涉及3-多氫吡啶-5-取代-1H-吲哚。該化合物據(jù)稱具有5-HT1受體激動(dòng)劑及血管收縮活性，并用于治療偏頭痛。歐洲專利公開(kāi)第354,777號(hào)涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺胺衍生物。該化合物據(jù)稱為5-HT1受體激動(dòng)劑并具有血管收縮活性，用于治療頭痛。
歐洲專利公開(kāi)第438,230號(hào)涉及吲哚-取代的五元雜芳香化合物。該化合物據(jù)稱具有“5-HT1樣”受體激動(dòng)劑活性，并用于治療偏頭痛和其它病癥，對(duì)其指出了這些受體的選擇性激動(dòng)劑。
歐洲專利公開(kāi)第313,397號(hào)涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。該化合物據(jù)稱對(duì)治療和預(yù)防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛(cluster headache)、與血管病癥有關(guān)的頭痛具有特別的性能。這些化合物據(jù)稱還具有特別的5-HT1樣”受體激動(dòng)作用。
國(guó)際專利公開(kāi)WO 9l/18897涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。該化合物據(jù)稱對(duì)治療和預(yù)防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、與血管病癥有關(guān)的頭痛具有特別的性能。這些化合物據(jù)稱還具有特別的“5-HT1樣”受體激動(dòng)作用。
歐洲專利公開(kāi)第457,701號(hào)涉及對(duì)5-HT1D5-羥色胺受體有高度親和性的芳氧基胺衍生物。這些化合物據(jù)稱能用于治療與5-羥色胺受體功能障礙有關(guān)的疾病，例如偏頭痛。
歐洲專利公開(kāi)第497,512 A2涉及咪唑、三唑、四唑類衍生物，其為“5-HT1樣”受體的選擇性激動(dòng)劑。這些化合物據(jù)稱能用于治療偏頭痛及相關(guān)病癥。
國(guó)際專利公開(kāi)WO 93/00086描述了作為5-HT1受體激動(dòng)劑的一系列四氫咔唑衍生物，其用于治療偏頭痛及相關(guān)病癥。
國(guó)際專利公開(kāi)WO 93/23396涉及作為5-HT1受體激動(dòng)劑的稠合咪唑和三唑衍生物，用于治療偏頭痛和其它病癥。
Schoeffter P.等在其論文“SDZ216-525，a selective and potent 5-HT1Areceptor antagonist”European Journal of Pharmacology，244，251-257(1993)中涉及了4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并異噻唑-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸甲酯，其為5-HT1A受體的選擇性拮抗劑。
國(guó)際專利公開(kāi)WO 94/0-6769涉及2-取代-4-哌嗪-苯并噻吩衍生物，其為5-羥色胺的5-HT1A和5-HT1D受體試劑，用于治療焦慮、抑郁、偏頭痛、中風(fēng)、心絞痛和高血壓。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺?；?3-取代的吲哚，其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽及其藥物可接受的溶劑化物，
通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代的或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)和其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原予以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12可和其連接的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基的取代或未取代的基團(tuán)；任意地，R13與R16或R17以及所述的兩個(gè)氮原子可形成5、6、7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
這類通式(I)化合物的部分清單如下1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-苯磺酰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-(4-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚馬來(lái)酸鹽；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚檸檬酸鹽；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；1-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；[1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-氟苯磺?；?-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，1-苯磺?；?5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺?；?-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氟-1-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-(4-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；N-(1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(1-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-2-[1，4]二氮烷基-1-基甲基-1H-吲哚；(R，S)1-(1-苯磺?；胚?3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-(1-苯磺?；胚?3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-(1-苯磺?；胚?3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；
(S)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-異丙基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-異丙基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-異丙基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(R)α-[1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(S)α-(1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；1-(苯磺?；?-3-(4-(芐氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；
1-[[1-(4-異丙基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-異丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷，及其異構(gòu)體、多聚體、藥物可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還包括所述通式(I)化合物的生物活性代謝物。
本發(fā)明還提供通式(I)化合物制備中采用的新中間體。這些中間體包括由通式(II)和通式(IV)代表的化合物。
本發(fā)明所述通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)5-HT活性的疾病。
本發(fā)明提供上述通式(I)化合物在藥物制備中的用途，該藥物可用于治療和/或預(yù)防某些CNS病癥，例如焦慮、抑郁癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫觀念與行為的病癥、偏頭痛、諸如阿耳茨海默氏病以及年齡相關(guān)的認(rèn)知減退的認(rèn)知記憶障礙、ADHD(注意力缺陷/過(guò)動(dòng)綜合癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、戒除諸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平類(benzodiazepine)藥物濫用、恐慌發(fā)作、及睡眠障礙(包括生理節(jié)律紊亂)以及與脊髓外傷和/或諸如腦積水的腦損傷相關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物還預(yù)期用于治療如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損傷和其它的神經(jīng)變性病癥。
本發(fā)明的化合物還可用于諸如IBS(過(guò)敏性腸綜合癥)或化療引起的嘔吐的某些GI(胃腸消化)病癥。
本發(fā)明的化合物還可用于飲食行為的調(diào)節(jié)，這些化合物還能用于減少過(guò)度肥胖相關(guān)的病態(tài)和死亡。
本發(fā)明提供治療患有某些CNS病癥的人或動(dòng)物個(gè)體的方法，這些病癥例如焦慮、抑郁癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、諸如阿耳茨海默氏病以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退的認(rèn)知記憶障礙、ADHD(注意力缺陷/過(guò)動(dòng)綜合癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、戒除諸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平類的藥物濫用、恐慌發(fā)作、及睡眠障礙(包括生理節(jié)律紊亂)以及與脊髓外傷和/或諸如腦積水的腦損傷相關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物還預(yù)期用于治療如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損傷和其它神經(jīng)變性病癥。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)5-HT受體功能的方法。
本發(fā)明還包括作為調(diào)節(jié)5-HT受體功能的診斷工具的放射性標(biāo)記的通式(I)化合物。優(yōu)選的放射性標(biāo)記的標(biāo)簽包括2H、3H、13C、14C、125I、15N、31P、S。
有效劑量的通式(1)化合物或其鹽與常規(guī)的藥物輔助物、載體和添加劑結(jié)合用于制備本發(fā)明的藥劑。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防病癥的藥物組合物，所述病癥需要對(duì)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述藥物組合物包括a.藥物可接受的載體，b.上述定義的通式(I)化合物，c.5-HT再攝取抑制劑，或其藥物可接受的鹽；其中，每種活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)能夠使其組合對(duì)治療此類疾病有效。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防病癥的方法，所述病癥需要對(duì)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述方法包括a.藥物可接受的載體，b.上述定義的通式(I)化合物，c.5-HT再攝取抑制劑，或其藥物可接受的鹽；其中，每種活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)能夠使其組合對(duì)治療此類疾病有效。
本發(fā)明還涉及上述新化合物、其衍生物、其類似物。其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物制備中所采用的新中間體及其制備方法。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺?；?3-取代的吲哚、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽及其藥物可接受的溶劑化物， 通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)和其連接的碳原子一起可形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12可和其連接的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基的取代或未取代的基團(tuán)；任意地，R13與R16或R17以及所述的兩個(gè)氮原子可形成5、6、7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
可應(yīng)用的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15代表的適合的基團(tuán)可選自諸如氟、氯、溴、碘的鹵原子；全鹵代烷基，特別是全鹵代(C1-C6)烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；取代或未取代的(C1-C12)烷基，特別是直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基等等；取代或未取代的(C2-C12)烯基，例如乙烯基、正丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、庚二烯基等等；(C2-C12)炔基取代或未取代的(C2-C12)炔基，例如乙炔等等；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，所述的環(huán)烷基可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基等等，所述的環(huán)烯基可以是取代的；(C1-C12)烷氧基，特別是(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等等，其可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等等，所述的環(huán)烷氧基可以是取代的；諸如苯基、萘基的芳基，所述的芳基可以是取代的；芳烷基，例如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等等，所述的芳烷基可以是取代的，例如，CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等；芳烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等等，所述的芳烷氧基可以是取代的；雜環(huán)基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基，哌嗪基等等，所述雜環(huán)基可以是取代的；雜芳基，例如、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，所述雜芳基可以是取代的；(C1-C6)雜環(huán)烷基，例如吡咯烷基烷基、哌啶烷基，嗎啉烷基、硫代嗎啉基烷基、噁唑啉基烷基等等，所述的(C1-C6)雜環(huán)烷基可以是取代的；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，所述的雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基，雜芳烷氧基，雜環(huán)烷氧基，其中雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前所定義并可是取代的；酰基，例如乙?；⒈；虮郊柞；龅孽；梢允侨〈?；可任意取代的酰氧基，例如CH3COO、CH3CH2COO、C6H5COO等等；可任意取代的酰氨基，例如CH3CONH、CH3CH2CONH、C3H7CONH、C6H5CONH；可任意取代的(C1-C6)單烷基氨基，例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH、C6H13NH等等；可取代的(C1-C6)雙烷基氨基，例如N(CH3)2、CH3(C2H5)N等等；可取代的芳氨基，例如C6H5NH、CH3(C6H5)N、C6H4(CH3)NH、NH-C6H4-Hal等等；可取代的芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等等；可取代的(C1-C6)羥烷基，可取代的(C1-C6)氨烷基；可取代的(C1-C6)單烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷氨基(C1-C6)烷基；可取代的烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等；可取代的芳氧基烷基，例如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧甲基等等；可取代的芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等等；可取代的(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)硫代烷基；可取代的烷氧基羰基氨基，例如C2H5OCONH、CH3OCONH等等；可取代的芳氧基羰基氨基，例如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4CH3OCONH、C6H4(OCH3)OCONH等等；可取代的芳烷氧基羰基氨基，例如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCON(CH3)、C6H5CH2OCON(C2H5)、C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OCONH等等；氨基羰基氨基；(C1-C6)烷氨基羰基氨基，二(C1-C6)烷基氨基羰基氨基；(C1-C6)烷基脒基，(C1-C6)烷基胍基，二(C1-C6)烷基胍基，肼基及羥氨基；羧酸及其衍生物，例如，如CONH2的酰氨，烷氨基羰基如CH3NHCO、(CH3)2NCO、C2H5NHCO、(C2H5)2NCO，芳氨基羰基如PhNHCO、萘基NHCO等等，芳烷基氨基羰基，例如PhCH2NHCO、PhCH2CH2NHCO等等，其雜芳基如前所定義的雜芳基氨基羰基和雜芳烷基氨基羰基，其雜環(huán)基團(tuán)如前所定義的雜環(huán)基氨基羰基，諸如酯的羧酸衍生物，其中所述的酯部分為烷氧基羰基，例如未取代或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等等，其中所述的雜芳基如前所定義的雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基，其中所述的雜環(huán)基如前所定義的雜環(huán)氧基羰基，且這些羧酸衍生物可為取代的；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、SO2NHCF3、SO2NHCO-(C1-C6)烷基、SO2NHCO-芳基，其中所述芳基如前所定義，并且所述磺酸衍生物可以是取代的；磷酸及其衍生物，例如P(O)(OH)2、P(O)(OC1-C6-烷基)2、P(O)(O-芳基)2等等。
由兩個(gè)相鄰的基團(tuán)如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9或R11與R12或R14與R15和其連接的碳原子一起形成的適合的環(huán)結(jié)構(gòu)含有5-6個(gè)環(huán)原子，其可任意地含有一個(gè)或多個(gè)諸如氧、氮、或硫的雜原子，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并可任意含有前述雙鍵與雜原子的組合。所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是任意取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基等等。R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9或R11與R12及其連接的碳原子形成的環(huán)結(jié)構(gòu)上的適合的取代基包括氧、羥基、諸如氯、溴、碘的鹵原子；硝基、氰基、氨基、甲酰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代烷基、烷硫基、苯基或芐基。
R13、R16和R17優(yōu)選代表氫、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等等；諸如苯基或萘基的芳基，該芳基可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，所述的環(huán)烷基可以是取代的；所述的芳烷基可以是取代的，且所述取代的芳烷基為諸如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等等的基團(tuán)；具有如“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子且任意含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的(C3-C7)雜環(huán)烷基。由R13與R16和R17之一形成的適合的雜環(huán)選自咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、diazolinyl等等，所述雜環(huán)基可以是取代的；雜芳基，例如吡啶基、咪唑基、四唑基等等，所述的雜芳基可以是取代的；(C1-C6)雜環(huán)烷基，例如吡咯烷烷基、哌啶烷基、嗎啉烷基、硫代嗎啉烷基、噁唑啉烷基等等，所述的(C1-C6)環(huán)烷基可以是取代的；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，所述的雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基，其中所述的雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前所定義并可進(jìn)一步取代。
當(dāng)通式(I)化合物具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明涉及D-型、L-型以及D、L混合物，并且當(dāng)有多個(gè)不對(duì)稱碳原子、非對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明擴(kuò)展為每種這些立體異構(gòu)體和其混合物，包括消旋體。具有不對(duì)稱碳原子并且通常以消旋體形式得到的那些通式(I)化合物能夠通過(guò)常規(guī)方法將其中一種與其它分離，或通過(guò)立體選擇性或不對(duì)稱合成獲得任何給定的異構(gòu)體。然而，也可能從起始就使用光學(xué)活性化合物，隨后獲得作為最終化合物的對(duì)應(yīng)光學(xué)活性或非對(duì)映體化合物。
當(dāng)通式(I)化合物可存在互變異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明涉及所有可能的互變異構(gòu)形式及其可能的混合物。
當(dāng)通式(I)化合物含有幾何異構(gòu)現(xiàn)象時(shí)，本發(fā)明涉及所有這些幾何異構(gòu)體。
能從本發(fā)明的前述堿性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物可接受酸加合鹽是形成的無(wú)毒性酸加合鹽，包括含有藥物可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽和草酸鹽。作為本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽只給出了少量例子，但不限于上述所列。
能夠從本發(fā)明的前述酸性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物可接受堿加合鹽是形成的無(wú)毒性堿加合鹽，包括含有藥物可接受的陽(yáng)離子的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂鹽，諸如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、氨丁三醇等等的有機(jī)堿鹽；銨或取代的銨鹽。作為本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽僅給出了少量例子且不限于上述所列。
此外，能夠通過(guò)使用季銨化試劑用文獻(xiàn)中已知的方法將具有叔胺基團(tuán)的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的季銨鹽得到通式(I)化合物的藥物可接受的鹽?？尚械募句@化試劑，例如鹵代烷，如碘代甲烷、溴代乙烷和氯代正丙烷，包括鹵代芳烷，如氯代甲苯或2-苯乙基溴化物。作為本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽僅給出了少量實(shí)例，并不限于上述所列。
在以下的描述和反應(yīng)方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、A及n如前所定義，并且R如說(shuō)明書其它部分所定義。
能夠通過(guò)如下所述的任意方法制備通式(I)化合物本發(fā)明還提供如上所述的通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及采用的新中間體的制備方法，其如下所述反應(yīng)方案-1A＝-CR11R12-的通式(I)化合物可通過(guò)將以下給出的通式(II)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)制備， (II)
其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12根據(jù)通式(I)來(lái)定義，并且R10可以是其被保護(hù)的形式；R代表適合的諸如乙?；?、三氟乙?；?、芐基、三苯甲基、叔丁氧羰基(t-BOC)的N-保護(hù)基團(tuán)，或例如下式的基團(tuán)， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前述定義，X為諸如氯、溴或碘的鹵素； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根據(jù)通式(I)化合物或其前體來(lái)定義；其后如果需要i)將通式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的另一種化合物；和/或ii)去除任何的保護(hù)基團(tuán)；和/或iii)形成藥物可接受的鹽或其前藥。
優(yōu)選地，對(duì)通式(II)和(III)化合物選擇的取代基對(duì)所述反應(yīng)條件是惰性的，或者使用適合的保護(hù)基團(tuán)對(duì)所述敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。只要R為適合的保護(hù)基團(tuán)，就需要如方案2所述的附加步驟來(lái)制備通式(I)的化合物。
上述反應(yīng)優(yōu)選在諸如THF、丙酮、DMF、二甲苯、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇等等的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選使用丙酮或DMF。所述的惰性氣氛可通過(guò)諸如N2、Ar或He的惰性氣體來(lái)維持。通常將反應(yīng)混合物加熱至較高溫度或所述溶劑的回流溫度，直到反應(yīng)完成。在此縮合反應(yīng)中，可使用多種酸接受劑。然而，優(yōu)選的堿性試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醇鈉等等，優(yōu)選的堿性試劑為K2CO3。通常的反應(yīng)時(shí)間是約30分鐘到72小時(shí)。在反應(yīng)終止時(shí)，在減壓下移除所述的揮發(fā)性組分。在操作前，可任意地酸化所述的反應(yīng)混合物?？赏ㄟ^(guò)沉淀來(lái)分離產(chǎn)物、洗滌、干燥并通過(guò)諸如重結(jié)晶、柱層析等的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化。
可使用常規(guī)方法實(shí)施可選步驟(i)、(ii)和(iii)。這將依據(jù)每一情況下所述吲哚上的取代基的具體性質(zhì)來(lái)決定。適合的反應(yīng)實(shí)施例如后文所示。
通過(guò)說(shuō)明書其它部分記載的方法制備通式(II)所代表的化合物。通式(III)化合物為商業(yè)銷售的，或可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，或利用公知的方法對(duì)商業(yè)銷售的通式(III)化合物進(jìn)行修飾來(lái)制備。
反應(yīng)方案-2可選擇地，通過(guò)將以下給出的通式(IV)化合物與通式(V)化合物反應(yīng)來(lái)制備通式(I)化合物， (IV)其中A、R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17根據(jù)通式(I)來(lái)定義，而且R10可以是其被保護(hù)的形式； (V)其中R5、R6、R7、R8和R9根據(jù)通式(I)來(lái)定義，X為優(yōu)選氯或溴的鹵素；且其后如果需要或必需如上所述進(jìn)行步驟(i)、(ii)和/或(iii)。
優(yōu)選地，對(duì)通式(IV)和(V)化合物選擇的取代基或者不受所述反應(yīng)條件的影響或者通過(guò)適合的保護(hù)基團(tuán)對(duì)所述敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
通式(IV)和(V)化合物適合在惰性有機(jī)溶劑中一起反應(yīng)，該有機(jī)溶劑包括諸如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯的芳香烴；諸如二氯甲基、氯仿和氯苯的鹵代烴；諸如二乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、茴香醚和四氫呋喃的醚類；諸如乙腈和丙腈的腈類；諸如丙酮、甲乙酮、二乙酮和叔丁基甲基酮的酮類；諸如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇的醇類，以及DMF(N.N-二甲基甲酰胺)、DMSO(N.N-二甲基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑目錄包括DMSO、DMF、乙腈和THF?？墒褂盟鼈兊牟煌壤幕旌衔铩＿m合的堿通常為無(wú)機(jī)化合物，例如，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物；諸如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣的堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物；諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣的堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物；諸如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀和氨基鈣的堿金屬氨化物和堿土金屬氨化物；諸如碳酸鋰和碳酸鈣的堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽；以及諸如碳酸氫鋰的堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽；有機(jī)金屬化合物，特別是諸如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰的烷基堿金屬；諸如甲基氯化鎂的烷基鹵化鎂和諸如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲氧基鎂的堿金屬醇鹽、堿稀土金屬醇鹽，此外，有機(jī)堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基哌啶、吡啶。特別優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)?，所述反?yīng)可能被諸如硫酸氫四正丁基銨等等的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在影響?？墒褂弥T如N2、Ar或He的惰性氣體來(lái)維持惰性氣氛。反應(yīng)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選2至6小時(shí)，其后，如果需要，所產(chǎn)生的化合物可繼續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}形式。
通式(V)化合物為商業(yè)銷售的，或可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備，或利用公知的方法對(duì)商業(yè)銷售的通式(V)化合物進(jìn)行修飾來(lái)制備。
反應(yīng)方案-3通過(guò)將以下給出的通式(VI)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)可制備通式(I)化合物，
(VI)其中R1、R2、R3、R4和R10根據(jù)通式(I)來(lái)定義，而且R10可以是其被保護(hù)的形式；R代表適合的諸如乙酰基、三氟乙?；腘-保護(hù)基團(tuán)，或例如下式的基團(tuán)， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定義，X為例如氯、溴或碘的鹵素； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根據(jù)通式(I)化合物或其前體來(lái)定義；通過(guò)例如使用雙(2-氧-3-噁唑烷基)氯化磷(BOP-Cl)的標(biāo)準(zhǔn)肽來(lái)連接，且其后如果需要或必需如上述進(jìn)行步驟(i)、(ii)和/或(iii)。
反應(yīng)方案-4在此方法中，通過(guò)將咪唑與亞硫酰氯反應(yīng)首先制備N，N’-亞硫酰-二咪唑。隨后將前者與通式(VI)化合物N-(取代吲哚)烷酸反應(yīng)，所產(chǎn)生的N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑與通式(III)化合物的N-取代胺化合物反應(yīng)。如果需要，在下一反應(yīng)前，在隨后的步驟中可分離所述的N，N’-亞硫酰-二咪唑和N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑中間體，但優(yōu)選在基本上一步操作中完成直到獲得N-(取代吲哚基-烷酰氧基)-4-取代-胺的所有步驟，即通過(guò)將每一中間體在整個(gè)系列的反應(yīng)中使用相同溶劑介質(zhì)不經(jīng)分離與后續(xù)反應(yīng)劑反應(yīng)。適合的溶劑是在所述反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二乙醚、二丁醚等等。所述反應(yīng)優(yōu)選在約-10℃至約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
通過(guò)使用能夠?qū)⑺鲺０饭倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被糠值倪€原劑，將酰胺中間體還原為所需的通式(I)化合物，其中A＝-CH2-。這種試劑為例如氫化鋁鋰和其它絡(luò)合的氫化鋁。所述的還原反應(yīng)為在二乙醚或四氫呋喃中，或在諸如硼烷-四氫呋喃或硼烷-二甲硫或其它(J.Org.Chem.1982，47，1389)在適合溶劑(例如四氫呋喃)中使用的穩(wěn)定乙硼烷絡(luò)合物中進(jìn)行。許多其它的有用還原劑是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的(March J.，AdvancedOrganic Chemistry，Wiley Interscience Ed.，1992，1212)。
反應(yīng)方案-5可通過(guò)將以下給出的通式(VII)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)來(lái)制備通式(I)化合物， (VII)其中R1、R2、R3、R4和R10根據(jù)通式(I)來(lái)定義，X為例如氯、溴或碘的鹵素；R代表適合的諸如乙?；⑷阴；⑵S基、三苯甲基、叔丁氧基羰基(t-BOC)的N-保護(hù)基團(tuán)，或例如下式的基團(tuán)， 其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定義， (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根據(jù)通式(I)或其前體來(lái)定義；在適合的無(wú)水溶劑中；且其后如果需要或必需如上述實(shí)施步驟(i)、(ii)和/或(iii)。
所述反應(yīng)優(yōu)選在約-5℃至約65℃的溫度范圍內(nèi)，于在所述反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中，在酸接受劑存在下進(jìn)行，所述溶劑例如四氫呋喃、二乙醚、乙烯氯等等。酸接受劑的作用是吸收反應(yīng)進(jìn)程中分離出來(lái)的鹵化氫，并包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醇鈉等等。所述酸接受劑也可以為過(guò)量的取代胺形式。
反應(yīng)方案-6可通過(guò)將通式(VIII)或其鹽與通式(IX)的酮胺化合物反應(yīng)來(lái)制備通式(I)化合物， (VIII)(IX)(I)且其后如果需要或必需如上述實(shí)施步驟(i)、(ii)和/或(iii)。
所述方法包括將通式(VIII)的苯肼化合物或其鹽與通式(IX)的酮胺化合物在適合的溶劑和酸催化劑存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可在60℃至所用溶劑的回流溫度范圍內(nèi)，進(jìn)行約半小時(shí)至4小時(shí)。任意地，采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)移除所述反應(yīng)形成的水。可在惰性氣氛中進(jìn)行所述反應(yīng)。
適合的酸催化劑包括無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸，特征在于冰醋酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、單氯乙酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、正磷酸、多磷酸等等。在某些情況下，任意的諸如氯化鋁、四氯化鈦、氯化鋅等的Lewis酸可用做催化劑。從反應(yīng)混合物中移除水的適合機(jī)制如文獻(xiàn)所述，并是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的。諸如硫酸的脫水劑、分子篩、或通過(guò)共沸蒸餾來(lái)除水是現(xiàn)有技術(shù)中所述技術(shù)的例子。適合于通式(VIII)的苯肼化合物或其鹽的溶劑包括醚、醇、硝基烷、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺及六甲基磷酰胺。而用于通式(IX)的酮胺的適合溶劑包括惰性溶劑，例如烴類、氯化烴或脂肪醚及其混合物。
反應(yīng)方案-7通過(guò)將以下給出的通式(X)化合物加入酸式亞硫酸鈉的水溶液中并與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)可制備A＝-CHCN-的通式(I)化合物及其衍生物， (X)其中R1、R2、R3、R4和R10根據(jù)通式(I)來(lái)定義，R代表例如下式的基團(tuán)，
其中R5、R6、R7、R8和R9如前所定義， (III)其中R13、R14、R15、R16和R17根據(jù)通式(I)化合物或其前體來(lái)定義；在氰化鈉存在下，在適合的含水溶劑中；且其后如果需要或必需如上述實(shí)施步驟(i)、(ii)和/或(iii)。
反應(yīng)方案-8可選擇地，通過(guò)公知的方法對(duì)A＝-CO-的通式(I)化合物進(jìn)行還原，得到A＝-CH2-的通式(I)化合物。
在任何上述合成程序中，可能必須和/或需要保護(hù)任何所關(guān)注的分子中的敏感或反應(yīng)基團(tuán)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的，所述保護(hù)基團(tuán)例如Protective Groups in Organic Chemistry，Ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991所述。例如，適合用于哌嗪基的保護(hù)基團(tuán)包括BOC、COCCl3、COCF3?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法移除所述的保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法通過(guò)將適合的NH-哌嗪化合物?；蛲榛瘉?lái)制備N-取代哌嗪。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法在常規(guī)的后續(xù)階段去除所述的保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此存在立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體可通過(guò)以下一種或多種途徑制備i)可使用一種或多種反應(yīng)試劑的光學(xué)活性形式。
ii)在所述的還原反應(yīng)中可將光學(xué)純催化劑或手性配基與金屬催化劑一起使用。所述的金屬催化劑可以是銠、釕、銦等等。所述的手性配基可優(yōu)選手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立體異構(gòu)體的化合物可以通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)拆分，所述方法如利用手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸來(lái)形成非對(duì)映體鹽。所產(chǎn)生的非對(duì)映體混合物可隨后通過(guò)諸如分步結(jié)晶、層析等等的方法來(lái)分離，隨后通過(guò)水解所述衍生物來(lái)進(jìn)行分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的附加步驟(Jacques et.al.，Enantiomers，Racemates and Resolution″，Wiley Interscience，1981)。
iv)通過(guò)常規(guī)的諸如微生物拆分、拆分由手性酸、手性堿形成的非對(duì)映體鹽的方法可拆分所述立體異構(gòu)體的混合物。
能夠使用的手性酸可以是酒石酸、苦杏仁酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等等。能夠使用的手性堿可以是金雞納樹(shù)生物堿、馬錢子堿或諸如賴氨酸、精氨酸的堿性氨基酸等等。以上給出的手性酸和堿的例子僅為示例性的并不是對(duì)本發(fā)明其它手性化合物范圍的限制。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽可通過(guò)用1-6當(dāng)量的堿處理通式(I)化合物來(lái)制備，該堿例如鋰、氨、取代的氨、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、醋酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等等?？墒褂玫娜軇├缢?、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、異丙基醚或其混合物?？墒褂玫挠袡C(jī)堿例如賴氨酸、精氨酸、甲基芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、膽堿、胍或其衍生物。任何可應(yīng)用的酸加合鹽可通過(guò)在溶劑中用酸處理來(lái)制備，該酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、馬來(lái)酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、羥萘甲酸、甲磺酸、蘋果酸、醋酸、安息香酸、琥珀酸、棕櫚酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等等，該溶劑例如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、DMF或諸如丙酮的低分子烷酮，或其混合物。
可通過(guò)通式(I)化合物在不同條件下的結(jié)晶作用來(lái)制備本發(fā)明通式(I)定義的化合物的不同多晶形物，該條件例如用于重結(jié)晶的不同溶劑或不同比例的溶劑混合物，如在結(jié)晶過(guò)程中減慢冷卻、快速冷卻或極快速冷卻或逐級(jí)冷卻的不同結(jié)晶途徑。也可通過(guò)加熱所述化合物、融解所述化合物并通過(guò)逐級(jí)或快速冷卻固化、在真空或惰性氣氛下加熱或融解并在真空或惰性氣氛下冷卻來(lái)制備不同的多晶形物。通過(guò)一種或多種以下技術(shù)可鑒定所述的不同多晶形物，該技術(shù)例如差示掃描量熱計(jì)、粉末X-線衍射、IR光譜、固體探針NMR光譜以及熱量顯微鏡。
根據(jù)本發(fā)明的特征，提供由通式(II)和(IV)代表的新的通式中間體，其可用于通式(I)化合物的制備。
新的通式(II)中間體如下所示， (II)其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12可相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或或未取代基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相鄰基團(tuán)如R1與R2或R2與R3或R3與R4和其連接的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12一起和其連接的碳原子形成三至六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；而且R1、R2、R3、R4、R11和R12可以是其被保護(hù)的形式，特別對(duì)于諸如氨基及其衍生物、羥基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物等等的基團(tuán)；R代表氫或適合的N-保護(hù)基團(tuán)，例如乙?；⑷阴；⑵S基、三苯甲基、叔丁氧基羰基(t-BOC)或例如下式的基團(tuán)， 且X為鹵素，例如氯、溴或碘。
本發(fā)明還提供從另一通式(XI)的新化合物制備通式(II)代表的新中間體的方法， (XI)其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和R12根據(jù)通式(II)化合物來(lái)定義，通過(guò)使用如亞硫酰氯的鹵化試劑根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行鹵化反應(yīng)制備。
通過(guò)首先保護(hù)吲哚氮并隨后如說(shuō)明書其它部分所述用硼氫化鈉進(jìn)行還原來(lái)制備通式(XI)的化合物，所述保護(hù)優(yōu)選用芳基磺酰基進(jìn)行。
通式(IV)的新的中間體如下所示， (IV)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代；R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酰、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相鄰基團(tuán)如R1與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6與R7或R7與R8或R8與R9和其連接的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12和其連接的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，且可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；而且R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13和R14可以是其被保護(hù)的形式，特別對(duì)于諸如氨基及其衍生物、羥基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物等等的基團(tuán)；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
本發(fā)明還提供制備通式(IV)代表的新中間體的方法。
在通式(IV)化合物中當(dāng)A＝CH2時(shí)，根據(jù)反應(yīng)方案1所述的方法，通過(guò)將R為H或甲苯磺?；耐ㄊ?II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)可制備該通式(IV)化合物。
其中R＝H的通式(II)化合物，可從對(duì)應(yīng)的R＝對(duì)甲苯磺?；?、芐基等等的通式(II)化合物獲得。它們也是N-保護(hù)基團(tuán)，可根據(jù)公知方法除去。
可選擇地，R具體為氫的通式(IV)化合物可通過(guò)其它通式(IV)化合物在適合的諸如甲醇或乙醇溶劑中與堿性試劑反應(yīng)制備，其中R優(yōu)選為具有2-4碳原子的烷醇基，其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R14R15、R16及R17根據(jù)通式(I)來(lái)定義，，所述堿性試劑優(yōu)選胺、氨或堿金屬氫氧化物。然后如果需要，所產(chǎn)生的化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}的形式。將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
當(dāng)A＝-CH(CN)-時(shí)，在相似的條件下對(duì)取代的吲哚衍生物(R＝H)進(jìn)行反應(yīng)方案7中所述的反應(yīng)可制備所述通式(IV)化合物。
當(dāng)A＝-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，可通過(guò)從對(duì)應(yīng)的例子中通過(guò)從所述通式(I)化合物中移去甲苯磺酰基來(lái)制備所述通式(IV)化合物。因此，可獲得新中間體(IV)的其它衍生物以及進(jìn)一步得到通式(I)化合物。
在另一方法中，A＝-CH2-的通式(IV)化合物，可通過(guò)將通式(XII)化合物與以下的通式(III)化合物以及甲醛反應(yīng)制得， (XII)其中R1、R2、R3、R4和R10根據(jù)通式(I)來(lái)定義，R10也可以是其被保護(hù)的形式；R為氫； (III)其中R13、R14、R15、R16和R17如前所定義。
上述反應(yīng)優(yōu)選在50℃至150℃的溫度下進(jìn)行，所述的甲醛可以是其水溶液即40％福爾馬林溶液形式，或諸如多聚甲醛或三聚甲醛的甲醛多聚形式。當(dāng)使用這種多聚形式時(shí)，加入摩爾過(guò)量的例如鹽酸的無(wú)機(jī)酸來(lái)從所述多聚體中再生游離的醛。該反應(yīng)優(yōu)選在諸如甲醇、乙醇或3-甲基丁醇等等或其混合物的，在所述反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并優(yōu)選使用丙酮或DMF。通過(guò)使用諸如N2、Ar或He的惰性氣體可維持惰性氣氛。諸如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物的堿存在可對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)生影響。根據(jù)對(duì)溶劑的選擇，所述反應(yīng)的溫度范圍可以為20℃至150℃，并優(yōu)選30℃至100℃的范圍。所述反應(yīng)時(shí)間范圍可以為1至24小時(shí)，優(yōu)選2至6小時(shí)。
本發(fā)明的另一方面包括藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種通式(I)化合物、其衍生物、其類似物。其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物，以及藥物使用的載體、輔助成分等等。
利用一種或多種藥物可接受的載體，可以常規(guī)方式組方本發(fā)明的藥物組合物。因此，本發(fā)明的活性化合物可組方成口服、口腔內(nèi)、鼻內(nèi)、腸道外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥的形式或適合吸入或噴入的給藥形式。
根據(jù)諸如給藥途徑、患者的年齡、體重、待治療疾病的特性和嚴(yán)重程度的因素以及其它類似因素，所述活性化合物的劑量能夠不同。因此，任何本文所稱的通式(I)化合物的藥理學(xué)有效劑量均涉及前述的因素。
對(duì)應(yīng)口服給藥，所述藥物組合物可為例如片劑或膠囊的形式，其通過(guò)常規(guī)方法用藥物可接受的諸如結(jié)合劑(例如，預(yù)膠質(zhì)化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)的賦形劑；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)來(lái)制備?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知的方法包被所述片劑。用于口服的液體制劑可以為溶液、糖漿或懸浮液、或者其可以為干品的形式在使用前與水或其它的適合載體組合。通過(guò)常規(guī)方法，利用藥物可接受的諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如，杏仁油、油酯、乙醇)；及防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)的添加劑來(lái)制備這種液體制劑。
對(duì)于口腔內(nèi)給藥，所述的組合物可以為常規(guī)方法組方的片劑或糖錠劑形式。
本發(fā)明的活性化合物可組方為用于注射的腸道外給藥形式，包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或灌注。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在，例如在安瓿或多劑量容器中，含有附加的防腐劑。所述組合物可以是在油性或水性載體中的諸如懸浮劑、溶液或乳劑的形式，并可含有諸如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑的制劑形成試劑?？蛇x擇地，所述活性成分可以是粉劑形式，用于在使用前與例如無(wú)菌無(wú)發(fā)熱源的水的適合載體重組。
本發(fā)明的活性成分也可以組方為諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸給藥組合物，例如，含有諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明所述活性化合物從加壓容器或噴霧器中或從使用吸入器或吹入器的被囊中以氣霧劑噴射形式常規(guī)釋放。在使用加壓氣霧劑下，通過(guò)提供釋放可計(jì)量的劑量的閥可確定適合的推進(jìn)劑以及劑量單位，所述推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。用于加壓容器或噴霧器的藥劑可含有所述活性化合物的溶劑或懸浮液，而對(duì)于被囊其優(yōu)選為粉劑的形式。用于吸入器或吹入器的被囊和藥筒(例如由明膠制備的)可以配制成含有本發(fā)明化合物和適合的諸如乳糖或淀粉的粉末基質(zhì)的粉狀混合物。
對(duì)于一般成人、治療上述疾病狀態(tài)、用于口服、腸道外、鼻內(nèi)、口腔內(nèi)給藥的本發(fā)明活性化合物的推薦劑量為每單位劑量0.1-200mg的活性成分，其可例如每天給藥1-4次。
用于治療上述疾病狀態(tài)(例如偏頭痛)的氣霧劑制劑對(duì)于一般成人優(yōu)選設(shè)置成使得氣霧劑的每一計(jì)量的劑量或“噴射”含有20μg-1000μg的本發(fā)明所述化合物。氣霧劑的每天全部劑量在100μg-10mg范圍。每天可給藥幾次，例如2、3、4或8次，舉例每次1、2或3劑量。
可利用標(biāo)準(zhǔn)的放射配體結(jié)合分析并如本文的說(shuō)明可評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)于不同5-羥色胺受體的親和性。
生物活性分析方法分析5HT1A
材料與方法受體來(lái)源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體放射性配體[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)最終配體濃度-
參照化合物8-OH-DPAT陽(yáng)性對(duì)照8-OH-DPAT孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA和0.1％抗壞血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速地真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定在所述過(guò)濾器上捕獲的放射活性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT1A結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)(有改動(dòng)).
·Schoeffter P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1DReceptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)(有改動(dòng)).
分析5HT1B材料與方法受體來(lái)源大鼠紋狀體膜放射性配體[125I]碘氰基吲哚洛爾(Iodocyanopindolol)(2200Ci/mmol)最終配體濃度-
非特異決定因素5-羥色胺-[10μM]參照化合物5-羥色胺陽(yáng)性對(duì)照5-羥色胺孵育條件反應(yīng)在含有60μM(-)異丙腎上腺素的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，在37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定在所述過(guò)濾器上捕獲的放射活性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT1B結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with [3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)with modifications.
·Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？Interactions withFunctional 5-HT1A，5HT1B，5-HT1C，and 5-HT1Receptors.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmac.340135-138(1989)withmodifications.
分析5HT1D材料與方法受體來(lái)源人皮質(zhì)放射性配體[3H]5-甲酰胺基色胺(carboxamidotryptamine)(20-70Ci/mmol)最終配體濃度-[2.0nM]非特異決定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-[1.0μM]參照化合物5-甲酰胺基色胺(5-CT)陽(yáng)性對(duì)照5-甲酰胺基色胺(5-CT)孵育條件反應(yīng)在含有4mM CaCl2、100nM 8-OH-DPAT，100nM美舒麥角(Mesulergine)，10uM帕吉林(Pargyline)和0.1％抗壞血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.7)中，在25℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定在所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述克隆的5HT1D結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacology of the 5-HT1DRecognition SitesRadioligand BindingStudies in Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.337595-601(1988)(有改動(dòng)).
分析5HT2A材料與方法受體來(lái)源人皮質(zhì)放射性配體[3H]酮色林(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)最終配體濃度-[2.0nM]非特異決定因素酮色林-[3.0μM]參照化合物酮色林陽(yáng)性對(duì)照酮色林孵育條件反應(yīng)在50mM TRIS-HCl(pH 7.5)中，在室溫下進(jìn)行90分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定在所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT2A結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[3H]KetanserinA Selective Tritiated Ligand for Serotonin2ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21301-314(1982)(有改動(dòng)).
·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification ReviewReceptors for5-HTCurrent Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)261-273(1994).
分析5HT2C材料與方法受體來(lái)源豬脈絡(luò)叢膜放射性配體[3H]美舒麥角(50-60Ci/mmol)最終配體濃度-[1.0nM]非特異決定因素5-羥色胺-[100μM]參照化合物米安色林(Mianserin)陽(yáng)性對(duì)照米安色林孵育條件反應(yīng)在含有4mM CaCl2和0.1％抗壞血酸的50mMTRIS-HCl(pH 7.7)中，37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT2C結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of Serotonergic Ligandsto the Porcine Choroid PlexusCharacterization of a New Type ofSerotonin Recognition Site.Eur.Jrnl.Pharmacol.106539-546(1985)(有改動(dòng)).
·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1and 5-HT2Recognition Sites in Rat and Pig Brain MembranesRadioligand BindingStudies with[3H]-5HT，[3H]-8-OH-DPAT，[125I]-Iodocyanopindolol，[3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.11813-23(1985)(有改動(dòng)).
分析5HT3材料與方法受體來(lái)源N1E-115細(xì)胞放射性配體[3H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)最終配體濃度-
非特異決定因素MDL-72222-[1.0μM]參照化合物MDL-72222陽(yáng)性對(duì)照MDL-72222孵育條件反應(yīng)在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH 7.4)中，在25℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT3結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT3Receptors inIntact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189223-227(1990)(有改動(dòng)).
·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT3RecognitionSites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by RadioligandBinding.Mol.Pharmacol.33303(1988).
·Tyers M.B.5-HT3Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor Antagonists.Therapie.46431-435(1991).
分析5HT4材料與方法受體來(lái)源豚鼠紋狀體膜放射性配體[3H]GR-113808(30-70Ci/mmol)最終配體濃度-
非特異決定因素5-羥色胺(5-HT)-[30μM]參照化合物5-羥色胺(5-HT)陽(yáng)性對(duì)照5-羥色胺(5-HT)孵育條件反應(yīng)在50mM HEPES(pH 7.4)中，37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述5HT4結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)
·Grossman Kilpatrick，C.，et al.Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4Receptors in Guinea Pig and Rat Brain.Brit.Jrnl.Phamacol.109618-624(1993).
分析5HT5A材料與方法受體來(lái)源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-87Ci/mmol)最終配體濃度-[1.0nM]非特異決定因素甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽(Methiothepin mesylate)-[1.0μM]參照化合物甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽陽(yáng)性對(duì)照甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgSO4、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述克隆的5HT5A結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Rees S.，et al.FEBS Letters，355242-246(1994)(有改動(dòng))分析5HT6材料與方法受體來(lái)源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度-[1.5nM]非特異決定因素甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽-
參照化合物甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽陽(yáng)性對(duì)照甲基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述克隆的5-羥色胺-5HT6結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Monsma F.J.Jr.，et al.，Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993).
分析5-HT7材料與方法受體來(lái)源表達(dá)在CHO細(xì)胞中的人重組體放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度-[2.5nM]非特異決定因素5-甲酰胺基色胺(5-CT)-
參照化合物5-甲酰胺基色胺陽(yáng)性對(duì)照5-甲酰胺基色胺孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37℃下進(jìn)行60分鐘。通過(guò)在玻璃纖維過(guò)濾器上進(jìn)行快速真空過(guò)濾來(lái)終止所述反應(yīng)。測(cè)定所述過(guò)濾器上捕獲的放射性，并與對(duì)照值比較來(lái)確定試驗(yàn)化合物與所述克隆的5-羥色胺-5HT7結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.Biol.Chem.26818200-18204.
以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明所述化合物的制備。其僅以示例方式提供，并不解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。商業(yè)銷售的試劑使用時(shí)不用進(jìn)一步純化。室溫指25-30℃。熔點(diǎn)是未校正的。采用KBr并在固體狀態(tài)采集IR光譜。除非另有說(shuō)明，所有的質(zhì)譜分析采用ESI條件進(jìn)行。在Bruker儀器上記錄200MHz的1H NMR譜。使用氘化氯仿(99.8％D)作為溶劑。使用TMS作為內(nèi)在參考標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)位移值以百萬(wàn)分之一(δ)-值報(bào)告。對(duì)NMR信號(hào)的多重態(tài)采用以下縮寫s＝單峰，bs＝寬單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三峰，tt＝三三峰，m＝多重峰。NMR，對(duì)于背景峰值進(jìn)行了質(zhì)量校正。利用鈉D在室溫下檢測(cè)了旋光率(589nm)。層析指利用60-120目硅膠并在氮?dú)鈮毫?快速層析)條件下實(shí)施的柱層析。
方法描述11-苯磺?；?1H-吲哚-3-甲醛溶于DMF(25mL)中的1H-吲哚-3-甲醛(1g，6.89mmol)的攪拌溶液，在氮與室溫下用氫化鈉(0.357g，在礦物油中為60％，8.95mmol)處理，攪拌30分鐘，用苯磺酰氯(1.09mL，8.25mmol)處理，在室溫下攪拌3-5小時(shí)。完成反應(yīng)后(T.L.C.)，用25mL冰水淬滅該反應(yīng)混合物并用25mL乙酸乙酯來(lái)稀釋該反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，隨后用水和鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所得殘留物得到黃白色泡沫狀的題述化合物，其隨后通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)來(lái)鑒定。
方法描述2-48(D2-D50)使用上述方法描述1中所述基本相同的方法，通過(guò)使用適合的吲哚-3-甲醛或3-乙酰吲哚及取代的芳磺酰氯來(lái)獲得以下列表1中給出的化合物。所獲得的化合物通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)來(lái)鑒定。
列表-1描述 Mass Ion(M+H)+D1 1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛286
D2 1-苯磺?；?5-溴-1H-吲哚-3-甲醛 364D3 1-苯磺?；?5-氯-1H-吲哚-3-甲醛 320D4 1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 316D5 1-苯磺?；?5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛331D6 1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 300D7 5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 378D8 5-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 334D9 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 330D10 1-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛345D11 1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 316D12 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛394D13 5-氯-1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛350D14 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛346D15 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 361D16 1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 304D17 5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛382D18 5-氯-1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛338D19 1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛334D20 1-(4-氟苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 349D21 1-(4-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 364D22 5-溴-1-(4-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛442
D23 1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛398D24 1-(4-溴苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛394D25 1-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 409D26 1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 328D27 5-溴-1-(4-異丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛406D28 5-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛362D29 1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛358D30 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 373D31 1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 364D32 5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛442D33 1-(2-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛398D34 1-(2-溴苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛394D35 1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 409D36 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛394D37 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 472D38 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-甲醛 428D39 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 424D40 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 439D41 1-(3，5-二甲基-3H-異噁唑-2-磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 305D42 5-溴-1-(3，5-二甲基-3H-異噁唑-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛 382D43 5-氯-1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-1H-吲哚-3-甲醛 339
D44 1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 335D45 1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛 350D46 1-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)乙酮 300D47 1-(5-溴-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)乙酮 378D48 1-(1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)乙酮 330D49 1-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)乙酮330D50 1-(1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)乙酮342方法描述511-苯磺?；?1H-吲哚-3-基甲醇(D51)在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取1-苯磺?；?1H-吲哚-3-甲醛(D1，2.86g，0.01摩爾)和二氯甲烷(8mL)。在室溫下緩慢加入硼氫化鈉(0.005-0.01摩爾)，并在接下來(lái)的3-4小時(shí)將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢?。所述反?yīng)完成(TLC，3-5小時(shí))后，通過(guò)減壓蒸餾來(lái)分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述殘余物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。所得的殘余物通常為油狀液體，其可通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)來(lái)分離和純化得到題述化合物，其可通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒定。
方法描述52-100(D52-D100)利用與上述方法描述51所述基本相同的方法，并使用適合的芳磺?；胚峄?3-甲醛(D2-D50)與氫化鈉來(lái)制備其它的衍生物，并通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒定。由此制備的化合物如以下列表2所給出。
列表-2
描述 Mass Ion(M-H)-D51 1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基甲醇 286D52 1-苯磺?；?5-溴-1H-吲哚-3-基甲醇 364D53 1-苯磺?；?5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇 320D54 1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇 316D55 1-苯磺?；?5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇331D56 1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 300D57 5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 378D58 5-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 334D59 1-(4-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇 330D60 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇345D61 1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 316D62 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇394D63 5-氯1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 350D64 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇346D65 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 361D66 1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇 304D67 5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇382D68 5-氯-1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇338D69 1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇334
D70 1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 349D71 1-(4-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 364D72 5-溴-1-(4-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇442D73 1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇398D74 1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇363D75 1-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 409D76 1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 328D77 5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇406D78 5-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇362D79 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇368D80 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 373D81 1-(2-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 364D82 5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇442D83 1-(2-溴苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇398D84 1-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲醇394D85 1-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇 409D86 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基甲醇393D87 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 472D88 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-氯-1H-吲哚-3-基甲醇 4281-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲 424D89醇
D90 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲醇439D91 1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基甲醇 3055-溴-1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基甲 382D92醇5-氯-1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基甲 339D93醇1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3- 335D94基甲醇1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基 350D95甲醇D96 (RS)1-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**283*D97 (RS)1-(5-溴-1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**361*D98 (RS)1-(1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇**297*(RS)1-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇 313*D99**(RS)1-(1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)-1-乙醇 325*D100***對(duì)應(yīng)(M-18)的獲得的分子離子**本發(fā)明所獲得的手性中間體，可通過(guò)前述公知的方法分離方法描述101(D101)1-苯磺酰基-3-氯甲基-1H-吲哚在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取取代的(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲醇(D51，2.87g，0.01摩爾)和二氯甲烷(8mL)。在室溫下緩慢加入亞硫酰氯(1.584g，0.012摩爾)并將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢?小時(shí)。所述反應(yīng)完成后(TLC)，通過(guò)減壓蒸餾來(lái)分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述殘余物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。用正己烷進(jìn)一步研磨所得殘余物獲得固體物質(zhì)，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。
方法描述102-150(D102-D150)利用與上述方法描述101所述基本相同的方法，并使用適合的芳磺?；胚峒状?如給出的D51-D100中所制備)制備對(duì)應(yīng)的氯化合物，并在列表3中給出。通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒定這些化合物。
列表-3描述 Mass Ion(M+H)+D101 1-苯磺酰基-3-氯甲基-1H-吲哚 306D102 1-苯磺?；?5-溴-3-氯甲基-1H-吲哚384D103 1-苯磺酰基-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚340D104 1-苯磺酰基-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚336D105 1-苯磺酰基-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 351D106 1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 320D107 5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚398D108 5-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚354D109 1-(4-甲基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚350D110 1-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 365D111 1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 336
D112 5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 414D113 5-氯1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 370D114 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 366D115 1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚381D116 1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 324D117 5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 402D118 5-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 358D119 1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 354D120 1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚369D121 1-(4-溴苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 384D122 5-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚 462D123 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 418D124 1-(4-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 414D125 1-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚429D126 1-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 348D127 5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 426D128 5-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 382D129 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 388D130 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚393D131 1-(2-溴苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 384D132 5-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-引哚 462
D133 1-(2-溴苯磺?；?-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 418D134 1-(2-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 414D135 1-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 429D136 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚 414D137 5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚492D138 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚448D139 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚444D140 1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚 459D141 1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚325D142 5-溴-1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚 402D143 5-氯-1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-3-(1-氯甲基)-1H-吲哚 3591-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-5-甲氧基-3-(1-氯甲基)-1H- 355D144吲哚1-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-5-硝基-3-(1-氯甲基)-1H-吲 370D145哚D146 (R，S)1-苯磺?；?3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**320D147 (R，S)5-溴-1-苯磺酰基-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**398D148 (R，S)1-(4-甲基苯磺?；?-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**334D149 (R，S)1-(4-甲氧苯磺?；?-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**350D150 (RS)1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(1-氯乙基)-1H-吲哚**362**如果需要，可通過(guò)前述本領(lǐng)域公知的方法來(lái)分離所述手性中間體方法描述151(D151)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取吲哚(1.17g，0.01摩爾)和二氯甲烷(8mL)。在室溫下緩慢加入1-甲基哌嗪(1.01g，0.011摩爾)和甲醛(9mL，0.012摩爾)并將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢?小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC)后，通過(guò)減壓蒸餾來(lái)分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述殘余物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。所得殘余物通常為油狀液體或固體，用正己烷研磨所獲得的油狀物獲得固體物質(zhì)。通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒定所獲得的固體。
方法描述152-173(D152-D173)利用與上述方法描述151所述基本相同的方法，并使用適合的取代吲哚與取代烷基哌嗪、取代芳基哌嗪、N，N，N’-三甲基乙-1，2-二胺或高哌嗪(hopopiperazine)化合物中之一制備如列表4給出的化合物。通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析確定了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
可制備相似的未取代哌嗪，其在磺?；靶枰M(jìn)行保護(hù)。
列表-4描述Mass Ion(M+H)+D151 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 230D152 5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 308D153 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 264D154 5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 260D155 5-硝基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚273D156 3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 216
D157 3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚322D158 5-溴-3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 408D159 5-甲氧基-3-(4-(1-甲氧基苯-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 352D160 3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 293D161 5-溴-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 371D162 5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 323D163 5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 327D164 N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺 232D165 5-溴-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺3105-硝基-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二275D166胺D167 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 244D168 5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 262D169 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚 278D170 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 306D171 5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 324D172 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚 340D173 3-[1，4]Diazepane-1-基甲基-1H-吲哚方法描述174(R，S)α-(1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈將溶于20mL水中的亞硫酸氫鈉(1.5g，0.015摩爾)加入吲哚-3-甲醛(2g，0.0137摩爾)中并攪拌1小時(shí)。在室溫下加入N-甲基哌嗪(1.015g，0.015摩爾)和氰化鈉(0.54g，0.014摩爾)并將反應(yīng)化合物繼續(xù)充分?jǐn)嚢?2小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC)后，通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述過(guò)濾物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層，所得殘余物通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，1/1)來(lái)進(jìn)一步純化得到固體物質(zhì)，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。
方法描述175-178(D175-D178)利用與上述方法描述174基本相同的方法，并使用適合的取代吲哚與取代/未取代哌嗪或N，N，N’-三甲基乙-1，2-二胺制備以下列表5所給出的化合物。隨后通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)確定所述化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-5描述 Mass Ion(M+H)+D174 (R，S)α-(1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈 255D175 (R，S)α-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈333D176 (R，S)α-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈289(R，S)α-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)285D177乙腈(R，S)α-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙300D178腈方法描述179-183(D179-D183)為制備不同的芳磺酰基吲哚衍生物，首先利用本領(lǐng)域公知的方法將D106至D110的化合物脫保護(hù)，其基本為不同取代的吲哚-3-基亞甲基氯的甲苯磺?；苌?。將1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚(3.19g，0.01摩爾)在10％NaOH乙醇溶液中回流5-15小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC，3-5小時(shí))后，加入水并利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述殘余物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。如果需要，通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)對(duì)所得殘余物進(jìn)一步純化得到題述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)鑒定。
列表-6描述Mass Ion(M+H)+D179 3-氯甲基-1H-吲哚 166D180 5-溴-3-氯甲基-1H-吲哚 244D181 5-氯-3-氯甲基-1H-吲哚 200D182 5-甲氧基-3-氯甲基-1H-吲哚 196D183 5-硝基-3-氯甲基-1H-吲哚211方法描述1843-(4-(芐氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，利用BOC選擇性保護(hù)化合物(D156)中的哌嗪氮。
列表-7描述 Mass Ion(M+H)+D184 3-(4-(芐氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚350
方法描述185(D185)(1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮在20mL二氯甲烷中將1H-吲哚-3-甲酸(1.61g，0.01摩爾)與乙二酰氯(0.99g，0.011摩爾)在0至25℃攪拌3-4小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC)后，減壓下蒸餾出揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物放入20mL二氯乙烷并向該攪拌的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩爾)。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物3-5小時(shí)直至所述反應(yīng)完成(TLC)。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水、鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并在真空下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。以硅膠G為靜止相，逐級(jí)梯度的乙酸乙酯和甲醇的適當(dāng)組合為流動(dòng)相，利用柱層析純化所得產(chǎn)物。
方法描述186-187(D186-D187)利用與上述方法描述185的基本相同的方法，并使用適合的取代吲哚-3-甲酸與取代烷基哌嗪或N，N，N’-三甲乙-1，2-二胺，制備如列表8給出的化合物。通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)確定所述化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-8描述 Mass Ion(M+H)+D185 (1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮244D186 (5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 289D187 1H-吲哚-3-甲酸N-(N’，N’-二甲氨乙基)-N-甲酰胺 246方法描述188(D188)3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(即D151)將溶于THF的(1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(2.44g，0.01摩爾)用冷的、攪拌的氫化鋁鋰(g，在THF中為0.011摩爾)緩慢處理2至5小時(shí)，將所述反應(yīng)混合物加熱回流2-4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，將所述化合物用乙酸乙酯萃取。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。
方法描述189-190(D189-D190)利用與上述方法描述187基本相同的方法，將方法描述184-186獲得的化合物還原為對(duì)應(yīng)的衍生物。由此獲得的化合物如下列表給出。通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析來(lái)確定所得化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-9描述Mass Ion(M+H)+D188 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 230D189 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚275D190 N-(1H-吲哚-3-基甲基)-N，N’，N’-三甲基-乙-1，2-二胺 232實(shí)施例-11-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚在25℃下在二氯甲烷(25mL)中對(duì)1-苯磺酰基-3-氯甲基-5-硝基-1H-吲哚(3.5g，0.01摩爾)和三乙胺(1.11g，0.011摩爾)進(jìn)行攪拌。冷卻所述反應(yīng)混合物并向該充分?jǐn)嚢璧姆磻?yīng)混合物中緩慢加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩爾)。在25℃攪拌該反應(yīng)物2-4小時(shí)，并在反應(yīng)結(jié)束(TLC)后用25mL二氯甲烷進(jìn)一步稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水來(lái)洗滌所述有機(jī)反應(yīng)混合物。在硫酸鈉上干燥所述二氯甲烷萃取物，減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到粗中間體。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。
根據(jù)實(shí)施例-40給出的方法并根據(jù)實(shí)施例-53的方法進(jìn)行還原也可制備上述實(shí)施例化合物。熔點(diǎn)范圍(℃)107-115；IR譜(cm-1)1120，1176，1378，1447；質(zhì)譜(m/z)414(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.28(8H，bs)，3.64(2H，s)，7.44-7.61(4H，m)，7.88-7.92(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.18-8.24(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，8.65-8.66(1H，d，J＝2.2Hz).
實(shí)施例-21-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)134-139；IR譜(cm-1)1115，1174，1375，1445；質(zhì)譜(m/z)428(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，2.37(8H，bs)，3.64(2H，s)，7.26-7.29(2H，d)，7.60(1H，s)，7.76-7.80(2H，d，J＝8.0)，8.02-8.07(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17-8.23(1H，dd，J＝2.2Hz，9.1Hz)，8.63-8.34(1H，d，J＝2.4)。
實(shí)施例-31-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1176，1287，1329，1370，1507；質(zhì)譜(m/z)461(M+H)+，463(M+H)+。
實(shí)施例-41-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1261，1334，1372，1515；質(zhì)譜(m/z)433(M+H)+。
實(shí)施例-51-(4-甲氧苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚鹽酸鹽向4.45g的1-(4-甲氧苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚(實(shí)施例-124)中加入溶于異丙醇的鹽酸飽和溶液，并在室溫下攪拌直到析出結(jié)晶化合物。過(guò)濾分離所述化合物，用正己烷和乙酸乙酯洗滌，并在真空下干燥。IR譜(cm-1)1159，1263，1337，1372；質(zhì)譜(m/z)445(M+H)+。
實(shí)施例-61-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1121，1181，1341，1376，1520；質(zhì)譜(m/z)457(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，d，J＝7Hz)，2.28(3H，s)，2.46(8H，bs)，2.88-2.92(1H，h，J＝7Hz)3.64-3.65(2H，d，J＝0.8Hz)，7.26-8.66(8H，m)。
實(shí)施例-71-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)461(M+H)+，463(M+H)+。
實(shí)施例-81-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例7的鹽酸鹽。熔點(diǎn)范圍(℃)228-224；IR譜(cm-1)1121，1175，1286，1330，1370，1508；質(zhì)譜(m/z)461(M+H)+，463(M+3)+；1H-NMR(δppm)2.33(3H，s)，2.53(8H，bs)，3.70(2H，s)，7.26-7.75(4H，m)，7.80(1H，s)，8.10-8.16(1H，dd，J＝2.2Hz，9.1Hz)，8.28-8.32(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)，8.68-8.70(1H，d，J＝2.6Hz)。
實(shí)施例-91-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)136-138；IR譜(cm-1)1127，1173，1346，1370，1588；質(zhì)譜(m/z)523(M+H)+，525(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.29(3H，s)，2.47(8H，bs)，3.68-3.70(2H，d，J＝3Hz)，3.85(3H，s)，7.02-8.69(7H，m)。
實(shí)施例-104，5，6-三氯-1-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1124，1172，1373；質(zhì)譜(m/z)472(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.31(3H，s)，2.49(8H，bs)，3.61(2H，s)，7.47-7.62(4H，m)，7.77-7.84(3H，m)。
實(shí)施例-114，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)487(M+H)+。
實(shí)施例-121-(4-溴苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)551(M+H)+，553(M+H)+。
實(shí)施例-134，5，6-三氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)515(M+H)+。
實(shí)施例-141-(2-溴苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1140，1174，1160，1373，1397；質(zhì)譜(m/z)551(M+H)+，552(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.30(3H，s)，2.48(8H，bs)，3.61(2H，s)，7.40-7.56(2H，m)，7.68-7.73(1H，dd)，7.86(1H，s)，7.92(1H，s)，8.26-8.31(1H，dd)。
實(shí)施例-151-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)546(M+H)+，548(M+H)+。
實(shí)施例-161-苯磺?；?5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚將溶于DMF(30mL)的5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.59g，0.01摩爾)緩慢加入到溶于DMF(10mL)的氫化鈉懸浮液(0.26g，0.011摩爾)中保持溫度低于10℃。在25℃將所述混合物攪拌1小時(shí)，并在10℃向所述反應(yīng)混合物中逐滴加入苯磺酰氯(1.76g，0.01摩爾)。在25℃進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC)，將所述反應(yīng)混合物傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。利用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并在硫酸鈉上干燥。減壓下蒸餾出揮發(fā)性雜質(zhì)得到粗中間體。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/TEA，9.9/0.1)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。熔點(diǎn)范圍(℃)120-123；IR譜(cm-1)1145，1162，1366，1344；質(zhì)譜(m/z)400(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.25(3H，s)，2.41(8H，bs)，3.53(2H，s)，3.80(3H，s)，6.85-6.90(1H，dd，J＝2.6Hz，9Hz)，7.07-7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36-7.50(4H，m)，7.79-7.85(2H，m)。
實(shí)施例-171-(4-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)111-117；IR譜(cm)1146，1172，1369，1450；質(zhì)譜(m/z)414(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.22(3H，S)2.44(8H，bs)，3.60-3.60(2H，d，J＝0.6(Gem耦合))，3.78(3H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.21-7.46(2H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(1H，m)，7.78-7.98(2H，m)。
實(shí)施例-181-(4-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1147，1162，1365，1451；質(zhì)譜(m/z)479，481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.55-3.56(2H，d，J＝1.0Hz(Gem耦合))，3.82(3H，s)，6.89-6.95(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，7.13-7.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.37(1H，s)，7.51-7.70(4H，m)，7.81-7.85(1H，d，J＝9.1Hz)。
實(shí)施例-191-(4-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)115-120；IR譜(cm-1)1146，1174，1370，1387，1476；質(zhì)譜(m/z)442(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，2.45(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.58(2H，s)，3.84(3H，s)，6.91-6.97(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，7.15-7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.44(1H，s)，7.74-7.78(2H，m)，7.86-7.91(1H，d，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例-201-(2-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)110-116；IR譜(cm-1)1147，1178，1371，1386，1449；質(zhì)譜(m/z)479，481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.62-3.625(2H，d，J＝0.8Hz)，3.82(3H，s)，6.81-6.87(1H，dd，J＝2.6Hz，8.4Hz)，7.19-7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.68(6H，m)，8.01-8.06(1H，dd，J＝1.8Hz，7.8Hz)。
實(shí)施例-211-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)510，512(M+H)+。
實(shí)施例-221-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例-21的鹽酸鹽。IR譜(cm-1)1147，1174，1368，1471；質(zhì)譜(m/z)510，512(M+H)+。
實(shí)施例-231-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)108-110；IR譜(cm-1)1120，1165，1368，1454；質(zhì)譜(m/z)330(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.55-3.56(2H，d，J＝0.6Hz)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，6.83-6.94(3H，m)，7.12-7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，s)，7.74-7.87(3H，m)。
實(shí)施例-241-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)96-98；IR譜(cm-1)1177，1163，1366，1448；質(zhì)譜(m/z)418(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.22(3H，s)，2.41(8H，bs)，3.54(2H，s)，3.81(3H，s)，6.88-7.13(4H，m)，7.37(1H，s)，7.80-7.87(3H，m)。
實(shí)施例-255-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1148，1182，1352，1377；質(zhì)譜(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
實(shí)施例-265-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例-25的鹽酸鹽。IR譜(cm-1)1181，1381，1297，1181；質(zhì)譜(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
實(shí)施例-275-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚馬來(lái)酸鹽在冷卻、攪拌下將溶于二乙醚的馬來(lái)酸飽和溶液緩慢加入溶于二乙醚的5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.3g)飽和溶液。攪拌該混合體直至固體析出。過(guò)濾分離所述的結(jié)晶固體并用己烷、乙酸乙酯洗滌，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR譜(cm-1)1157，1182，1384，1572，1622，1692；質(zhì)譜(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
實(shí)施例-285-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-引哚檸檬酸鹽在冷卻、攪拌下將溶于二乙醚中的檸檬酸飽和溶液緩慢加入溶于二乙醚中的5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚(2.3g)飽和溶液。攪拌該混合體直至固體析出。過(guò)濾分離所述的結(jié)晶固體并用己烷、乙酸乙酯洗滌，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR譜(cm-1)1159，1182，1376，1590，1723；質(zhì)譜(m/z)466(M+H)+，468(M+H)+。
實(shí)施例-295-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1122，1180，1373，1438，1456；質(zhì)譜(m/z)478，480(M+H)+。
實(shí)施例-305-溴-1-(苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)133-135；IR譜(cm-1)1123，1176，1366，1446；質(zhì)譜(m/z)449(M+H)+，451(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.41(3H，s)，2.59(8H，bs)，3.58(2H，s)，7.38-7.60(5H，m)，7.80-7.87(4H，m)。
實(shí)施例-315-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1123，1176，1338，1386；質(zhì)譜(m/z)463(M+H)+，465(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.54(2H，s)，7.20-7.44(4H，m)，7.70-7.85(4H，m)。
實(shí)施例-325-溴-1-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1120，1250，1373，1454；質(zhì)譜(m/z)528，530(M+H)+。
實(shí)施例-335-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)157-159；IR譜(cm-1)1121，1179，1371，1438，1456；質(zhì)譜(m/z)490，492(M+H)+，390(M-pip)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.21(6H，d，J＝6.8Hz)，2.28(3H，s)，2.44(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.54-3.55(2H，d，J＝0.8Hz)，7.25-7.45(4H，m)，7.73-7.87(4H，m)。
實(shí)施例-345-溴-1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1128，1179，1373，1446；質(zhì)譜(m/z)528，530(M+H)+。
實(shí)施例-355-溴-1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例-34的鹽酸鹽。熔點(diǎn)范圍(℃)245-250；IR譜(cm-1)1128，1179，1373，1446；質(zhì)譜(m/z)528，530(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.94(3H，s)，2.36-2.52(8H，bs)，4.44(2H，s)，7.43-8.44(8H，m)。
實(shí)施例-365-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1178，1373，1446；質(zhì)譜(m/z)558，560(M+H)+。
實(shí)施例-374-溴-1-(4-氟苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1165，1228，1369，1670；質(zhì)譜(m/z)466，468(M+H)+。
實(shí)施例-384-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1166，1263，1372，1673；質(zhì)譜(m/z)478，480(M+H)+。
實(shí)施例-394-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1160，1250，1378，1666；質(zhì)譜(m/z)490，492(M+H)+。
實(shí)施例-40(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮在20mL二氯甲烷中將1-苯磺酰基吲哚-3-甲酸(3.01g，0.01摩爾)與乙二酰氯(1.309g，0.011摩爾)攪拌3-4小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC)后，減壓下蒸餾掉揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物放入20mL二氯乙烷，并向該攪拌的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.1g，0.011摩爾)。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物3-5小時(shí)直至所述反應(yīng)完成(TLC)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，并用水、鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并在真空下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。利用柱層析以硅膠G為靜止相和逐級(jí)梯度的乙酸乙酯與甲醇的適當(dāng)組合為流動(dòng)相對(duì)所述產(chǎn)物進(jìn)行純化。IR譜(cm-1)3140，1621，1552，1451；質(zhì)譜(m/z)484(M+H)+。
實(shí)施例-41[1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR譜(cm-1)3131，1633，1553，1446；質(zhì)譜(m/z)498(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.50(4H，s)，3.7(4H，s)，7.223-7.99(9H，m)。
實(shí)施例-42[1-(4-異丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR譜(cm-1)3066，1630，1553，1446；質(zhì)譜(m/z)426(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.19-1.23(6H，d)，2.34(3H，s)，2.46(4H，s)，2.8-2.95(1H，m)，3.71(4H，s)，7.28-8.05(9H，m)。
實(shí)施例-43(1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR譜(cm-1)3142，1623，1500，1450；質(zhì)譜(m/z)462，464(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.34(3H，s)，2.46(4H，s)，3.74(4H，s)，7.25-8.27(9H，m)。
實(shí)施例-44[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。質(zhì)譜(m/z)492(M+H)+，494(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.33(3H，s)，2.47(4H，s)，3.73(4H，s)，3.84(3H，s)，7.01-8.30(8H，m)。
實(shí)施例-45.(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)158-160；IR譜(cm-1)3133，1620，1556，1447；質(zhì)譜(m/z)429(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.37(3H，s)，2.50(4H，bs)，3.74(4H，bs)，7.52-8.63(8H，m)。
實(shí)施例-46[1-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)188-190；IR譜(cm-1)3116，1626，1514，1442；質(zhì)譜(m/z)443(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(4H，s)，3.73(4H，s)，7.83-8.62(8H，m)。
實(shí)施例-47[1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)180-184；IR譜(cm-1)3096，1629，1556，1465；質(zhì)譜(m/z)447(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.36(3H，s)，2.49(4H，bs)，3.74(4H，bs)，7.22-8.63(8H，m)。
實(shí)施例-48[1-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。質(zhì)譜(m/z)507，509(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.36(3H，s)，2.48(4H，bs)，3.73(4H，bs)，7.63-8.63(8H，m)。
實(shí)施例-49[1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)170-172；IR譜(cm-1)3125，1631，1557，1441；質(zhì)譜(m/z)471(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.19-1.22(6H，d)，2.41(3H，s)，2.57(4H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.80(4H，b)，7.26-8.63(8H，m)。
實(shí)施例-50[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)148-150；IR譜(cm-1)3150，1620，1549，1441；質(zhì)譜(m/z)507(M+H)+，509(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.489(4H，bs)，3.76(4H，bs)，7.78-8.68(8H，m)。
實(shí)施例-51[1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點(diǎn)范圍(℃)146-148；IR譜(cm-1)3122，1625，1587，1441；質(zhì)譜(m/z)459(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.47(4H，bs)，3.73(4H，bs)，3.83(3H，s)，6.91-8.63(8H，m)。
實(shí)施例-52[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮利用實(shí)施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR譜(cm-)3097，1629，1522，1440；質(zhì)譜(m/z)554，556(M+NH4)+；1H-NMR(δppm)2.35(3H，s)，2.48(4H，bs)，3.74(4H，b)，3.87(3H，s)，7.26-8.68(7H，m)。
實(shí)施例-531-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚將溶于THF(10mL)的(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(0.8g，0.002摩爾)用冷的、攪拌的溶于THF(10mL)中的LAH(0.04g，0.001摩爾)懸浮液緩慢處理2至5小時(shí)，將所述反應(yīng)混合物加熱回流2-4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物傾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取所述化合物。
通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所述殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物?？蛇x擇地，還可根據(jù)實(shí)施例1和實(shí)施例16的方法來(lái)制備上述化合物。IR譜(cm-1)1143，1174，1367，1447；質(zhì)譜(m/z)370(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.26(3H，s)，2.43(8H，bs)，3.59(2H，s)，7.18-7.98(10H，m)。
實(shí)施例-541-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)109-110；IR譜(cm-1)1125，1177，1358，1449；質(zhì)譜(m/z)384(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.33(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.59(2H，s)，7.18-7.31(4H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(3H，m)，7.73-7.97(1H，m)。
實(shí)施例-551-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)107-108；IR譜(cm-1)1126，1178，1372，1450，1492；質(zhì)譜(m/z)388(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.60(2H，s)，7.05-7.36(5H，m)，7.44(1H，s)，7.66-7.67(1H，m)，7.70-7.97(2H，m)。
實(shí)施例-561-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1145，1178，1372，1380；質(zhì)譜(m/z)448，450(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.43(8H，bs)，3.58-3.59(1H，d，J＝0.6Hz)，7.20-7.33(2H，m)，7.40(1H，s)，7.51-7.55(1H，dd)，7.64-7.68(3H，m)，7.70-7.93(1H，dd)。
實(shí)施例-571-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1121，1144，1190，1371；質(zhì)譜(m/z)411(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.18(3H，d)1.20-1.26(3H，d)，2.22(3H，s)，2.46(8H，bs)，2.82-2.92(1H，h)，3.61(2H，s)，7.19-7.36(4H，m)，7.48(1H，m)，7.66-7.81(3H，m)，7.97-8.00(1H，d)。
實(shí)施例-581-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1123，1179，1373，1447；質(zhì)譜(m/z)448，430(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.28(3H，s)，2.45(8H，bs)，3.66(2H，s)，7.18-7.75(8H，m)，8.10-8.15(1H，dd，J＝2.0Hz，7.8Hz)。
實(shí)施例-591-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例58的衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)242-244；IR譜(cm-1)1123，1179，1373，1447；質(zhì)譜(m/z)448，450(M+H)+；1H-NMR(δppm)3.02(3H，s)，3.66(8H，bs)，4.67(2H，s)，7.33-7.94(7H，m)，8.34(1H，s)，8.43-8.48(1H，dd，J＝2.2Hz，8.0Hz)。
實(shí)施例-601-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)479(M+H)+，481(M+H)+。
實(shí)施例-611-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備實(shí)施例60的衍生物。質(zhì)譜(m/z)479，481(M+H)+(堿)。
實(shí)施例-621-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)115-117；IR譜(cm-1)1125，1170，1358，1451；質(zhì)譜(m/z)400(M+H)+，300(M-哌嗪)+；1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(8H，bs)，3.60(2H，s)，3.78(3h，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.69(1H，dd)，7.78-7.83(2H，m)，7.93-7.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16和D169所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)526(M+H)+，528(M+H)+。
實(shí)施例-645-氯-1-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)436(M+H)+。
實(shí)施例-651-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)496(M+H)+，498(M+H)+。
實(shí)施例-665-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)460(M+H)+。
實(shí)施例-671-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚將溶于THF(25mL)中的5-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚(D172，2.63g，0.01摩爾)溶液冷卻至-78℃。將正丁基鋰(0.7g，0.011摩爾，2.5M的己烷溶液4.4mL)緩慢加入該攪拌好的溶液，并維持所述溫度低于-70℃。攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，緩慢加入苯磺酰氯(1.94g，0.011摩爾)維持所述溫度低于-70℃超過(guò)10分鐘。再攪拌所述反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后使所述反應(yīng)物逐漸升溫至25℃并攪拌1小時(shí)。所述反應(yīng)完成(TLC)后，用冰冷的水(100mL)將所述反應(yīng)混合物驟冷并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。減壓下蒸餾出揮發(fā)性雜質(zhì)得到粗殘余物。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/TEA，9.9/0.1)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。質(zhì)譜(m/z)480(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.24-2.31(11H，bs)，3.28(2H，s)，7.25-8.26(13H，m)。
實(shí)施例-685-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1124，1182，1220，1380；質(zhì)譜(m/z)494(M+H)。
實(shí)施例-69 1-(苯磺?；?-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1123，1183，1221，1378，1461；質(zhì)譜(m/z)464(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.23-2.27(11H，bs)，3.27(2H，s)，7.24-8.25(13H，m)。
實(shí)施例-705-氟-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1162，1274，1320，1350，1459；質(zhì)譜(m/z)478(M+H)+。
實(shí)施例-71 1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1160，1272，1320，1355；質(zhì)譜(m/z)559，561(M+H)+。
實(shí)施例-721-(2-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備堿鹽。IR譜(cm-1)1136，1279，1377，1449；質(zhì)譜(m/z)473(M+H)+，475(M+H)+。
實(shí)施例-735-氰基-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1174，1287，1371，1455，2213；質(zhì)譜(m/z)425(M+H)+。
實(shí)施例-745-氰基-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1175，1286，1370，1455，2215；質(zhì)譜(m/z)413(M+H)+。
實(shí)施例-751-(4-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1174，1284，1372，1456，2217；質(zhì)譜(m/z)473，475(M+H)+。
實(shí)施例-765-氰基-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1177，1299，1350，1456，2227；質(zhì)譜(m/z)437(M+H)+。
實(shí)施例-77N-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1179，1252，1373，1442；質(zhì)譜(m/z)390(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.22(6H，s)，2.46-2.5(4H，m)，3.61(2H，s)，2.5-2.55(4H，q)，3.65(2H，s)，7.04-7.97(9H，m)。
實(shí)施例-78N-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1180，1254，1370，1450；質(zhì)譜(m/z)390(M+H)+。
實(shí)施例-79N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1175，1252，1369，1448；質(zhì)譜(m/z)530(M+H)+，532(M+H)+。
實(shí)施例-80N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-引哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1176，1254，1370，1450；質(zhì)譜(m/z)530(M+H)+，532(M+H)+。
實(shí)施例-81N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1172，1260，1375，1455；質(zhì)譜(m/z)482，484(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.19(3H，s)，2.22(6H，s)，2.45-2.49(4H，q)，3.55(2H，s)，3.79(3H，s)，6.84-7.85(8H，m)。
實(shí)施例-82N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-引哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1176，1262，1376，1450；質(zhì)譜(m/z)447.3(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.20(3H，s)，2.264(6H，s)，3.881(2H，s)，2.5-2.55(4H，q)，3.65(2H，s)，6.80-8.69(8H，m)。
實(shí)施例-83N-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽利用實(shí)施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1170，1260，1365，1448；質(zhì)譜(m/z)447(M+H)+。
實(shí)施例-84N-(1-(2-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1462，1373，1172，1126；質(zhì)譜(m/z)528(M+H)+，530(M+H)+。
實(shí)施例-851-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)133-140；IR譜(cm-1)1594，1369，1235，1177；質(zhì)譜(m/z)544(M+H)+，546(M+H)+。
實(shí)施例-861-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)148-152；IR譜(cm-1)1595，1360，1264，1168；質(zhì)譜(m/z)492(M+H)+。
實(shí)施例-871-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1587，1369，1238，1175；質(zhì)譜(m/z)570，572(M+H)+。
實(shí)施例-881-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1595，1374，1238，1180；質(zhì)譜(m/z)504(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.16-1.20(6H，d)，2.66-2.70(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.07-3.21(4H，bs)，3.69(2H，s)，3.85(3H，s)，6.86-7.97(13H，m)。
實(shí)施例-895-溴-1-(4-氟苯磺?；?3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)179-186；IR譜(cm-1)1591，1374，1238，1180；質(zhì)譜(m/z)558(M+H)+，560(M+H)+。
實(shí)施例-905-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)173-175；IR譜(cm-1)1591，1375，1267，1167；質(zhì)譜(m/z)567，569(M+H)+。實(shí)施例-915-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1595，1374，1240，1174；質(zhì)譜(m/z)582，584(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.21(6H，d)，2.63-2.65(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.07-3.10(4H，bs)，3.63(2H，s)，3.85(3H，s)，6.87-7.88(12H，m)。
實(shí)施例-921-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)510(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.65-2.71(4H，dd)，3.07-3.2(4H，dd)，3.64(2H，s)，3.65(2H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.90(12H，m)。
實(shí)施例-931-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽采用實(shí)施例5所述基本相同的方法利用實(shí)施例92制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1590，1371，1241，1181；質(zhì)譜(m/z)510(M+H)+。
實(shí)施例-941-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)188-190；IR譜(cm-1)1594，1367，1237，1165；質(zhì)譜(m/z)522(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.64-2.66(4H，dd)，3.06-3.2(4H，dd)，3.64(2H，s)，3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.88(12H，m)。
實(shí)施例-951-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)121-122；IR譜(cm-1)1594，1372，1238，1174；質(zhì)譜(m/z)534(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.16-1.20(6H，d)，2.60-2.67(4H，bs)，2.80-3.00(1H，h)，3.10-3.21(4H，bs)，3.64(2H，s)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83-7.90(12H，m)。
實(shí)施例-961-(4-氟苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1593，1374，1234，1179；質(zhì)譜(m/z)451(M+H)+。
實(shí)施例-971-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)120-122；IR譜(cm-1)1025，1118，1372，1596；質(zhì)譜(m/z)463(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.52-2.57(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.65-3.65(2H，d)，3.79(3H，s)，6.57-8.19(13H，m)。
實(shí)施例-981-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1595，1371，1246，1174；質(zhì)譜(m/z)475(M+H)+。
實(shí)施例-991-(2-溴苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1595，1373，1232，1178；質(zhì)譜(m/z)511，513(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.55(4H，dd)，3.55-3.60(4H，dd)，6.59-8.20(12H，m)。
實(shí)施例-1001-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1590，1361，1234，1175；質(zhì)譜(m/z)541(M+H)+，543(M+H)+。
實(shí)施例-1015-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)134-136；IR譜(cm-1)1593，1378，1240，1179；質(zhì)譜(m/z)529，531(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.55(4H，dd)，3.50-3.53(4H，dd)，3.55(2H，s)，3.60(3H，s)，6.59-8.20(12H，m)。
實(shí)施例-1025-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)134-136；IR譜(cm-1)1595，1371，1262，1164；質(zhì)譜(m/z)541，543(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.50-2.55(4H，dd)，3.50-3.55(4H，dd)，3.60(2H，s)，3.80(3H，s)，6.58-8.19(12H，m)。
實(shí)施例-1035-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)148-150；IR譜(cm-1)1593，1375，1250，1169；質(zhì)譜(m/z)553，355(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.18-1.22(6H，s)，2.51-2.56(4H，dd)，2.91-2.94(1H，h)，3.50-3.55(4H，dd)，3.56-3.61(2H，d)，6.59-8.20(12H，m)。
實(shí)施例-1041-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1592，1373，1270，1177；質(zhì)譜(m/z)481(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.51-2.56(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.61(2H，s)，3.81(3H，s)，6.58-8.20(12H，m)。
實(shí)施例-1051-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)140-143；IR譜(cm-1)1595，1364，1263，1166；質(zhì)譜(m/z)493(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.53-2.56(4H，dd)，3.49-3.54(4H，dd)，3.615-3.169(2H，d)，3.791(3H，s)，3.815(3H，s)，6.582-8.189(12H，m)。
實(shí)施例-1061-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點(diǎn)范圍(℃)。108-110；IR譜(cm-1)1594，1374，1232，1137；質(zhì)譜(m/z)505(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.17-1.20(6H，s)，2.52-2.57(4H，dd)，2.85-2.89(1H，h)，3.49-3.54-(4H，dd)，3.62(2H，s)，3.81(3H，s)，6.58-8.20(12H，m)。
實(shí)施例-1071-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1596，1372，1275，1174；質(zhì)譜(m/z)518(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.15-1.25(6H，s，J＝20.7Hz)，2.38-2.58(8H，bs)，2.85-2.89(1H，h)，3.51(2H，s)，3.57(2H，s)，3.81(3H，s)，6.80-7.80(13H，m)。
實(shí)施例-1081-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1585，1371，1227，1166；質(zhì)譜(m/z)506(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.45-2.88(8H，bs)，3.50(2H，s)，3.56(2H，s)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，6.8-7.86(13H，m)。
實(shí)施例-1091-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)488(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.15-1.19(6H，s，J＝6.8Hz)，2.46(8H，bs)，2.87(1H，s)，3.49(2H，s)，3.61(2H，s)，7.18-7.99(14H，m)。
實(shí)施例-1101-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1164，1260，1361，1592；質(zhì)譜(m/z)476(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.46(8H，bs)，3.49(2H，s)，3.61(2H，s)，3.78(3H，s)，6.83-7.97(14H，m)。
實(shí)施例-1111-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1176，1224，1366，1586；質(zhì)譜(m/z)555，557(M+H)+；1H-NMR(δppm)2.49(8H，bs)，3.65(2H，s)，3.66(2H，s)，3.81(3H，s)，6.96-8.20(13H，m)。
實(shí)施例-1121-(苯磺酰基)-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1174，1226，1370，1584；質(zhì)譜(m/z)356(M+H)+。
實(shí)施例-1131-[[1-(4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1170，1228，1372，1586；質(zhì)譜(m/z)400(M+H)+。
實(shí)施例-114(R，S)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)2966，2931，1446，1370，1167；質(zhì)譜(m/z)384(M+H)+；1H-NMR(δppm)1.42(3H，s)，2.24(3H，s)，2.39-2.46(8H，bs)，3.78-3.81(1H，q)，7.20-7.98(10H，m)。
實(shí)施例-115(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1170，1368，1442，2931，2966；質(zhì)譜(m/z)399(M+H)+。
實(shí)施例-116(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1150，1172，1372，2935，2965；質(zhì)譜(m/z)414(M+H)+。
實(shí)施例-117(R，S)1-[1-(4-異丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙烷利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)2967，2934，1445，1362，1178；質(zhì)譜(m/z)426(M+H)+。
實(shí)施例-1181-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用實(shí)施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與4-氟苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)404(M+H)+。
實(shí)施例-1191-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用實(shí)施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與4-甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)416(M+H)+。
實(shí)施例-1201-(4-異丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺利用實(shí)施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與4-異丙基苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)428(M+H)+。
實(shí)施例-121(R，S)α-[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈在三頸圓底燒瓶中將亞硫酸氫鈉(0.26g，0.055摩爾)溶解在20mL水中。將1-苯磺?；胚?3-甲醛(D1，1g，0.0035摩爾)加入到上述溶液中并攪拌1小時(shí)。在室溫下加入N-甲基哌嗪和氰化鈉并隨后充分?jǐn)嚢杷龇磻?yīng)混合物12小時(shí)。完成所述反應(yīng)(TLC)后，過(guò)濾分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2×25mL)來(lái)萃取所述殘余物。用水、隨后用鹽水洗滌所述合并的有機(jī)萃取物，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，1/1)進(jìn)一步純化所得的殘余物得到固體物質(zhì)，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。質(zhì)譜(m/z)395(M+H)+。
實(shí)施例-122(R，S)α-(1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈利用實(shí)施例121所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z)437(M+H)+。
實(shí)施例-123(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈利用實(shí)施例121所述基本相同的方法制備上述衍生物。1H-NMR(δppm)2.27(3H，s)，2.44(4H，bs)，2.62(4H，bs)，3.81(3H，s)，4.96(1H，s)，6.88-8.01(9H，m)；質(zhì)譜(m/z)425(M+H)+。
實(shí)施例-1241-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚利用實(shí)施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm-1)1116，1170，1374，1450質(zhì)譜(m/z)445(M+H)+。
實(shí)施例-1251-(苯磺酰基)-3-(4-(芐氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根據(jù)實(shí)施例16給出的方法，用苯磺酰氯處理方法描述183中的化合物。之后根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法除去所述保護(hù)基團(tuán)。質(zhì)譜(m/z)490(M+H)+。
實(shí)施例-1261-(苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法除去實(shí)施例125中的保護(hù)基團(tuán)。質(zhì)譜(m/z)356(M+H)+。
實(shí)施例-1271-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚5℃下、20-30分鐘內(nèi)，將溶于二氯甲烷(25mL)中的1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚(0.01摩爾)溶液緩慢加入充分?jǐn)嚢璧睦鋮s的哌嗪(0.021摩爾)溶液中。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，隨后逐步升溫至20 5℃。完成所述反應(yīng)(3-4小時(shí)，TLC)后，用二氯甲烷進(jìn)一步稀釋所述反應(yīng)混合物，并用水和鹽水重復(fù)洗滌。在硫酸鈉上干燥所述二氯甲烷萃取物，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到粗中間體。通過(guò)快速層析(硅膠，EtOAc/MeOH然后MeOH/三乙胺)純化所得的殘余物得到所述化合物，其通過(guò)IR、NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。還可根據(jù)實(shí)施例40給出的方法，并隨后根據(jù)實(shí)施例53給出的方法進(jìn)行還原來(lái)制備上述實(shí)施例。
質(zhì)譜(m/z)386(M+H)+。
實(shí)施例-1281-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)398(M+H)+。
實(shí)施例-1291-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)464(M+H)+，466(M+3)+；實(shí)施例-1305-溴-1-(苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)434(M+H)+，436(M+3)+；實(shí)施例-1315-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)464(M+H)+，466(M+3)+；
實(shí)施例-1325-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)576(M+H)+，578(M+3)+；實(shí)施例-1335-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)542(M+H)+，543(M+3)+。
實(shí)施例-1341-[[1-(4-異丙基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)412(M+H)+。
實(shí)施例-1351-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)478(M+H)+，480(M+3)+。
實(shí)施例-1361-[[1-(4-甲基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)484(M+H)+。
實(shí)施例-1371-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)478(M+H)+，480(M+3)+。
實(shí)施例-1381-[[5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)490(M+H)+，492(M+3)+。
實(shí)施例-1391-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)556(M+H)+，558(M+3)+。
實(shí)施例-1401-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷利用實(shí)施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。
質(zhì)譜(m/z)462(M+H)+，463(M+3)+。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽或其藥物可接受的溶劑化物， 通式(I)其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自1-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4，5，6-三氯-1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4，5，6-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚馬來(lái)酸鹽；5-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚檸檬酸鹽；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；4-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(1-苯磺?；?5-硝基-1H-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；1-苯磺?；?3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-氟苯磺?；?-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H吲哚；1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-異丙基苯磺?；?-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，1-苯磺?；?5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-1-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺?；?-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氟-1-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-氰基-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；N-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-氟苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-溴苯磺?；?-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；N-(1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺鹽酸鹽；N-(1-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基-N，N’，N’-三甲基乙-1，2-二胺；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-(3-氯苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-引哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚鹽酸鹽；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-1-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-氟苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺?；?-3-(4-(芐基)哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-2-[1，4]二氮烷基-1-基甲基-1H-吲哚；(R，S)1-(1-苯磺?；?吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-(1-苯磺?；?吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-(1-苯磺酰基-吲哚-3-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-甲氧基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R，S)1-[1-(4-異丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(R)1-[1-(4-異丙基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；(S)1-[1-(4-異丙基苯磺?；?吲哚-3-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷；1-(4-氟苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(N，N-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-羧酸N-(N’，N’-二甲基氨基乙基)-N-甲酰胺；(R，S)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(S)α-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈；(R，S)α-[1-(4-異丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(R)α-[1-(4-異丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；(S)α-(1-(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)-α-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙腈；1-(苯磺?；?-3-(4-(芐氧基羰基)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚；1-[[1-(4-異丙基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[1-(4-甲基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-異丙基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷；1-[[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1，4]二氮烷，及其藥物可接受的鹽、多晶形物和溶劑化物。
3.藥物組合物，含有藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物以及治療有效劑量的權(quán)利要求1所述的化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽或其藥物可接受的溶劑化物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、可注射的、溶液或懸浮液形式。
5.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或權(quán)利要求3所定義的藥物組合物在制備藥劑中的用途。
6.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或權(quán)利要求3所定義的藥物組合物在需要調(diào)節(jié)5-HT活性的治療中的用途。
7.權(quán)利要求1所述的化合物在用于治療和/或預(yù)防臨床疾病狀態(tài)的藥物制備中的用途，其中所述疾病狀態(tài)需要對(duì)5-HT受體的選擇性作用。
8.權(quán)利要求1所述的化合物在治療和/或預(yù)防臨床疾病狀態(tài)中的用途，該疾病狀態(tài)如焦慮癥、抑郁癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、認(rèn)知記憶障礙、ADHD(注意力缺陷/過(guò)動(dòng)綜合癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、戒除藥物濫用、恐慌發(fā)作、睡眠障礙以及與脊髓外傷和/或腦損傷相關(guān)的病癥。
9.權(quán)利要求1所述的化合物在治療如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損傷和其它神經(jīng)變性病癥中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的化合物在治療諸如IBS(過(guò)敏性腸綜合癥)或化療引起的嘔吐的某些GI(胃腸)病癥中的用途。
11.權(quán)利要求1所述化合物在減少與體重超重相關(guān)的病態(tài)和死亡中的用途。
12.放射標(biāo)記的權(quán)利要求1所述的化合物作為用于調(diào)節(jié)5-HT受體功能的診斷工具的用途。
13.權(quán)利要求1所述的化合物與5-HT再攝取抑制劑和/或其藥物可接受的鹽結(jié)合的用途。
14.用于制備藥劑的通式(1)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物。
15.治療和/或預(yù)防諸如焦慮癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、認(rèn)知記憶障礙、ADHD(注意力缺陷/過(guò)動(dòng)綜合癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、戒除藥物濫用、恐慌發(fā)作、睡眠障礙以及與脊髓外傷和/或腦損傷相關(guān)的病癥的方法，包括給予有需要的患者有效劑量的權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物。
16.治療和/或預(yù)防如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損傷和其它神經(jīng)變性病癥的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物。
17.用權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物治療諸如IBS(過(guò)敏性腸綜合癥)或化療引起的區(qū)吐的某些GI(胃腸)病癥的方法。
18.用權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物減少與體重超重相關(guān)的病態(tài)和死亡的方法。
19.制備通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其連接的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12及和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括將以下通式(II)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)， 其中通式(II)中所有符號(hào)如上述所定義，并且X為鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘； 通式(III)中所有符號(hào)如上述所定義。
20.制備通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12及和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括將以下通式(IV)化合物與通式(V)化合物反應(yīng)， 其中通式(IV)中所有符號(hào)如前述所定義， 通式(V)中所有符號(hào)如前述所定義，并且X為鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘。
21.制備權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12及和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括將通式(VI)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)， 其中通式(VI)中所有符號(hào)如前述所定義； 通式(III)中所有符號(hào)如上所定義。
22.制備通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12及和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括將以下通式(VII)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)， 其中通式(VII)所有符號(hào)如前述所定義，并且X為鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘； 通式(III)中所有符號(hào)如上所定義。
23.制備通式(I)化合物的方法，其中A可以是-CH2-、-C＝O或-SO2-；R11和R12指當(dāng)A為CH2時(shí)所述碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者如R1與R2、R2與R3、R3與R4、R5與R6、R6與R7、R7與R8或R8與R9的相鄰的基團(tuán)與其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者R11與R12及和其相連的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，并可任意地含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，及可任意地含有一個(gè)或多個(gè)選自“氧”、“氮”、“硫”或“硒”的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個(gè)氮原子可形成5、6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括將通式(VIII)化合物或其鹽與通式(IX)的酮胺反應(yīng)， 其中通式(VIII)中所有符號(hào)如上述所定義的，通式(IX)中所有符號(hào)如上所定義。
24.制備權(quán)利要求1所述的A為CHCN的通式(I)化合物及其衍生物的方法，其包括將通式(X)化合物在亞硫酸氫鈉和氰化鈉水溶液存在下與通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)， 其中通式(X)中所有符號(hào)如前述所定義， 通式(III)中所有符號(hào)如前述所定義。
25.制備A為-CH2-的通式(I)化合物的方法，包括化學(xué)或催化還原A＝CO的化合物，其中所有符號(hào)如上述所定義。
26.如權(quán)利要求19-25所述的方法，還包括實(shí)施一步或多步以下任意步驟i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；ii)通過(guò)公知的方法拆分所述外消旋混合物為純的對(duì)映體；及iii)制備通式(I)化合物的藥物可接受的鹽和/或iv)制備其藥物可接受的前藥。
27.由通式(II)定義的新中間體， 其中所有符號(hào)如前述所定義；且X為鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘。
28.通式(XI)的新中間體， 其中所有符號(hào)如前述所定義。
29.制備通式(XI)的新中間體的方法，其根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法通過(guò)首先保護(hù)吲哚環(huán)的氮原子，并隨后用硼氫化鈉進(jìn)行還原來(lái)實(shí)現(xiàn)，
30.通式(II)的新中間體的制備方法，包括利用亞硫酰氯鹵化通式(XI)的化合物， 其中所有符號(hào)如前述所定義。
31.如下所定義的通式(IV)的新化合物， 其中所有符號(hào)如前述所定義。
32.根據(jù)以下任一途徑制備通式(IV)的新中間體的方法，途徑1對(duì)R＝對(duì)甲苯磺?；耐ㄊ?IV)化合物進(jìn)行脫保護(hù)得到R＝H的通式(IV)化合物；途徑2將R＝具有2-4個(gè)碳原子的烷醇基的通式(IV)化合物與堿性試劑反應(yīng)；途徑3將通式(XII)化合物與以下通式(III)化合物和氰化鈉反應(yīng)，可制備A＝-CHCN-的通式(IV)化合物 其中通式(XII)中所有符號(hào)如前所定義， 其中通式(III)中所有符號(hào)如前所定義；及途徑4將通式(XII)化合物與以下通式(III)化合物和甲醛反應(yīng)，可制備A＝-CH2-的通式(IV)化合物， 其中通式(XII)中所有符號(hào)如前所定義， 其中通式(III)中所有符號(hào)如前所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N－芳基磺?；?－取代吲哚化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N－氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物可接受組合物。本發(fā)明特別涉及通式(I)的新的N－芳基磺?；?－取代吲哚化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物可接受組合物。本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物的制備方法、含有該化合物的藥物可接受組合物，以及該化合物和組合物在醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明還涉及參與上述過(guò)程的新中間體和其制備方法。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1720225SQ03825488
公開(kāi)日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者文卡塔·薩蒂亞·尼羅齊·羅摩克里希納, 弗爾卡斯·什里克瑞什那·希爾薩斯, 拉瑪·薩斯特里·甘樸漢帕蒂, 文卡塔·薩蒂亞·維拉哈德勞·瓦德萊姆蒂·拉奧, 文卡特斯瓦盧·賈斯提 申請(qǐng)人:蘇文生命科學(xué)有限公司