一種合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抑制劑的合成方法，具體涉及的是一種合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體 抑制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑包括ML347、LDN-212854以及與其結(jié)構(gòu)類似的化合 物，現(xiàn)有技術(shù)中該抑制劑ML347的具體合成路線如下：
[0003] 上述兩種合成路線中式III-1和式III-2合成產(chǎn)物的過(guò)程均是先采用NBS或NIS鹵 代，然后進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，該原有合成路線較長(zhǎng)，導(dǎo)致操作難度增大；且在Suzuki反應(yīng)中采 用的合成原料喹啉-5-硼酸較貴，導(dǎo)致合成成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中抑制劑合成路線較長(zhǎng)、原料價(jià)格較貴的問(wèn)題， 提供解決上述問(wèn)題的一種合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑的方法。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑的方法，包括以下步驟： (1) 獲得式（III)所示中間體，式（III):
(2) 向式（III)所示中間體中加入式（IV)所示物質(zhì)，式（IV)
再加入乙酸 鉀、醋酸鈀，然后加入N，N_二甲基乙酰胺，攪拌下氮?dú)庵脫Q一次以上，加熱反應(yīng)，反應(yīng)完成 后冷卻至室溫； (3) 當(dāng)R1為
時(shí)，加入水析出固體，干燥后用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行柱分離即可獲得 產(chǎn)物一；當(dāng)R1為
吋，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥除掉溶劑后，用二氯甲烷/ 乙酸乙酯進(jìn)行柱分離，獲得產(chǎn)物一，再將產(chǎn)物一溶于甲醇，并加入濃鹽酸，產(chǎn)物一反應(yīng)完成 后再緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液析出固體，固體經(jīng)過(guò)抽濾、洗滌、干燥后得到產(chǎn)物二；其中， 產(chǎn)物一
[0006] 本發(fā)明采用式IV所示物質(zhì)替代喹啉-5-硼酸，進(jìn)而有效降低生產(chǎn)成本；同時(shí)，采用 式IV所示物質(zhì)參與合成時(shí)，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)一步Heck反應(yīng)完成，即采用式IV所示物質(zhì)與式III 所示中間體配合僅僅只需一步即可合成產(chǎn)物一，減少合成步驟，減小操作難度。
[0007] 進(jìn)一步，所述步驟（2)中氮?dú)庵脫Q次數(shù)為三次，反應(yīng)溫度為140-150°C;步驟（3)中 二氯甲燒：甲醇=100:1，二氯甲燒：乙酸乙酯=1:1。
[0008] 為了達(dá)到最高地收率，所述步驟（2)中式III所示中間體、式IV所示物質(zhì)、乙酸鉀 和醋酸鈀之間的摩爾比為10:13:20:1或10:13:20:0. 5,每lmmol式III所示中間體加入 N，N-二甲基乙酰胺3-4ml。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道有合成式III所示中間體的合成路線，該式III所示中間體的合 成路線有兩種，即采用現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的反應(yīng)條件即可實(shí)現(xiàn)式III所示中間體的合成。
[0010] 其中一種式III所示中間體的合成路線如下：
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)中合成式III所示中間體的步驟已經(jīng)公開(kāi)，但為了提高本發(fā)明的收率、降 低操作難度，本發(fā)明優(yōu)化了式V與式II合成式VI的操作步驟，其具體操作步驟如下： 乙醇為溶質(zhì)，將式V、式II與乙醇混合后降溫至o°c加入濃鹽酸，恢復(fù)至室溫，攪拌反應(yīng) 析出淡黃色固體，抽濾后用飽和NaHC(^§液清洗，然后水洗干燥得式VI。
[0012] 進(jìn)一步，所述式VI所示中間物合成式III所示中間體的操作過(guò)程如下： 將式W或式W所示物質(zhì)加入到式VI所示中間物中，加入碳酸鉀、Pd(PPh3) 4、以及二氧 六環(huán)和水的混合溶劑，攪拌下氮?dú)庵脫Q一次以上，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至l〇〇-ll〇°C繼續(xù)攪 拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓去除溶劑后，加入水和二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，水相用 二氯甲烷萃取一次以上，合并有機(jī)相，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥該有機(jī)相，并采用抽濾除掉溶 劑，殘留物用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行柱分離提純得式III所示中間體。
[0013] 本發(fā)明還提供了另一種式III所示中間體的合成路線，該路線僅僅適用于當(dāng)R1為 ?時(shí)，在上述條件下，該式III所示中間體的合成路線如下：
[0014] 為了提高本發(fā)明的收率、降低操作難度，本發(fā)明優(yōu)化了式I與式II合成式III的操 作步驟，其具體操作步驟如下： 將式I所示物質(zhì)和式II所示物質(zhì)加入乙醇溶劑中，降溫至o°c加入濃鹽酸，恢復(fù)至室 溫，攪拌反應(yīng)析出淡黃色固體，抽濾后用飽和NaHCCV^液清洗，然后水洗干燥得式III所示中 間體。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果： 1、 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了一步Heck反應(yīng)完成替代現(xiàn)有技術(shù)中先鹵代、后進(jìn)行Suzuki反應(yīng)的操 作路線，減短了合成路線，方便操作； 2、 本發(fā)明采用式IV所示的5-碘喹啉或5-溴喹啉替代了報(bào)道線路中的喹啉-5-硼酸， 降低原料投入成本，降低反應(yīng)成本； 3、 本發(fā)明合成的產(chǎn)物一和/或產(chǎn)物二的收率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原報(bào)道路線的收率，效果更加 顯著。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為實(shí)施例1的合成線路示意圖。
[0017] 圖2為實(shí)施例2的合成線路示意圖。
[0018] 圖3為實(shí)施例3的合成線路示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0020] 實(shí)施例1 一種合成骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑的方法，本實(shí)施例公開(kāi)的是骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體 抑制劑ML347的操作步驟，如圖1所示，具體步驟如下： (1)獲得式III所示中間體，式III
因目的產(chǎn)物為抑制劑ML347,因而本實(shí) 施例中R1關(guān)
，即該式III為式III-1所示中間物，該式III-1
[0021] 本實(shí)施例中所述式III-1所示中間體的合成路線如下：
[0022] 本實(shí)施例的具體操作過(guò)程如下： 將乂所不物質(zhì)（15.1g，100mmol)和式II所不物質(zhì)（8.3g,lOOmmol)置于250ml圓底 燒瓶，加入120ml乙醇，冷卻至0°C，加入12ml濃鹽酸，恢復(fù)至室溫，攪拌2h，反應(yīng)析出淡黃 色固體，直接抽濾后，用飽和NaHC03溶液洗濾餅，然后用水洗。干燥后得17g式VI所示中間 物。經(jīng)計(jì)算得知該式VI所示中間物的收率為86%。
[0023] 將式VI所示中間物（30mmol，5.9g)和式W所示物質(zhì)（30mmol，4.6g)置于裝有回 流冷凝管的250ml圓底燒瓶中，加入碳酸鉀（90mmol，12. 4g)及Pd(PPh3) 4(3mmol，3. 3g)， 加入二氧六環(huán)（90ml)和水（30ml)的混合溶劑，攪拌下氮?dú)庵脫Q三次，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱 至11(TC，繼續(xù)攪拌4h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓除掉大部分溶劑后，加入100ml水和 100ml二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷50mlx3萃取3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫 酸鈉干燥，抽濾除掉溶劑，殘留物用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行柱分離提純得淡黃色產(chǎn)物5. 5g。 該淡黃色產(chǎn)物即為式III-1所示中間體，經(jīng)計(jì)算得知該式III-1所示中間體的收率為82%。
[0024] (2)將式III-1所示中間體（4.5g，20mmol)和式IV所示物質(zhì)（5.4g，26mmol)置于 100ml圓底燒瓶中，式IV
本實(shí)施例中該式IV所示的5-溴喹啉也可替換成5-碘喹 啉。再加入乙酸鉀（3.9g，40mmol)及醋酸鈀（0.45g, 2mmol)，加入50mlN，N_二甲基乙酰 胺，攪拌下氮?dú)庵脫Q三次，加熱至150°C，反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫。
[0025] (3)將反應(yīng)液傾入裝有100ml水的錐形瓶中，析出褐色固體，抽濾，所得粗產(chǎn)品干 燥后，用二氯甲烷/甲醇=100/1進(jìn)行柱分離得淡黃色固體5. 35g，該淡黃色固體即為本發(fā)明 的產(chǎn)物一。經(jīng)計(jì)算得知該產(chǎn)物一的收率為76%。
[0026] 該產(chǎn)物一的化學(xué)式結(jié)構(gòu)為
，該產(chǎn)物一即為本發(fā)明的目的產(chǎn)物 ML347。對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物ML347進(jìn)行核磁共振氫譜檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如下： :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 53 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 8. 97 (d,J=2. 4Hz, 1H), 8.94 (dd, /=4. 2, 1. 8Hz, 1H), 8. 57 (s, 1H), 8. 40 (d, /=8. 0Hz, 1H), 8. 06 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7. 89-7. 80 (m, 4H), 7. 52 (d, /= 8. 6, 4. 2Hz, 1H), 7. 10(d, / = 8. 8 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)〇
[0027] 實(shí)施例2 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：所述步驟（1)中合成式III-1所示中間體的操作過(guò)程 不同，如圖2所示，本實(shí)施例中式III-1所示中間體的合成路線如下：
[0028] 該式III-1所示中間體的合成操作過(guò)程如下： 將式I所不物質(zhì)（l〇g，56mmol)和式II所不物質(zhì)（4.7g, 56mmol)置于250ml圓底燒 瓶，加入80ml乙醇，冷卻至0°C,加入8ml濃鹽酸，恢復(fù)至室溫，攪拌2h，反應(yīng)析出淡黃色固 體，直接抽濾后，用飽和NaHC03溶液洗濾餅，然后用水洗。干燥后得淡黃色固體產(chǎn)品10. 3g。 該淡黃色產(chǎn)物即為式III-1所示中間體，經(jīng)計(jì)算得知該式III-1所示中間體的收率為82%。
[0029] 對(duì)本實(shí)施例合成的目標(biāo)產(chǎn)物ML347進(jìn)行核磁共振氫譜檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如下： :HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 53 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 8. 97 (d,J=2. 4Hz, 1H), 8.94 (dd, /=4. 2, 1. 8Hz, 1H), 8. 57 (s, 1H), 8. 40 (d, /=8. 0Hz, 1H), 8. 06 (d,J= 8.0Hz, 1H), 7. 89-7. 80 (m, 4H), 7. 52 (d, /= 8. 6, 4. 2Hz, 1H), 7. 10(d, / = 8. 8 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)〇
[0030] 實(shí)施例3 本實(shí)施例公開(kāi)的是骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體抑制劑LDN-212854的操作步驟，如圖3所示， 具體步驟如下： (1)獲得式III所示中間體，式III:
,因目的產(chǎn)物為抑制劑LDN-212854,因而 本實(shí)施例中R1為
[0031] 本實(shí)施例中所述式III_2所示中間體的合成路線如下：
[0032] 本實(shí)施例的具體操作過(guò)程如下： 將V所示物質(zhì)（15.lg，lOOmmol)和式II所示物質(zhì)（8. 3g，l